
==== Front
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
zndx
Journal of Central South University Medical Sciences
1672-7347
中南大学出版社 湖南省长沙市湘雅路110号湘雅医学院

39311781
1672-7347(2024)06-0856-07
10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230582
230582
Topics on Endocrine and Metabolic Disease
婴儿原发性高草酸尿症1型1例并文献复习
Infant primary hyperoxaluria type 1: A case report and literature reviewhttp://orcid.org/0009-0008-0877-965X
郑 雨竹 ZHENG Yuzhu 1
李 琦 LI Qi 2
http://orcid.org/0000-0001-9067-6829
梁 爽 LIANG Shuang 1
1 山东大学第二医院儿童医学中心 济南 250033
1 Department of Children Medical Center, Second Hospital of Shandong University Jinan 250033
2 苏州大学附属第四医院儿科，江苏 苏州 215000
2 Department of Pediatrics, Fourth Affiliated Hospital of Soochow University Suzhou Jiangsu 215000 China
田 朴 executive-editor
梁爽，Email: liangshuang3508@163.com, ORCID: 0000-0001-9067-6829
郑雨竹，Email: bamboo_0335@sina.com, ORCID: 0009-0008-0877-965X

28 6 2024
49 6 856862
21 12 2023
©Journal of Central South University (Medical Science). All rights reserved.
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。
原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria，PH)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，PH1型(PH1)为其中最常见的类型，主要表现为反复性肾结石和肾钙质沉积，可诱发急性肾衰竭。婴儿PH1易导致早期终末期肾病，病死率高。本文报道1例就诊于山东大学第二医院的急性肾衰竭婴儿，该病例通过全外显子基因测序确诊为PH1，基因型为AGXT基因c.596-2A>G纯合突变，在中国人群中为首次报道。既往文献表明尿草酸、结石成分分析等可提示PH1，PH1诊断的金标准是肝活检结合丙氨酸-乙醛酸转氨酶(alanine-glyoxylate aminotransferase，AGT)活性鉴定，而AGXT基因测序因其便捷性逐步成为首选诊断方法。PH1的保守治疗方法有补充充足液体量、枸橼酸盐、维生素B6和持续肾脏替代等，但肝移植是其唯一的根治方法。对于不明原因的急性肾衰竭婴儿应警惕PH1，尽早行尿草酸盐水平的检测和基因筛查。

Primary hyperoxaluria (PH) is a rare autosomal recessive disorder, with PH type 1 (PH1) being the most common. It is primarily characterized by recurrent renal calculi, renal calcification, and can lead to acute renal failure. In infants, PH1 often results in early end-stage renal disease (ESRD) with a high mortality rate. This paper reports a case of an infant with acute renal failure in the Second Hospital of Shandong University who was diagnosed as PH1 using whole-exome sequencing, revealing a homozygous mutation in the AGXT gene (c.596-2A>G), which is reported here for the first time in the Chinese population. Previous literature indicates that urinary oxalate levels and stone composition can suggest PH1, with the gold standard for diagnosis being liver biopsy combined with alanine-glyoxylate aminotransferase (AGT) enzyme activity assessment. However, due to its convenience, AGXT gene sequencing has increasingly become the preferred diagnostic method. Conservative treatments for PH1 include adequate fluid intake, citrate, vitamin B6, and continuous renal replacement therapy, while liver transplantation is the only curative treatment. Infants with unexplained acute renal failure should be evaluated for PH1, with early detection of the level of urine oxalate and screening for genetic testing recommended.

原发性高草酸尿症1型
婴儿
急性肾衰竭
AGXT基因
primary hyperoxaluria type 1
infant
acute renal failure
AGXT gene
中华国际医学交流基金Z-2019-41-2201┫。This work was supported by the China International Medical Foundation ┣Z-2019-41-2201
==== Body
pmc原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria，PH)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，根据酶缺陷种类不同，分为PH1、PH2和PH3 3种类型，其中PH1最为常见。1990年确定的PH1致病基因AGXT，其编码吡哆醛/吡哆醇依赖的肝脏特异丙氨酸-乙醛酸转氨酶(alanine-glyoxylate aminotransferase，AGT)，可催化乙醛酸转氨酶为甘氨酸 [1]。在AGT缺乏功能或定位异常时，乙醛酸被乳酸脱氢酶转化为草酸。大量的草酸晶体可沉积在各个脏器，尤其是肾，易导致肾小球滤过率降低，引起急性肾衰竭，最终导致终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)。

