
==== Front
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
zndx
Journal of Central South University Medical Sciences
1672-7347
中南大学出版社 湖南省长沙市湘雅路110号湘雅医学院

39311780
1672-7347(2024)06-0848-08
10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230594
230594
Topics on Endocrine and Metabolic Disease
青少年起病的成人型糖尿病3型合并5型1例并文献复习
Maturity-onset diabetes of the young type 3 complicated with type 5: A case report and literature reviewhttp://orcid.org/0009-0001-5604-7196
李 丽娟 LI Lijuan
龚 柳平 GONG Liuping
郑 爱琳 ZHENG Ailin
杨 巧玲 YANG Qiaoling
蒲 丹岚 PU Danlan
http://orcid.org/0009-0002-5666-7763
张 颖 ZHANG Ying
重庆市渝北区人民医院内分泌科 重庆 401120
Department of Endocrinology, Chongqing Yubei District People’s Hospital Chongqing 401120 China
陈 丽文 executive-editor
张颖，Email: 38305922@qq.com, ORCID: 0009-0002-5666-7763
李丽娟，Email: 954376440@qq.com, ORCID: 0009-0001-5604-7196.

28 6 2024
49 6 848855
28 12 2023
©Journal of Central South University (Medical Science). All rights reserved.
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。
报告1例青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)3型(MODY3)合并5型(MODY5)患者的临床特征、诊断及治疗，并复习相关文献。利用MODY(1~14型)基因外显子二代测序和Sanger测序验证MODY患者及其母亲，结合临床表型及基因检测结果，该患者诊断为MODY3合并MODY5，给予胰岛素及利格列汀治疗，观察血糖变化。临床医师应提高对MODY临床表型的认识，对于合并先天性胰腺和肾脏发育不全、高密度脂蛋白胆固醇升高，无自发酮症、胰岛素分泌缺陷，胰岛自身抗体阴性，无明显胰岛素抵抗，非肥胖的青少年糖尿病患者应行基因检测以筛查MODY，精准诊断并予以个体化治疗将有助于血糖水平达标及改善生活质量，并指导优化生育。

This report describes a case of maturity-onset diabetes of the young (MODY) type 3 (MODY3) complicated with type 5 (MODY5), including the patient’s clinical features, diagnosis, and treatment, and reviews relevant literature. Using next-generation sequencing of MODY (types 1-14) gene exons and Sanger sequencing for verification, the patient and her mother were assessed. Based on the clinical phenotype and genetic test results, the patient was diagnosed as MODY3 combined with MODY5. Treatment included insulin and linagliptin, with monitoring of blood glucose changes. Clinicians should enhance their understanding of MODY clinical phenotypes. In adolescents with diabetes who have congenital pancreatic and renal developmental defects, elevated high-density lipoprotein cholesterol, no spontaneous ketosis, insulin secretion defects, negative pancreatic autoantibodies, no significant insulin resistance, and who are not obese, gene testing should be conducted to screen for MODY. Accurate diagnosis and personalized treatment can aid in achieving glycemic control, improving quality of life, and optimizing reproductive planning.

青少年起病的成人型糖尿病
肝细胞核因子1α
肝细胞核因子1β
肾囊肿
胰腺发育不全
maturity-onset diabetes of the young
hepatocyte nuclear factor 1α
hepatocyte nuclear factor 1β
renal cysts
pancreatic developmental defects
重庆市自然科学基金CSTB2022NSCQ-MSX1271 山东第一医科大学教育发展基金会内分泌系统科研基金023002┫。This work was supported by the Chongqing Natural Science Foundation ┣CSTB2022NSCQ-MSX1271 the Endocrine System Research Fund of the Education Development Foundation of Shandong First Medical University023002 China.
==== Body
pmc近年来，糖尿病的发病率逐年升高，主要类型包括2型糖尿病和1型糖尿病，但仍有一些特殊类型的糖尿病在临床上较为少见，如青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)、线粒体糖尿病、单基因胰岛素抵抗综合征等单基因糖尿病。MODY是一种罕见的单基因糖尿病，其中肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor，HNF)1α突变引起的单基因遗传性糖尿病(MODY3)、葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)基因突变所致糖尿病(MODY2)和HNF4α基因突变所致糖尿病(MODY1)较为常见，其次是HNF1β基因突变所致糖尿病(MODY5)，而MODY3合并MODY5在国内外尚无相关病例报道。这些特殊类型糖尿病的治疗方案与1型或2型糖尿病有很大区别，因此也应避免采取不必要的胰岛素或其他药物治疗而影响患者健康。笔者对2023年2月收治的1例临床高度怀疑为MODY的患者进行临床特点和致病基因分析，并复习文献，以期提高临床医师对MODY的认识。

