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Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
zndx
Journal of Central South University Medical Sciences
1672-7347
中南大学出版社 湖南省长沙市湘雅路110号湘雅医学院

39311786
1672-7347(2024)06-0903-11
10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240018
240018
Articles
肝纤维化患者血清核心岩藻糖基化低分子量激肽原和α-半乳糖基化抗体的表达及预测价值
Expression and predictive value of serum core fucosylated low molecular weight kininogen and alpha-galactosylated antibodies in patients with hepatic fibrosishttp://orcid.org/0009-0001-8117-914X
张 香玲 ZHANG Xiangling
戴 中上 DAI Zhongshang
肖 新强 XIAO Xinqiang
曾 智昊 ZENG Zhihao
杨 垚 YANG Yao
高 智 GAO Zhi
蒋 永芳 JIANG Yongfang
龚 国忠 GONG Guozhong
http://orcid.org/0000-0002-2363-0393
张 旻 ZHANG Min
中南大学湘雅二医院感染科 长沙 410011
Department of Infectious Diseases, Second Xiangya Hospital, Central South University Changsha 410011 China
陈 丽文 executive-editor
张旻，Email: zhangmin001@csu.edu.cn, ORCID: 0000-0002-2363-0393
张香玲，Email: zxl18153824044@163.com, ORCID: 0009-0001-8117-914X

28 6 2024
49 6 903913
08 1 2024
©Journal of Central South University (Medical Science). All rights reserved.
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。
目的

肝纤维化是许多慢性肝脏疾病的共同病理基础，可进展至肝硬化，是肝脏疾病的主要致死因素，而早期识别并逆转肝纤维化进程是慢性肝病治疗的关键，本研究旨在比较血清核心岩藻糖标志物低分子量激肽原(core fucosylated low molecular weight kininogen，LMWK-Fc)和α-半乳糖基化(alpha-galactosidase，α-Gal)抗体在不同阶段肝纤维化患者体内的表达情况，评估其诊断肝纤维化的效能。

方法

回顾性纳入2022年6月至2023年3月在中南大学湘雅二医院感染科就诊的275例慢性肝病患者，其中115例患者接受了肝活检。根据病理结果显示的肝组织内胶原沉积对肝结构破坏范围、程度和肝微循环影响的大小将115例完善肝活检的患者分为0~4期：S0，肝组织内无明显胶原沉积，肝结构和肝微循环正常；S1，肝组织内有轻度胶原沉积，部分破坏肝小叶结构，但肝微循环基本正常；S2，肝组织内中度胶原沉积，部分破坏肝小叶结构和肝微循环；S3，肝组织内广泛胶原沉积，大量破坏肝小叶结构和肝微循环；S4，发展为肝硬化，肝组织内高度胶原沉积，肝小叶结构完全破坏，肝微循环严重受损。并根据分期标准分为无肝纤维化组(S0)、肝纤维化组(S1~S2)、显著纤维化组(S3~S4)。160例未完善肝活检的患者则按照肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)分为无肝纤维化组(F0：LSM<7.3 kPa)、肝纤维化组(F1~F2：LSM为7.3~ 12.4 kPa)、明显肝纤维化组(F3~F4：LSM>12.4 kPa)。采集患者的年龄、性别等基本人口学资料以及丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、甲胎蛋白、血小板计数等实验室指标，计算肝纤维化-4指数(fibrosis-4 index，FIB-4)、天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)，并对各项指标进行差异性分析；对入组的患者分别行血清LMWK-Fc和α-Gal抗体检测，比较各组间LMWK-Fc、 α-Gal抗体及其他肝纤维化指标的表达情况；分析LMWK-Fc、α-Gal抗体表达水平与肝纤维化程度的相关性；采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析血清LMWK-Fc、α-Gal抗体水平预测肝纤维化的价值。

结果

在未完善肝活检的160例患者中，血清α-Gal抗体及LMWK-Fc的表达水平在无肝纤维化组、肝纤维化组、明显肝纤维化组依次递增，差异有统计学意义(P<0.05)。在完善肝活检的115例患者中，血清LMWK-Fc水平在无纤维化组、肝纤维化组、显著肝纤维化组间依次增高，血清α-Gal抗体表达水平在显著肝纤维化组中高于无纤维化组、肝纤维化组，差异有统计学意义(P<0.001，P=0.032)。单变量和多元线性回归分析结果显示肝纤维化与性别、LMWK-Fc水平均有相关性(均P<0.05)，与年龄、α-Gal抗体水平、FIB-4和APRI均无相关性(均P>0.05)。

结论

血清LMWK-Fc和α-Gal抗体在不同分级肝纤维化患者血清中的表达水平存在差异，可能与肝纤维化进展有一定的相关性，LMWK-Fc水平对肝纤维化诊断具有一定的预测价值。

Objective

Hepatic fibrosis is a common pathological basis for many chronic liver diseases and can progress to cirrhosis, a leading cause of mortality in liver diseases. Early identification and reversal of hepatic fibrosis are key in the treatment of chronic liver disease. This study aims to compare the expression levels of serum core fucosylated low molecular weight kininogen (LMWK-Fc) and alpha-galactosylated (α-Gal) antibodies in patients with hepatic fibrosis at different stages, and to evaluate their diagnostic efficacy for hepatic fibrosis.