PH1的临床表现严重，可能在早期进展为ESRD。因此，早期识别、诊断及治疗对PH1患者非常重要，可以延缓ESRD的发生。婴儿PH1起病急，多以急性肾衰竭为首发症状，而PH1在临床极为罕见，因此临床医师遇到患儿出现急性肾衰竭时易忽略该诊断，从而延误治疗。笔者报告1例PH1患儿的病例并进行文献回顾，以期提高临床医师对婴儿PH1的认知及早期识别、诊治的能力。

1 病例资料

患儿，男，2个月14 d，因“咳嗽、憋喘1周，加重2 d，惊厥2次”入山东大学第二医院(以下简称“我院”)。入院前1周患儿咳嗽、憋喘明显，家长未处理；2 d前咳嗽、喘息加重，就诊于当地医院，住院期间咳喘未见减轻，并出现惊厥发作2次，遂转入我院儿童重症监护室。本研究已获得患儿家长的知情同意，并签署知情同意书。

既往史：未见异常。个人史：第2胎，第2产，足月剖宫产娩出，出生体重4 kg。患儿为混合喂养。家族史：父母均为再婚重组家庭，该患儿为重组家庭第1个孩子。母亲曾有1女，父亲曾有2子，父母及其他子女均体健，无肾病相关疾病史。体格检查：体温36 ℃，脉搏130 次/min，呼吸50 次/min，体重6 kg；精神反应差；全身皮肤苍白，口唇苍白，三凹征阳性，双侧呼吸动度均等，节律齐；双肺呼吸音粗，右肺闻及哮鸣音及水泡音；心律齐，心音有力；腹软，肝脏肋下2 cm，肢端皮温凉，毛细血管充盈时间4~5 s；余未见异常。

血常规：白细胞计数为17.86×109/L，中性粒细胞百分率为82.2%，血红蛋白浓度为63 g/L。血气分析：pH值为6.99，PCO2为13 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PO2为156 mmHg，Na为112 mmol/L，Lac为4.7 mmol/L，碱剩余(base excess，BE)为26.1 mmol/L，SO2为98%。神经元特异性烯醇化酶为60.2 ng/mL，降钙素原为8.640 ng/mL。尿素为25.6 mmol/L，血肌酐为 457.8 μmol/L，尿酸为679 μmol/L。

心电图示窦性心律，无异常。心脏彩色多普勒超声检查示左房增大(左右径19.2 mm)，余各房室腔大小正常，室间隔连续性完整，室壁动度正常，各组瓣膜结构未见明显异常。左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)为0.74，二尖瓣轻度反流，卵圆孔未闭。颅脑B超：经前囟矢状面扫查示双层脉络丛不厚，边界清，回声均质，双侧脑室体部不宽。冠状面扫查示双侧脑室前角锐利，第三脑室不宽，丘脑及尾状核显示清晰。硬膜下见片状液体性暗区，深度约为1.5 cm，内透声可，双侧大脑沟回显示。肾脏B超显示左肾大小约为7.1 cm×3.5 cm×3.5 cm，实质厚约为1.4 cm，右肾为6.6 cm×3.5 cm×3.2 cm，实质厚约为1.3 cm，双肾实质回声明显增强。肾脏血管成像显示双肾形态饱满、欠规则，前缘略呈波浪状，双肾实质内未见异常信号；双肾动脉主干纤细，无局限性狭窄。血尿代谢：尿草酸/肌酐为0.051 2 (参考值范围<0.004)；尿乙醇酸/肌酐为0.895(参考值范围<0.418)。