1 病例资料

患者，女，14岁，因“多食、双下肢乏力、发现血糖升高1个月”于2023年2月14日入院。患者入院前1个月开始出现多食、双下肢乏力伴头晕等症状，在外院测得血糖升高，空腹血糖>7 mmol/L，诊断为“糖尿病、低钾血症”，予以胰岛素控制血糖及对症治疗后好转出院；出院后予以德谷胰岛素10 U睡前皮下注射，每日三餐前门冬胰岛素12 U皮下注射以控制血糖，平时监测空腹血糖水平为9~10 mmol/L。该患者从小就有认知障碍史，学习成绩差；患者母亲患有糖尿病以及轻度认知障碍，近期查空腹血糖水平为5.24 mmol/L，餐后2 h血糖水平为 7.61 mmol/L，空腹C肽水平为0.59 ng/mL，餐后2 h C肽水平为1.77 ng/mL，糖化血红蛋白水平为6.6%，近期一直给予德谷门冬双胰岛素及恩格列净降血糖治疗。该患者的外祖父死于糖尿病，父亲死于尿毒症(尿毒症具体原因不详)(图1)。该患者生命体征平稳，身高 157 cm，体重50 kg，体重指数(body mass index，BMI)为20.28 kg/m2；有特殊面容，表现为脸厚面宽、鼻梁扁塌、双眼细小、嘴唇肥厚；有轻度认知障碍(韦氏智力测试65分，50~69分属于轻度智力缺陷)；营养良好，自主体位，神志清楚，表情自如，查体配合；心、肺、腹部未见阳性体征。辅助检查(表1)显示血常规、肾功能、血尿酸、心肌酶谱、凝血项、粪便常规及隐血未见异常，病毒性肝炎(甲型、乙型、丙型、戊型肝炎)抗体阴性；胸部CT、心脏彩色多普勒超声(以下简称“彩超”)、颈动脉+椎动脉彩超未见异常；糖耐量试验及C肽释放试验结果见表2。本研究经重庆市渝北区人民医院批准(审批号：2023SA27)，患者家属签署了发表个人临床细节和所有相关图像的书面知情同意书；本研究中利格列汀属于超说明书用药，患者家属已签署知情同意书。

图1 先证者的家系图

Figure 1 Family diagram of the proband

I4: Grandfather, diagnosed as type 2 diabetes when he was young and died of diabetes in his thirties. II2: Father, died of uremia (the specific cause of uremia was unknown). II3: Mother, diagnosed as type 2 diabetes at the age of 27, took empagliflozin 10 mg orally once per day, and injected insulin degludec and aspart subcutaneously before breakfast and dinner, 14 U each time. III1: Proband, diagnosed as MODY3 and MODY5 at the age of 14.