Methods

A retrospective analysis was conducted on 275 patients with chronic liver disease who visited the Department of Infectious Diseases at the Second Xiangya Hospital of Central South University between June 2022 and March 2023. Among these, 115 patients underwent liver biopsy. Based on the extent of collagen deposition and its impact on liver structure and microcirculation, patients were staged from 0 to 4: S0 (no significant collagen deposition in liver tissues; liver structure and microcirculation are normal), S1 (mild collagen deposition in liver tissues, with partial disruption of lobule structure, but microcirculation remains largely normal), S2 (moderate collagen deposition in liver tissues, with partial disruption of lobule structure and microcirculation), S3 (extensive collagen deposition in liver tissues, with substantial disruption of lobule structure and microcirculation), and S4 (development of cirrhosis, with heavy collagen deposition, complete disruption of lobule structure, and severe impairment of microcirculation). Patients were grouped as no fibrosis (S0), fibrosis (S1-S2), and significant fibrosis (S3-S4). For the 160 patients without liver biopsy, they were categorized based on liver stiffness measurement (LSM) value: no fibrosis (F0: LSM<7.3 kPa), fibrosis (F1-F2: LSM 7.3-12.4 kPa), and significant fibrosis (F3-F4: LSM>12.4 kPa). Demographic data (age, gender) and laboratory indicators (alanine transaminase, aspartate transaminase, gamma-glutamyl transferase, alkaline phosphatase, alpha-fetoprotein, platelet count) were collected to calculate the fibrosis-4 index (FIB-4) and aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index (APRI). Serum LMWK-Fc and α-Gal antibodies were measured and compared across the groups, and their correlation with fibrosis severity was analyzed. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to assess the predictive value of serum LMWK-Fc and α-Gal antibody levels for hepatic fibrosis.

Results

Among the 160 patients without complete liver biopsy, serum α-Gal antibody and LMWK-Fc levels increased progressively from the no fibrosis group to the significant fibrosis group, with statistically significant differences (P<0.05). Among the 115 patients with liver biopsy, serum LMWK-Fc levels were significantly higher in the fibrosis group and the significant fibrosis groups compared with the no fibrosis group, and α-Gal antibody levels were significantly higher in the significant fibrosis group compared with the no fibrosis group and the fibrosis group (P<0.001, P=0.032, respectively). Univariate and multivariate linear regression analyses showed that hepatic fibrosis was correlated with gender and LMWK-Fc levels (both P<0.05), but not with age, α-Gal antibody levels, FIB-4, or APRI (all P>0.05).

Conclusion

The expression levels of serum LMWK-Fc and α-Gal antibodies vary across different stages of hepatic fibrosis, suggesting a potential association with fibrosis progression. LMWK-Fc levels have a certain predictive value for the diagnosis of hepatic fibrosis.