留取患儿及其父母外周血，对患儿及父母基因组DNA进行全外显子高通量基因测序，结果提示：2号染色体(chr2)整条染色体发生父源单亲同二体(pUPD)。AGXT基因(chr2：241813393)内含子5区域发生c.596-2A>G纯合突变。该基因位点突变主要是影响外显子6的剪接。经过Sanger测序验证(图1)，患儿母亲无变异，父亲携带该位点的杂合突变。该基因位点在ESP(Exome Sequencing Project)数据库、千人基因组数据库(1000 Genomes Project)及EAC(Exome Aggregation Consortium)数据库中的等位基因频率为0，对于隐性遗传的突变频率允许是低频，为致病性突变，首次出现在中国患儿身上。

图1 Sanger测序峰图

Figure 1 Sanger sequencing

Validation of next-generation sequencing results by Sanger sequencing and family screening; A: Chromatogram of index case showing homozygous variants of AGXT gene c.596-2A>G; B: Father’s result showing the heterozygous c.596-2A>G variant; C: Mother’s result showing no variant.

治疗经过：入院时立即予以美罗培南抗感染、生理盐水扩容及呋塞米利尿、碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒，纠正贫血及电解质紊乱。患儿反复出现代谢性酸中毒，纠正效果欠佳。入院第4天，患儿血肌酐无明显下降，同时伴有尿量减少、全身浮肿、听诊双肺水泡音，遂进行持续床旁肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)。入院第9天，血肌酐最低至157 μmol/L。尝试停用CRRT后，血肌酐又出现明显升高，最高至374 μmol/L，同时尿量小于1 mL/(kg·h)。入院第7天血尿遗传代谢回报示血草酸增高，考虑到可能存在PH，治疗上尝试加入维生素B6。在枸橼酸抗凝下进行CRRT，同时保证充分补液，停用维生素C，并跟家长充分沟通，获得家长知情同意后完善家系全外显子基因测序。入院第19天因中心静脉置管困难，家长拒绝静脉切开置管，予腹膜透析。入院第25天，患儿持续少尿，浮肿未见消退，且出现肺水肿，需要有创呼吸机辅助支持。家长拒绝气管插管，要求出院。出院1周电话随访时家长诉患儿已死亡。

2 讨 论

PH1是一种罕见疾病，不同地域的发病率不同。据统计，在欧洲地区，PH1的患病率为1/100万~ 3/100万，每年每12万活产婴儿中才有1例PH1[2]。在北非和中东地区，近亲结婚很常见，因此PH1的发病率明显高于欧洲[3]。在美国、日本的ESRD儿童患者中PH1占1%~2%[4]。中国文献[5]报道：2016年1月至2019年6月间，在国家卫健委儿童尿石症治疗中心接受基因筛查的77例尿石症患儿中，有9例被确诊为PH1，发病率约11.6%。然而这些数据仅基于患有肾结石的患者，故可能存在偏差，导致发病率高于实际水平。中国因地域水平差异化、患者配合度、PH患病率极低以及疾病隐匿性高等因素，获取PH1的患病率资料较难，目前缺乏精确的统计资料。

PH1是肝脏特异AGT异常，使得乙醛酸不能正常代谢，内源性草酸盐生成过多而引起的疾病。PH1致病基因AGXT位于2号染色体(2q37.3)，具有11个外显子，DNA片段跨越10 kb。目前发现至少247个AGXT突变位点[6]，突变形式包括单个核苷酸的替换(错义突变、无义突变及同义突变)、移码突变、剪接突变、插入或缺失等，其中错义突变最多见。在西方人群中，AGXT基因c.508G>A突变(p.Gly170Arg)最为常见，占突变等位基因的28%~30%[7-8]。在中国人群中，c.815_816insGA突变可能是最常见的变异，679-(IVS6+2)delAAgt突变被认为是一种特异性突变[9]。在其他地域中，c.33dupC突变较为常见[10]。AGXT基因不仅存在主要等位基因，还包含P11L、I340M和IVSI+74 bp 3种次要等位基因。次要等位基因在中国健康人群中的发生率不明确，仅从文献[11]中报道1例中国PH1患者存在IVS1+74 bp。本病例的c.596-2A>G在人群中等位基因频率为0，患儿的纯合突变来源于父源单亲同二体，为中国首例被报道的基因型。