表1 重要检测指标结果

Table 1 Results of important test indicators

变量	结果	正常参考值/正常参考值范围	
随机指血糖/(mmol·L-1)	26.6	—	
空腹血糖/(mmol·L-1)	26.52	3.89~6.11	
糖化血红蛋白/%	12.10	4~6	
谷丙转氨酶/(U·L-1)	126.24	7~40	
谷草转氨酶/(U·L-1)	49.97	13~35	
谷氨酰转移酶/(U·L-1)	245.71	7~45	
甘油三酯/(mmol·L-1)	5.06	<1.7	
总胆固醇/(mmol·L-1)	6.57	3.0~5.7	
高密度脂蛋白胆固醇/(mmol·L-1)	2.86	0.83~1.96	
血镁/(mmol·L-1)	0.58	0.70~1.00	
尿糖	++	—	
尿酮	阴性	—	
尿微量白蛋白与肌酐比值	未见异常	0~30.00 mg/g	
谷氨酸脱羧酶抗体	阴性	—	
胰岛素自身抗体	阴性	—	
胰岛细胞抗体	阴性	—	
促甲状腺激素/(mU·L-1)	0.54	0.56~5.91	
游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺激素、甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体	未见异常	—	
性激素	未见异常	—	
β-绒毛膜促性腺激素	未见异常	—	
血浆醛固酮与肾素浓度比值	未见异常	—	

表2 糖耐量试验及C肽释放试验结果

Table 2 Results of sugar tolerance test and C-peptide release test

时间	血糖/(mmol·L-1)	C肽/(ng·mL-1)	
餐前	8.20	0.83	
服糖后0.5 h	17.30	1.79	
服糖后1 h	25.05	2.01	
服糖后2 h	25.00	1.25	

在取得患者本人及其母亲、祖母知情同意后，对患者进行全外显子组测序检测。采用乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝管取患者外周静脉血5 mL，进行内分泌相关基因检测(由北京全谱医学检验实验室完成)。检测到染色体组成46，XX，染色体数目正常，其第17号染色体(chromosome 17，chr17):34493374~36104875位置存在致病的杂合缺失，片段大小约为1.61 Mb，且该缺失区域内包含的HNF1β基因在ClinGen数据库中评估为“有证据证实为单倍剂量不足而致病的基因”(表3、图2)。未进一步验证其母亲是否存在17q12大片段缺失。在chr12:121426821上检测到HNF1α基因的1个变异(表4)，通过Sanger测序验证MODY患者及其母亲(图3)，致病基因考虑是母亲遗传给女儿。笔者进一步了解其母亲家系，其外祖父患有糖尿病，但是否同时伴有其他临床表型不详。

图2 先证者chr17拷贝数分布图

Figure 2 Distribution map of copy number of chromosome 17 in the proband

Arrow points to the gene deletion area. VAF: Variant allel frequency.

表3 基因变异检测结果之一

Table 3 One of the results of the genetic variant test

变异	变异位置	类型	长度	该区域所

包含的基因

	关联疾病及遗传方式	致病性	
seq[GRCh37]del(17)(q12q12)|NC_000017.10:g.34493374_36104875del	chr17:34493374~36104875	杂合

缺失

	1.61 Mb	HNF1β	综合征，AD(OMIM:137920)

MODY5/肾囊肿和糖尿病

	致病	
HNF1β：肝细胞核因子1β；MODY5：青少年起病的成人型糖尿病5型；AD：常染色体显性遗传；OMIM：在线人类孟德尔遗传数据库。

表4 致病可能性较高的基因变异

Table 4 Genetic variations with high pathogenicity

基因	染色体位置	核苷酸改变

(外显子号)

	氨基酸改变(变体号)	RS号	ACMG

致病等级

	先证者(女)	母亲(患者)	相关疾病及遗传方式	
HNF1α	chr12:121426644	c.335(exon2)C>T	p.P112L(p.Pro112Leu)(NM_000545)	rs137853243	可能致病	杂合

51/92

	杂合	MODY3(OMIM:

600496)，AD

	
RS号：参考单核苷酸多态性位点号；ACMG：美国医学遗传学与基因组学学会；HNF1α：肝细胞核因子1α；MODY3：青少年起病的成人型糖尿病3型；OMIM：在线人类孟德尔遗传数据库；AD：常染色体显性遗传。

图3 致病可能性较高的基因变异的验证结果

Figure 3 Verification results of gene mutations with high pathogenicity

Proband and her mother exhibit the same mutation, with arrows indicating the mutation site. HNF1α: Hepatocyte nuclear factor 1α.