核心岩藻糖基化
低分子量激肽原
α-半乳糖基化抗体
肝纤维化
血清学标志物
core fucosylation
low molecular weight kininogen
alpha-galactosylated antibodies
hepatic fibrosis
serum biomarkers
国家自然科学基金82370611 湖南省自然科学基金部门联合基金2023JJ60440 长沙市自然科学基金kq2202397┫。This work was supported by the National Natural Science Foundation ┣82370611 the Natural Science Foundation of Hunan ProvinceDepartment Joint Fund 2023JJ60440 the Changsha Natural Science Foundationkq2202397
==== Body
pmc肝硬化在世界范围内广泛流行，与多种因素有关，例如非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)等。肝纤维化是各种慢性肝病发展成为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的转折点，是影响慢性肝病预后的重要环节[1]。肝纤维化是一种可逆的病理现象，而肝硬化则是不可逆的[2]。因此，早期识别并逆转肝纤维化进程是慢性肝病治疗的关键。目前，肝活检是肝纤维化诊断的金标准，但因其有创性、费用高、重复性差、患者依从性差、有术后出血风险等缺点导致临床应用受限。B超、CT、MRI等影像学方法虽可直接反映肝脏形态及大小的改变和门静脉高压征象(如食管胃底静脉曲张、腹水等表现)，但对肝纤维化程度的诊断价值有限。肝脏瞬时弹性成像是通过定量测定肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)来反映肝纤维化程度，但其存在费用高、易受肥胖及肝脏炎症反应等因素影响的缺点[3]。肝纤维化血清生物标志物具有易于获取、采样简单、成本效益好、采样误差小、易于动态监测等优点，而目前常用的肝纤维化血清生物标志物可分为2类，一类是与细胞外基质(extracellular matrix，ECM)合成与降解相关的细胞因子，如肝纤维化4项[包括透明质酸(hyaluronic acid，HA)、III型前胶原蛋白(type III procollagen，PCIII)、IV型胶原(type IV collagen，Col IV)及层粘连蛋白(laminin，LN)]、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)等；另一类则是可以反映肝纤维化导致肝功能变化的相关指标，如丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)及血小板计数(platelet，PLT)等[2]。尽管目前临床应用的各种血清学标志物在肝纤维化诊断中均有一定的意义，但也都存在一定的缺陷，如检测方法与试剂的准确性和检测结果易受到肝内外炎症的影响而出现假阳性和假阴性的情况[4]。鉴于目前肝纤维化血清标志物检测尚有一定局限性，研究者们仍需寻找灵敏度和特异度更高的新的血清学标志物。

α-半乳糖基化(alpha-galactosylated，α-Gal)抗体是一种免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)分子，对嗜异性α-Gal表位[Galα-1-3Galβ1-(3)4GlcNAc-R]起反应。既往研究[5]表明，无半乳糖化IgG增加主要与胃癌、肺癌的进展和转移有关，在类风湿性关节炎、结核病、炎症性肠病[6-7]及血管炎[8]等慢性炎症性疾病中也能观察到无半乳糖化IgG增加。Mehta等[9]研究发现随着肝纤维化和肝硬化的进展，总IgG水平增加2~3倍，而α-Gal抗体的水平增加超过13倍，说明 α-Gal抗体或与肝纤维化有关。Versalovic等[10]研究发现肝纤维化和肝硬化患者血清α-Gal抗体可能源自肝脏内滞留B细胞，并且可能以某种方式促进肝病的发展。因此，α-Gal抗体可能是诊断肝纤维化、肝硬化的潜在生物标志物。低分子量激肽原是一种由肝脏合成的与血液凝固和炎症反应相关的血浆蛋白，为激肽的前体蛋白。在人体中，糖蛋白中有2种主要类型的糖基化，即N-糖基化和O-糖基化，前者是指与蛋白质分子中天冬酰胺残基的酰胺氮相连的糖链，后者是指与蛋白质分子中丝氨酸或苏氨酸的羟基相连的糖链[11-12]。核心岩藻糖基化是指在糖蛋白合成过程中的一种特殊糖基化修饰，由高尔基体中的α-1,6岩藻糖基转移酶催化，将岩藻糖添加到糖蛋白上N-连接寡糖的最内部的N-乙酰氨基葡萄糖(N-acetylglucosamine，GlcNAc)残基[13]，并参与许多生物学过程，如细胞迁移[14]、凋亡[15]、增殖、分化和信号转导[16]。既往研究[17-18]已经证明蛋白质的核心岩藻糖基化与肺纤维化、肾纤维化存在强相关性，笔者推测蛋白质的核心岩藻糖基化与肝纤维化也可能存在相关性。本研究探讨α-Gal抗体和低分子量激肽原对肝纤维化的诊断效能，分析其参与肝纤维化的可能机制，旨在为无创性诊断肝纤维化提供一定的依据。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2022年6月至2023年3月在中南大学湘雅二医院感染科就诊的275例慢性肝病患者为研究对象，其中115例患者接受了肝活检，160例患者未完善肝活检。完善肝活检的患者基于《全国病毒性肝炎防治方案(1999)》相关标准，按照肝组织内胶原沉积对肝结构破坏范围、程度及对肝微循环影响的大小分为0~4期(S0~S4)：S0，肝组织内无明显胶原沉积，肝结构和肝微循环正常；S1，肝组织内有轻度胶原沉积，部分破坏肝小叶结构，但肝微循环基本正常；S2，肝组织内中度胶原沉积，部分破坏肝小叶结构和肝微循环；S3，肝组织内广泛胶原沉积，大量破坏肝小叶结构和肝微循环；S4，发展为肝硬化，肝组织内高度胶原沉积，肝小叶结构完全破坏，肝微循环严重受损。根据上述标准分为无肝纤维化组(S0)、肝纤维化组(S1~S2)、显著纤维化组(S3~S4)。未完善肝活检的患者均进行肝脏瞬时弹性成像检查。参考《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018年更新版)》[19]的相关标准，将LSM可能处于无明显纤维化、进展期肝纤维化或显著肝纤维化/肝硬化的界值范围内的患者分为无肝纤维化组(F0：LSM<7.3 kPa)、肝纤维化组(F1~F2：LSM为7.3~12.4 kPa)、明显肝纤维化组(F3~F4：LSM>12.4 kPa)。本研究已获中南大学湘雅二医院临床研究伦理委员会批准(审批号：2020-073)。