欧洲一项研究 [12]发现：AGXT基因c.508G>A杂合子或纯合子等位基因的患者存活时间较长；c.346G>A引起p.Gly116Arg的患者更容易进展为ESRD；无义突变则通常预示着不良预后。该项研究提示PH1基因型与表型存在一定相关性。然而一项队列研究 [7]表明：1个家庭中确诊为PH1的5例患者发展为ESRD的时间差异超过20年，并且特定AGXT等位基因纯合子患者之间的表型存在较大的异质性。因此，可能存在尚未明确的基因及环境因素影响PH1的临床表型。本病例的基因型在全球共报道11例[13]，均为纯合子，但表型未被报道。本研究首次报道了纯合子c.596-2A>G剪切突变，该突变可导致PH1患者在婴儿期迅速进展为ESRD，但缺乏更多证据支持基因型-表型的相关性，仍需要进一步研究。

大多数PH1患者在5岁之前会出现草酸盐沉着引起的各种症状 [14]，35.3%的PH1患者在婴幼儿期就出现肾衰竭 [15]。50%的PH1患儿存在婴儿期草酸中毒，即1岁以内达到慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)5期，草酸盐沉积导致多器官衰竭，病死率极高 [6]。随着年龄增长，肾结石发病率升高，而肾钙质沉着症发生率降低。除典型肾脏表现外，PH1患者也可能会出现视网膜病变、骨髓抑制、血管闭塞、皮肤溃烂坏死、神经炎、甲状腺功能减退、心律失常、脑组织钙化等各脏器损害表现[16-17]。因此对确诊PH1的患儿需完善相关检查，明确是否合并肾外表现。另外，Boussetta等[18]报道1例8岁确诊为PH1的女孩，以头疼、视力下降为临床表现，因弥漫性脑钙化导致神经系统恶化而死亡，提示需警惕肾外症状也可能是PH1的首发症状。有尿石症家族史的患者需警惕PH1的可能，并尽早进行遗传学咨询。本例患儿的发病年龄为2个月14 d，就诊时以急性肾衰竭、代谢性酸中毒、贫血为主要临床表现，已达ESRD状态；巨核系、粒系无异常，皮肤、神经、心脏、甲状腺及脑组织无损害；未发现肾外器官损伤症状，考虑与发病时间短相关，这在既往研究[19]中亦见报道。该患儿起病早，进展迅速，治疗为时已晚，因此产前进行遗传学咨询、绒毛膜绒毛活检、新生儿基因筛查尤为重要。

PH患者需要摄入足够的液体，以保证充足的尿量，尿液的稀释是防止肾结石发生的关键。欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)建议成年PH1患者每天摄入3.5~4.0 L液体，儿童PH1患者每天摄入1.5 L/m2体表面积的液体[20]。根据一般营养指南[21]，建议平衡摄入水果和蔬菜，限制摄入富含草酸的食物。禁止服用维生素C。同时，应用枸橼酸盐与钙结合，减少草酸钙晶体形成，通常口服0.1~0.15 g/kg剂量枸橼酸钾碱化尿液。但有研究[22]表明碱化尿液并不能改变PH儿童肾脏的结局。当估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)为20~30 mL/(min·1.73 m2)时，需要进行透析治疗[23]。透析分为单纯血液透析和血液透析联合腹膜透析。有条件时，持续床旁血液净化治疗效果更佳。在本病例的治疗过程中，我院积极应用枸橼酸盐、床旁血液净化，改善患儿内环境，短时间降低了血肌酐。在疾病初期，针对患儿出现的急性肾衰竭、浮肿、心肌损害等表现，我院采取了限制液体量的摄入、补充维生素C等措施。但这些措施一定程度上增加了草酸盐的形成，不利于肾功能恢复。因此，在治疗此类患儿时，不能仅依赖于限制液体摄入的方法；同时，应慎重补充维生素C以避免可能的不良后果。