本例患者胰腺未见明显形态学异常，C肽释放试验提示空腹C肽水平低，高峰峰值不足；入院后给予门冬胰岛素注射液(早上12 U，中午14 U，晚上12 U)联合德谷胰岛素睡前10 U皮下注射、盐酸二甲双胍缓释片0.50 g口服(每日2次)、利格列汀片5 mg口服(每日1次)以控制血糖，监测空腹指血糖在5.0~ 5.4 mmol/L间波动，餐后2 h指血糖在5.6~12.4 mmol/L间波动，同时给予异甘草酸镁注射液、谷胱甘肽注射液、水飞蓟宾胶囊保肝治疗，治疗10 d后复查，谷丙转氨酶为37.19 U/L，谷草转氨酶为30.99 U/L，肝酶明显下降。出院后继续皮下注射门冬胰岛素联合德谷胰岛素及口服盐酸二甲双胍缓释片、利格列汀片控制血糖，定期监测血糖，嘱内分泌科门诊随访。

表1(续)

变量	结果	正常参考值/正常参考值范围	
皮质醇(8点)、促肾上腺皮质激素(8点)	未见异常	—	
抗线粒体抗体M2/(AU·mL-1)	41.2	0~20	
抗平滑肌抗体IgG	3.67 COI	0~1 COI	
抗核抗体/(AU·mL-1)	378	0~40	
自身免疫干燥综合征、系统性硬化症、血管炎、磷脂综合征、红斑狼疮、类风湿项目	未见异常	—	
腹部+泌尿系彩超	双肾囊肿，膀胱壁粗糙、增厚	—	
妇科彩超	未见异常	—	
IgG：免疫球蛋白G；COI：临界值指数。

2 讨 论

MODY是一种罕见的常染色体显性遗传、异质性单基因、非胰岛素依赖型糖尿病，具有家族聚集性、胰岛素分泌受损的特征，占糖尿病所有类型的1%~2%[1]，多于25岁前发病[2]，不伴肥胖，常存在胰岛β细胞的发育异常和功能障碍，有一定的胰岛素分泌能力，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据[3]。目前已鉴定出14种MODY亚型[2]，分别由14个不同的致病基因突变所致。其中HNF1α(MODY3)、GCK(MODY2)和HNF4α(MODY1)是常见的MODY致病基因，分别占58%、22%和5%；其次是HNF1β(MODY5)，占所有MODY类型的2%~6%[1]。仅罹患MODY3或MODY5的病例有少量报道，但MODY3合并MODY5的病例尚未见报道。目前，基因检测是明确MODY诊断的金标准。

MODY3的致病原因是HNF1α基因突变，该基因位于12号染色体上，在胰腺、肝、肾及小肠中表达[4]。胚胎发育期，HNF1α基因影响内分泌细胞的发育和分化[5]，当HNF1α蛋白表达不足时，就会出现胰岛发育不全、β细胞发育不良和进行性功能丧失[6]。MODY3患者的临床特点有以下7个方面：1)通常在青春期和青年期发病；2)尽管高血糖症状明显，但不发生酮症；3)HNF1α蛋白调控肾远曲小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2[7]，当基因发生变异后，引起肾小管葡萄糖重吸收功能障碍，肾糖阈降低，未出现糖尿病症状时即出现尿糖阳性[8]；4)患者以胰岛素分泌缺陷为主，无胰腺自身免疫证据，一般没有明显的胰岛素抵抗[8]，对磺酰脲类药物比较敏感，小剂量的磺酰脲类药物可维持良好的血糖控制，降糖效果优于二甲双胍[9]；5)患者的胰岛素分泌缺陷会随着病情进展逐渐加重，最终往往需要胰岛素治疗[10]；6)患者容易发生微血管并发症；7)在肝中，HNF1α基因调节脂蛋白的生物合成，引起脂质代谢改变，高密度脂蛋白胆固醇正常或升高[3]。约50%罕见的HNF1α基因突变不引起MODY。