纳入标准：1)性别不限，年龄为18~75岁的患者；2)患者有明确的慢性肝脏疾病史，如乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝、AILD、遗传性代谢性肝病等；3)患者接受生化检测前2周内未使用影响酶活性的药物，如二甲基二苯基碳酸氢盐和双环醇；4)瞬时弹性成像或肝活检结果与血清采集的间隔时间不超过1个月；5)所有研究对象均签署知情同意书。

排除标准：1)同时患有至少2种肝病的患者；2)存在其他部位原发肿瘤或严重心、肺、肾等脏器慢性疾病的患者，如心肌梗死、脑梗死后口服抗凝药的患者，急性或慢性肾功能不全患者，慢性阻塞性肺疾病、哮喘、慢性肺炎患者。

1.2 临床数据采集

查询医院的病案信息管理系统，收集符合入组标准患者的一般资料以及临床检验和检查结果，包括性别、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、肝脏瞬时弹力成像硬度指数、受控衰减参数(controlled attenuation parameter，CAP)、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶(gamma glutamyl transpeptidase， γ-GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、PLT、Col IV、LN、PCIII等。

1.3 主要试剂与检测方法

1.3.1 主要试剂及来源

核心岩藻糖基化低分子量激肽原(core fucosylated low molecular weight kininogen，LMWK-Fc)检测试剂盒和无半乳糖化α-Gal抗体检测试剂盒均购自复星诊断(上海)科技有限公司。

1.3.2 LMWK-Fc和α-Gal抗体检测

采用化学发光法检测LMWK-Fc和α-Gal抗体。将样本中的LMWK-Fc抗原或α-Gal抗体与磁珠-抗体复合物结合，形成磁珠-抗体-抗原复合物。通过磁性分离器将磁珠与未结合的成分分离，加入凝集素-碱性磷酸酶，凝集素特异性地与LMWK-Fc或α-Gal抗体结合，形成磁珠-抗体-抗原-凝集素-酶复合物。再次使用磁性分离器将磁珠分离，去除未结合的成分。加入化学发光底物，发光底物被固相上结合的碱性磷酸酶催化发出光子，其发光强度与样本中LMWK-Fc或α-Gal抗体水平成正比。通过校准曲线计算出样本中LMWK-Fc或α-Gal抗体的百分比含量。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行数据处理和统计分析。首先对数据进行正态分布和方差齐性检验。计数数据以率或百分比的形式表示，不同组之间的比较采用χ 2检验。符合正态分布和方差齐性的计量数据以均数±标准差的形式表示，采用单因素方差分析方法进行统计学分析。各组均数差异的多重比较采用独立样本t检验。对于不符合正态分布和方差齐性的离散变量，以频数(百分比)的形式表示，组间比较采用χ 2检验。2个变量之间的相关性分析采用Pearson相关检验，计算Pearson相关系数(r值)，比较各种肝纤维化指标之间的相关性。采用单因素和多因素Logistic回归方法分析各指标对肝纤维化诊断的优势比(odds ratio，OR)、95%置信区间(95% confidence interval，95% CI)以及P值，OR表示该因素与结局判定的相关性，P表示该因素对结局判定是否具有统计学意义。绘制受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线并计算曲线下面积(area under the curve，AUC)，通过ROC曲线获得最佳临界值(cut-off值)并计算阳性预测值(positive predictive value，PPV)和阴性预测值(negative predictive value，NPV)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基本情况

2.1.1 未完善肝活检患者基本情况

本研究共纳入160例未完善肝活检患者，其中无肝纤维化组47例，肝纤维化组46例，明显肝纤维化组67例(表1)。无肝纤维化组、肝纤维化组、明显肝纤维化组男性比例分别为63.8%、71.7%、80.6%，各组性别构成差异无统计学意义(P>0.05)；无肝纤维化组、肝纤维化组、明显肝纤维化组年龄分别为(39.57±1.61)、(46.26±1.72)、(47.27±1.25)岁，肝纤维化组、明显肝纤维化组年龄明显高于无肝纤维化组，符合肝纤维化随年龄增长而进展的规律，各组年龄差异有统计学意义(P<0.05)；无肝纤维化组、肝纤维化组、明显肝纤维化组ALT、AST、γ-GGT、ALP水平逐渐升高，PLT水平逐渐降低，差异有统计学意义(均P<0.05)；肝纤维化指标如肝纤维化-4指数(fibrosis-4 index，FIB-4)、天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数(AST to platelet ratio index，APRI)、α-Gal抗体以及LMWK-Fc表达水平在无肝纤维化组、肝纤维化组、明显肝纤维化组中依次递增，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 未完善肝活检患者基本情况