维生素B6(吡哆醇或磷酸吡哆醛)是PH1的特效治疗药物，可通过增强AGT的活性，减少PH1患者体内草酸盐的产生[24]。30%~50%的PH1患者对吡哆醇有反应[25]。多项研究[26-28]均提示当AGXT基因出现错义突变且AGT具有一定酶活性时，维生素B6对PH1患者有治疗效果。维生素B6可诱导错误定位于线粒体的AGT正确定位至过氧化物酶体内，这类错义突变包含了p.G170R、p.I244T、p.F152I等。Singh等[29]发现维生素B6也可以加强AGT的催化活性，携带p.Gly41Arg等非错误定位的突变基因的患者对维生素B6也有反应。因此，任何携带错义突变的PH1患者都应尝试维生素B6治疗。大多数PH1患者在每天5~8 mg/kg的维生素B6治疗剂量下可获得最大的益处，最大推荐剂量不超过每天20 mg/kg[28]。本病例使用了50 mg(即每天8 mg/kg)的维生素B6剂量。值得注意的是，2023年欧洲罕见肾病参考网和欧洲高草酸尿症联盟的专家共识[6]建议维生素B6最大剂量为每天5 mg/kg，并定期监测尿草酸含量评估维生素B6的疗效，为今后的临床实践提供了重要指导，有助于临床医生更精准地掌握维生素B6的治疗剂量和疗效评估。

PH1唯一的治愈方案是肝移植，可以纠正AGXT基因突变导致的酶缺乏。有研究者[30]提出了先发性肝移植(primary liver transplantation，PLT)的概念，即对于肾功能保留且eGFR高于40~60 mL/(min·1.73 m2)的患者，建议进行孤立的先发性肝移植，可以实现肾功能的长期保留。对于已发展为严重CKD的PH1患者，需行联合或序贯肝肾移植(combined/sequential liver-kidney transplantation，CLKT/SLKT)。Loos等[31]对婴儿和青少年PH1的肝肾移植后的长期预后进行分析，结果表明PH1患者移植后10年生存率可达94%。本病例中的婴儿因肾衰竭未得到缓解，肺水肿导致心功能异常，最终家长放弃治疗，失去了肝肾移植的机会。

除传统治疗方案外，RNA干扰(ribonucleic acid interference，RNAi)技术已成为治疗PH的新思路。针对于HAO1基因的Lumasiran，已被证实对PH1患者安全有效，可持续降低血尿中草酸盐含量[32]。其不良反应是导致乙醇酸的增多，但暂未发现内源性乙醇酸堆积造成严重不良反应。目前Lumasiran已被用于临床治疗，我国暂未引入。Nedosiran用于沉默乳酸脱氢酶基因，使PH1、PH2患者24 h尿草酸排泄量出现不同程度的下降，最大达64%，但对PH3患者疗效不佳[33]。值得注意的是，2023年9月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准将Nedosiran应用于9岁及以上PH1患者，以降低其尿草酸盐水平，为这类患者提供了新的治疗选择[34-35]。

PH的病因为基因突变，如能使用基因编辑技术在基因水平修复突变，就能彻底改善患者体内酶缺乏的情况，从而治愈PH。动物实验[36]正在验证规律间断成簇短回文重复序列及其相关蛋白9系统CRISPR/Cas9疗法治疗PH的安全性和有效性，且取得一定成果。草酸脱羧酶可以催化草酸转化为甲酸盐和二氧化碳，减少24 h尿草酸盐的排泄，ALLN-177[37]是其中一种，耐受性良好。产草酸杆菌对PH具有显著的治疗潜力，它衍生的分泌因子可以刺激人肠上皮细胞的草酸盐转运，并通过增强结肠草酸盐分泌，减少尿草酸的排泄 [38]。补充葡萄糖酸锌亦可以显著提高人体草酸代谢细菌的丰度，从而促进草酸盐代谢 [39]。

PH1是婴儿肾衰竭的罕见原因，病死率高，其在中国地区的流行病学、特征尚不清楚。本研究中提及的AGXT基因c.596-2A>G纯合突变在中国人群中为首次发现。对不明原因引起的急性肾衰竭婴儿，需积极治疗同时明确病因，必要时需进行基因筛查。尽早诊断、及时治疗对改善PH1患者的预后至关重要。

基金资助

中华国际医学交流基金(Z-2019-41-2201)。This work was supported by the China International Medical Foundation (Z-2019-41-2201).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

郑雨竹 论文撰写与修改；李琦 病例资料采集；梁爽 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202406856.pdf

http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230582
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