MODY5的致病原因是HNF1β基因缺陷，包括基因点突变和大片段缺失，该基因位于chr17，参与胰腺、肾、肝等多个重要脏器和生殖系统的发育过程[11]，HNF1β基因突变的个体可能出现上述器官的发育异常[12]。MODY5患者的临床表型包括早发糖尿病、胰腺萎缩、胰腺外分泌功能障碍、泌尿生殖系统发育异常、缓慢进展的肾功能不全、肝功能不全、低镁血症等[12-13]。其中，肾囊肿是MODY5患者较为常见的症状[14]，而HNF1β基因通过调控一系列基因的表达，参与了囊肿的形成。在约50%的患者中，最常见的变异是与17q12微缺失相关的HNF1β基因大片段缺失，与HNF1β基因点突变不同，这类患者还可合并出现神经精神系统的异常[13, 15]。约50%的HNF1β基因突变是新发的，且没有家族史[13]。由于HNF1β蛋白对于胰腺内外分泌腺的发育均十分重要，患者在发育阶段即存在β细胞数量不足，因此常在青春期或成年早期被确诊为糖尿病，且通常需要胰岛素治疗。HNF1β基因还通过调节含FXYD域离子运输调控因子2(FXYD domain containing ion transport regulator 2，FXYD2)基因[FXYD2编码基底膜外侧钠-钾-ATP酶(Na+-K+-ATPase，Na-K-ATP酶)亚基]而调控肾远曲小管中镁的再吸收，患者可能出现低镁血症、高尿酸血症和低钾血症[13]。

本例患者14岁起病，以高血糖入院，但未发生酮症、尿糖阳性、血脂异常(高密度脂蛋白胆固醇升高)，不伴有肥胖、胰岛素分泌缺陷，胰岛自身抗体阴性，无胰岛素抵抗，有肾囊肿、轻度认知障碍、特殊面容、肝酶升高、低镁血症，有家族遗传史。该病例青少年起病，胰岛自身抗体阴性，糖化血红蛋白>8.7%，无特定疾病或药物等相关因素，可排除1型糖尿病(包括暴发性1型糖尿病)、继发性糖尿病。该患者与MODY3和MODY5的临床表型符合更多，具有疑似单基因糖尿病的特征。其中，患者高血糖而不致酮症，尿糖阳性，高密度脂蛋白胆固醇升高，不伴有肥胖、胰岛素分泌缺陷，胰岛自身抗体阴性，无胰岛素抵抗，上述表现符合MODY3的临床表型，且全外显子组测序检测到第12条染色体上存在HNF1α基因变异，核苷酸改变c.335 C>T，氨基酸改变p.P112L，为报道的中国常见致病性突变，考虑诊断为MODY3；其母亲患有糖尿病，并通过了基因变异的验证，致病基因考虑是母亲遗传给女儿；患者存在肾囊肿、轻度认知障碍、特殊面容、肝酶升高、低镁血症，其母亲患有糖尿病，也有轻度认知障碍、特殊面容，符合MODY5尤其是HNF1β基因大片段缺失的临床表型，并经全外显子组测序检测到chr17上存在致病的杂合缺失，且该缺失区域内包含HNF1β基因，考虑诊断为MODY5；患者肝功能异常，但病毒性肝炎抗体阴性，可排除病毒性肝炎，抗线粒体抗体M2、抗平滑肌抗体IgG、抗核抗体阳性提示自身免疫性肝病。HNF1β是肝细胞转录网络中一种重要的调节因子，HNF1β突变或缺失与肝病的产生均有一定的联系，目前其肝病产生的具体机制尚不清楚，有待进一步研究。该患者青春期发生糖尿病、轻度认知障碍、特殊面容，需考虑诊断21-三体综合征和线粒体基因突变糖尿病，由于患者染色体核型正常，可排除21-三体综合征；该患者外祖父患有糖尿病，外祖母未患糖尿病，非母系遗传糖尿病家族史，不伴神经性耳聋、心肌病、骨骼肌表现等，结合基因突变结果，可排除线粒体基因突变糖尿病。该患者未再验证其母亲是否存在17q12大片段缺失，不能证实其MODY5的家族遗传性，而MODY5患者中约有50%为新发突变，没有家族史。该患者同时具有MODY3和MODY5的部分临床表型，基因检测到MODY3具有的HNF1α基因变异和MODY5具有的HNF1β基因大片段缺失，均为MODY常见致病基因，考虑诊断为MODY3合并MODY5。目前报道的多是MODY的单个亚型，还没有MODY亚型合并存在的报道，原因可能是对疾病和基因功能理解存在局限。目前对于临床高度怀疑MODY的患者进行全外显子测序，仍有超过50%的患者不能给出明确的分子诊断，加之现代基因检测较传统的单基因检测复杂且更为昂贵，推广面仍显不足。