Table 1 Basic characteristics of incompletely normalized liver biopsy patients

组别	n	性别(男/女)	年龄/岁	ALT/(U·L-1)	AST/(U·L-1)	γ-GGT/(U·L-1)	ALP/(U·L-1)	
无肝纤维化组	47	30/17	39.57±1.61	29.31±3.65	25.31±1.98	28.68±6.47	67.57±3.63	
肝纤维化组	46	33/13	46.26±1.72	46.30±6.56	39.59±4.19	52.01±9.34	78.16±5.85	
明显肝纤维化组	67	54/13	47.27±1.25	49.74±6.04	48.87±4.05	106.84±22.95	116.59±11.07	
χ 2/t		4.01	7.52	3.62	11.31	4.97	8.76	
P		>0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	
组别	AFP/(μg·L-1)	PLT/(×109·L-1)	α-Gal抗体/(μg·mL-1)	LMWK-Fc/%	FIB-4	APRI	
无肝纤维化组	2.55±0.20	210.59±7.89	2.54±0.17	9.79±0.46	0.44±0.05	0.31±0.03	
肝纤维化组	6.05±1.79	177.09±9.58	3.74±0.19	13.60±0.56	0.79±0.15	0.62±0.07	
明显肝纤维化组	24.89±17.13	141.43±7.33	4.13±0.16	14.53±0.42	1.14±0.19	1.12±0.16	
t	0.91	17.48	23.24	28.19	5.13	12.79	
P	>0.05	<0.001	<0.001	<0.001	0.007	<0.001	
计量数据以均数±标准差表示。ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；AFP：甲胎蛋白；PLT：血小板计数；α-Gal抗体：无半乳糖基化抗体；LMWK-Fc：核心岩藻糖基化低分子量激肽原；FIB-4：肝纤维化-4指数；APRI：天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数。

2.1.2 肝活检患者基本情况

本研究共纳入115例肝活检患者，患者按照病理结果分为无肝纤维化组11例、肝纤维化组46例、显著纤维化组58例(表2)。无肝纤维化组、肝纤维化组、显著纤维化组男性比例依次为36.4%、76.1%、69.0%，肝纤维化组、显著纤维化组男性比例较无肝纤维化组明显增高，符合肝纤维化男性发病率高的规律，各组性别构成差异有统计学意义(P<0.05)。无肝纤维化组、肝纤维化组及显著纤维化组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。3组ALT、AST、γ-GGT、ALP、AFP水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；无肝纤维化组、肝纤维化组PLT水平明显高于显著纤维化组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组LMWK-Fc、α-Gal抗体比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但FIB-4、APRI的差异均无统计学意义(均P>0.05)。

表2 完善肝活检患者基本情况

Table 2 Basic characteristics of complete liver biopsy patients

组别	n	性别(男/女)	年龄/岁	ALT/(U·L-1)	AST/(U·L-1)	γ-GGT/(U·L-1)	ALP/(U·L-1)	
无肝纤维化组	11	4/7	41.64±4.07	89.65±27.30	40.01±8.60	137.96±47.92	113.36±16.05	
肝纤维化组	46	35/11	41.13±1.59	107.78±22.60	48.96±7.36	180.50±46.06	116.19±25.67	
显著纤维化组	58	40/18	45.98±1.60	163.76±46.05	112.85±30.97	176.77±39.78	140.28±18.38	
χ 2/t		6.52	2.35	0.71	2.09	0.09	0.40	
P		0.038	0.100	0.493	0.129	0.915	0.674	
组别	AFP/(μg·L-1)	PLT/(×109·L-1)	α-Gal抗体/(μg·mL-1)	LMWK-Fc/%	FIB-4	APRI	
无肝纤维化组	2.50±0.30	210.27±24.40	3.06±0.51	7.58±1.00	0.36±0.10	0.57±0.15	
肝纤维化组	5.54±1.64	210.51±9.28	2.70±0.30	9.17±0.49	0.34±0.04	0.68±0.12	
显著纤维化组	29.21±10.73	178.33±8.20	3.85±0.32	14.25±0.99	0.75±0.17	1.86±0.53	
t	1.97	3.56	3.55	12.47	2.58	2.29	
P	0.147	0.032	0.032	<0.001	0.080	0.106	
计量数据以均数±标准差表示。ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；AFP：甲胎蛋白；PLT：血小板计数；α-Gal抗体：α-半乳糖基化抗体；LMWK-Fc：核心岩藻糖基化低分子量激肽原；FIB-4：肝纤维化-4指数；APRI：天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数。

2.2 LMWK-Fc、α-Gal抗体对肝纤维化的预测价值

按照病理结果将S1~S4定义为肝纤维化，绘制ROC曲线(图1)。利用ROC曲线的约登指数计算最佳临界值，确定血清α-Gal抗体诊断肝纤维化的临界值为4.219 μg/mL(敏感度为73.08%，特异度为45.45%)，其PPV为92.68%，AUC为0.51(OR为1.062，95% CI为0.791~1.426，P>0.05)；LMWK-Fc诊断肝纤维化的临界值为8.375%(敏感度为71.15%，特异度为72.73%)，其PPV为96.10%，AUC为0.75(OR为1.313，95% CI为1.046~1.649，P<0.05)。

图1 LMWK-Fc、α-Gal抗体、FIB-4、APRI预测肝纤维化的ROC曲线

Figure 1 ROC curves of LMWK-Fc, α-Gal antibodies, FIB-4, and APRI for predicting liver fibrosis

LMWK-Fc: Core fucosylated low molecular weight kininogen; α-Gal: Alpha-galactosidase antibodies; FIB-4: Fibrosis-4 index; APRI: AST to platelet ratio index; ROC: Receiver operating characteristic; AUC: Area under the curve; PPV: Positive predictive value.

采用单变量和多元线性回归分析肝纤维化与各指标(性别、年龄、LMWK-Fc、α-Gal抗体、FIB-4、APRI)的关系(表3)，结果显示：肝纤维化与性别、LMWK-Fc水平有相关性(均P<0.05)，与年龄、α-Gal抗体水平、FIB-4和APRI均无相关性(均P>0.05)。

表3 肝纤维化预测单变量分析及多元线性回归分析

Table 3 Univariate analysis and multiple linear regression analysis for predicting liver fibrosis

变量	单变量分析	多元线性回归分析	
OR	95% CI	P	OR	95% CI	P	
性别	4.526	1.232~16.625	0.023	7.860	1.816~34.015	0.006	
年龄	1.016	0.964~1.070	0.560				
LMWK-Fc	1.313	1.046~1.649	0.019	1.425	1.085~1.873	0.011	
α-Gal抗体	1.062	0.791~1.426	0.690				
FIB-4	2.341	0.347~15.777	0.382				
APRI	1.972	0.576~6.755	0.280				
OR：优势比；95% CI：95%置信区间；LMWK-Fc：核心岩藻糖基化低分子量激肽原；α-Gal抗体：α-半乳糖基化抗体；FIB-4：肝纤维化-4指数；APRI：天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数。

2.3 血清α-Gal抗体、LMWK-Fc水平与重要临床 指标的相关性

为分析α-Gal抗体、LMWK-Fc水平与FIB-4、APRI、ALT、AST、γ-GGT、ALP、PLT等因素的关系，将血清α-Gal抗体、LMWK-Fc与上述指标进行Pearson相关性分析(表4)，结果发现：血清α-Gal抗体与LWMK-Fc(r=0.637)、FIB-4(r=0.254)、APRI(r=0.380)、ALT(r=0.228)、AST(r=0.358)、γ-GGT(r=0.433)、ALP(r=0.508)呈正相关，与PLT(r=-0.258)呈负相关(均P<0.05)；血清LWMK-Fc与α-Gal抗体(r=0.637)、APRI(r=0.378)、AST(r=0.288)、γ-GGT(r=0.328)、ALP(r=0.498)呈正相关，与PLT(r=-0.325)呈负相关(均 P<0.05)。

表4 血清α-Gal抗体、LMWK-Fc水平与重要临床指标的Pearson相关性分析

Table 4 Pearson correlation analysis of serum α-Gal antibodies and LMWK-Fc levels with important clinical indicators

变量	α-Gal抗体	LMWK-Fc	
r	P	r	P	
LMWK-Fc	0.637	<0.05	—	—	
α-Gal抗体	—	—	0.637	<0.05	
FIB-4	0.254	<0.05	0.177	>0.05	
APRI	0.380	<0.05	0.378	<0.05	
ALT	0.228	<0.05	0.143	>0.05	
AST	0.358	<0.05	0.288	<0.05	
γ-GGT	0.433	<0.05	0.328	<0.05	
ALP	0.508	<0.05	0.498	<0.05	
PLT	-0.258	<0.05	-0.325	<0.05	
LMWK-Fc：核心岩藻糖基化低分子量激肽原；α-Gal抗体：α-半乳糖基化抗体；FIB-4：肝纤维化-4指数；APRI：天冬氨酸转氨酶/血小板比值指数；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；PLT：血小板计数。