大部分MODY患者口服药物治疗即可达到血糖控制的目标，有些MODY特殊类型或病程较长的患者需要接受胰岛素治疗，部分患者也可使用胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i)。MODY3患者中，糖尿病病程短、糖化血红蛋白水平低、BMI低，胰岛素敏感性正常甚至升高，单纯小剂量的磺酰脲类药物或饮食干预治疗可良好地控制血糖，但当糖尿病病程超过11年时，则不应停止胰岛素和二甲双胍治疗，应在现有的治疗中增加磺酰脲类药物，特别是超重/肥胖、糖化血红蛋白高的患者更应重视[16]。MODY5通常需要胰岛素治疗。该患者考虑诊断为MODY3合并MODY5的可能性大，由于其血糖水平太高，糖化血红蛋白高达12.10%，胰岛功能差，对磺酰脲类药物治疗不敏感，且长期使用磺酰脲类药物可导致内源性胰岛素分泌进一步减少，且该患者MODY5的临床表型更为突出，MODY5患者对磺酰脲类药物的反应不敏感，可能需要早期胰岛素治疗，故暂时未选择磺酰脲类药物治疗，而选择了胰岛素治疗。GLP-1RA和DPP-4i在MODY3患者的治疗中可减少β细胞凋亡，促进β细胞生成[17]，降低血糖并增加内源性胰岛素水平[18]。GLP-1RA在MODY3治疗中能获得与磺酰脲类药物相当的降糖效果，且低血糖发生率更低，在儿童MODY3患者中也同样有效，故治疗小组同时选择了DPP-4i降血糖治疗，后期随访胰岛素分泌功能时，根据具体结果再考虑是否选择磺酰脲类药物。

综上所述，对于早发糖尿病(25岁前发病)、胰岛自身抗体阴性同时伴有肾、胰腺、生殖系统、神经精神系统异常，伴有肝酶异常、血镁降低，无酮症倾向，2代及以上糖尿病家族史者，应警惕MODY3合并MODY5。临床医师应提高对该病的认知，及时进行基因检测，做到早期诊断、早期治疗，提高患者的预后及生活质量；此外，还需要对确诊的MODY3合并MODY5患者的直系亲属进行基因检测，有助于为今后患者及家族的优化生育提供指导和帮助。

基金资助

重庆市自然科学基金(CSTB2022NSCQ-MSX1271)；山东第一医科大学教育发展基金会内分泌系统科研基金(023002)。This work was supported by the Chongqing Natural Science Foundation (CSTB2022NSCQ-MSX1271) and the Endocrine System Research Fund of the Education Development Foundation of Shandong First Medical University (023002), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

李丽娟 数据分析，论文撰写与修改；龚柳平、郑爱琳、杨巧玲 数据采集；蒲丹岚 论文指导及审校；张颖 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202406848.pdf

http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230594
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