2.4 不同病因致肝纤维化以及不同脂肪衰减程度患者α-Gal抗体、LMWK-Fc水平变化

根据病因是否为病毒性肝炎以及不同的脂肪衰减程度，将未完善肝活检与完善肝活检患者又分为非病毒性肝炎组(VH0)、病毒性肝炎组(VH1)以及无脂肪衰减组(FL0)、脂肪衰减组(FL1)，其中乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyriboNucleic acid，HBV DNA)、丙型肝炎病毒抗体(hepatitis C virus antibody，HCV-Ab)、丙型肝炎病毒核糖核酸(hepatitis C virus ribonucleic acid，HCV RNA)中任意一项阳性则归为病毒性肝炎组，否则归为非病毒性肝炎组。CAP>238 dB/m归为脂肪衰减组，CAP≤ 238 dB/m归为无脂肪衰减组。结果发现仅在完善肝活检患者中，病毒性肝炎组血清α-Gal抗体水平低于非病毒性肝炎组，差异有统计学意义(P=0.044)，其他组间血清中α-Gal抗体、LMWK-Fc水平的差异无统计学意义(均P>0.05，表5)。

表5 不同病因致肝纤维化以及不同脂肪衰减程度患者α-Gal抗体、LMWK-Fc水平变化

Table 5 Changes in α-Gal antibodies and LMWK-Fc levels in patients with liver fibrosis caused by different etiological factors and with different degrees of fat attenuation

组别	n	未完善肝活检者(n=160)	n	完善肝活检者(n=115)	
α-Gal抗体/(μg·mL-1)	LMWK-Fc/%	α-Gal抗体/(μg·mL-1)	LMWK-Fc/%	
非病毒性肝炎组	25	3.64±0.36	13.16±1.02	27	4.07±0.51	12.83±1.56	
病毒性肝炎组	135	3.52±0.12	12.77±0.33	69	3.04±0.24	11.29±0.72	
t		0.37	0.45		2.04	1.02	
P		0.712	0.655		0.044	0.310	
无脂肪衰减组	112	3.53±0.15	12.65±0.39	46	3.14±0.34	11.24±0.87	
脂肪衰减组	48	3.57±0.15	13.26±0.54	6	3.22±0.97	10.08±1.56	
t		-0.15	-0.89		-0.08	0.47	
P		0.882	0.374		0.938	0.643	
计量数据以均数±标准差表示。在完善肝活检患者中，存在部分患者未行病毒性肝炎相关检测(包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HCV-Ab和HCV RNA)或FibroScan检测的情况，其中未行病毒性肝炎相关检测患者19例，未行FibroScan检测患者63例，不具备分析价值，因此该部分患者未列入上述统计表。α-Gal抗体：α-半乳糖基化抗体；LMWK-Fc：核心岩藻糖基化低分子量激肽原。

3 讨 论

2023年全球负担疾病研究[20-21]结果显示：男性肝纤维化发病率高于女性，男性肝纤维化发病率在40~44岁达到峰值，女性则是在45~49岁达到峰值。本研究结果显示：无论患者是否完善肝活检，男性肝纤维化的发病率均高于女性；无论患者是否完善肝活检，ALT、AST、ALP等指标水平随肝纤维化进展而升高，PLT水平随肝纤维化进展而降低，但各项指标在不同组别的未完善肝活检患者间差异明显，在不同组别的完善肝活检患者中无明显差异，其原因可能是完善肝活检患者接受了更多的治疗和干预，各项指标水平更趋于正常。既往研究[22-23]发现APRI可鉴别出具有大部分显著肝纤维化和肝硬化的慢性丙型病毒性肝炎患者，但APRI评估慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的效能欠佳。FIB-4最初用于慢性丙型病毒性肝炎合并艾滋病患者的评估[24]，此后有研究[25]发现FIB-4在预测晚期肝纤维化中的准确性较高。本研究结果显示：在未完善肝活检患者中，FIB-4、APRI均随肝纤维化进展而升高，明显肝纤维化组FIB-4、APRI均明显高于无肝纤维化组、肝纤维化组；在完善肝活检患者中，显著肝纤维化组FIB-4、APRI高于无肝纤维化组、肝纤维化组，但差异无统计学意义，其原因可能与完善肝活检患者多为慢性乙型病毒性肝炎患者、无肝纤维化组样本量较少等因素有关。本研究还发现在未完善肝活检组和完善肝活检组中，LMWK-Fc均随肝纤维化进展而升高，提示LMWK-Fc诊断慢性乙型病毒性肝炎患者发生肝纤维化的效能优于FIB-4和APRI。

当肝细胞受到病毒感染、滥用乙醇、药物过量或代谢异常等不良刺激时，可分泌或释放活性氧(reactive oxygen species，ROS)、生长因子、细胞因子、促血管生成因子、趋化因子等介质，作用于肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)并促使其分化为肌成纤维细胞(myofibroblasts，MFs)；此外，肝细胞、胆管细胞等也能通过上皮或内皮-间充质转化作用补充MFs，而MFs可合成并分泌胶原蛋白和其他细胞外基质成分，如纤维连接蛋白、纤维网蛋白等，这些分泌物积聚在肝组织中，导致肝纤维化的形成[26]。岩藻糖基化是一种与癌症和炎症有关的N-糖基化修饰过程，在炎症状态下，白细胞介素-6可增加岩藻糖基化调节基因的表达[27-28]。核心岩藻糖基化与肝脏疾病及纤维化疾病密切相关，如在肝癌发生、发展的过程中，核心岩藻糖基化蛋白质的表达水平变化较为显著[29]，最具代表性的甲胎蛋白亚型3(alpha-fetoprotein-L3，AFP-L3)已应用于临床肝癌的诊断[30]；抑制转化生长因子-β1受体翻译后的核心岩藻糖基化减轻了大鼠肾间质纤维化程度[31]；抑制核心岩藻糖基化减轻了葡萄糖诱导的大鼠模型腹膜纤维化程度并预防其进展[32-33]；同时，核心岩藻糖基化还可调节周细胞转化并可能抑制肺纤维化[34]。本研究结果显示：随着肝纤维化进展，血清LMWK-Fc水平明显增高，提示LMWK-Fc可能参与了肝纤维化过程；LMWK-Fc诊断肝纤维化的临界值为8.375%(敏感度为71.15%，特异度为72.73%)，其阳性预测值为96.10%，AUC为0.75，优于APRI和FIB-4(AUC分别为0.68和0.60)，提示LMWK-Fc具有较优的诊断效能，作为预测肝纤维化的无创性血清标志物具有较为广阔的前景。正常情况下，岩藻糖基化蛋白在血液中较为罕见，但在胆汁中富集[35]。然而，在极性丧失的细胞(如肝癌细胞)中，其岩藻糖基化蛋白分泌增多[36]。He等[37]研究表明核心岩藻糖基化增加与肝细胞的去分化和细胞从上皮向间充质状态的转变直接相关。因此，本研究推测LMWK-Fc参与肝纤维化可能与细胞极性丧失或细胞从上皮向间充质状态的转变有关。本研究发现：血清LWMK-Fc与α-Gal抗体、APRI、AST、GGT、ALP呈正相关，与PLT呈负相关；在未完善肝活检患者中，血清α-Gal抗体水平随肝纤维化进展而明显升高；在完善肝活检患者中，血清α-Gal抗体水平随肝纤维化程度呈现先降后升的趋势；存在上述差异的原因可能与完善肝活检患者在纤维化早期已经接受了更多的治疗和干预(如抗病毒治疗、抗纤维化治疗)相关。在本研究未完善肝活检患者中，α-Gal抗体水平随肝纤维化进展而升高，但其对肝纤维化诊断的效能较弱。本研究还发现：在完善肝活检患者中，病毒性肝炎组血清α-Gal抗体水平明显低于非病毒性肝炎组，而其他组间血清 α-Gal抗体、LMWK-Fc水平无明显差异，说明LMWK-Fc和α-Gal抗体在不同肝纤维化分期患者中升高与不同病因所致的特殊病理改变及是否合并脂肪变性可能无关。

综上所述，血清LMWK-Fc水平随肝纤维化进展而升高，提示其可能参与肝纤维化的发病机制，并有望作为预测肝纤维化的无创性血清标志物。鉴于肝纤维化是一个涉及多分子、多细胞的复杂的病理生理过程，LMWK-Fc在肝纤维化发病机制中的作用仍有待进一步的研究明确。

基金资助

国家自然科学基金(82370611)；湖南省自然科学基金(部门联合基金2023JJ60440)；长沙市自然科学基金(kq2202397)。This work was supported by the National Natural Science Foundation (82370611), the Natural Science Foundation of Hunan Province (Department Joint Fund 2023JJ60440), and the Changsha Natural Science Foundation (kq2202397), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

张香玲 数据分析，论文写作；戴中上 数据审核和分析；肖新强 数据分析；曾智昊、杨垚、高智 数据收集；蒋永芳、龚国忠 研究设计指导；张旻 研究设计，数据分析，论文修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202406903.pdf

http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2024.240018
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