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Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
zndx
Journal of Central South University Medical Sciences
1672-7347
中南大学出版社 湖南省长沙市湘雅路110号湘雅医学院

39311788
1672-7347(2024)06-0921-11
10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230546
230546
Articles
自主研发的藏四味清肺合剂联合常规治疗对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效和安全性
Clinical efficacy and safety of the self-developed Zangsiwei Qingfei Mixture combined with conventional treatment in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseasehttp://orcid.org/0000-0003-2296-1104
易 琼 YI Qiong 12345
http://orcid.org/0000-0003-3564-3631
李 方 LI Fang 5
雷 思 LEI Si 56
彭 菲 PENG Fei 12345
张 权 ZHANG Quan 12345
吴 艳娜 WU Yanna 12345
孙 静萍 SUN Jingping 12345
http://orcid.org/0000-0002-4721-0705
吴 尚洁 WU Shangjie 12345
1 中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科 长沙 410011
1 Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Second Xiangya Hospital, Central South University Changsha 410011
2 中南大学呼吸疾病研究所 长沙 410011
2 Research Institute of Respiratory Disease, Central South University Changsha 410011
3 湖南省呼吸与危重症疾病临床医学研究中心 长沙 410011
3 Hunan Provincial Clinical Medical Research Center for Pulmonary and Critical Care Medicine Changsha 410011
4 湖南省呼吸疾病诊疗中心 长沙 410011
4 Hunan Provincial Diagnosis and Treatment Center of Respiratory Disease Changsha 410011
5 湖南省循证医学中心 长沙 410011
5 Hunan Provincial Evidence-based Medicine Center Changsha 410011
6 中南大学湘雅二医院全科医学科 长沙 410011
6 Department of General Medicine, Second Xiangya Hospital, Central South University Changsha 410011 China
郭 征 executive-editor
吴尚洁，Email: wushangjie@csu.edu.cn, ORCID: 0000-0002-4721-0705
易琼，Email: yiqiongcn@163.com, ORCID: 0000-0003-2296-1104

李方，Email: lifang_csu@csu.edu.cn, ORCID: 0000-0003-3564-3631

28 6 2024
49 6 921931
02 12 2023
©Journal of Central South University (Medical Science). All rights reserved.
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。
目的

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是世界重大公共卫生问题，现代医学的治疗方式利弊参半，传统民族医药逐渐得到各国学者的关注。藏四味清肺合剂是从经典藏药方中得到的全新自主研发处方合剂，用以治疗慢性呼吸系统疾病。本研究使用藏四味清肺合剂联合常规方法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者，探讨其临床疗效及安全性。

方法

纳入2021年5月至2023年5月在中南大学湘雅二医院住院治疗的60例AECOPD患者，随机分为2组，每组30例。对照组给予常规治疗，包括舒张支气管、抗感染、化痰、吸氧；实验组在对照组治疗基础上，加口服藏四味清肺合剂。2组疗程均为7 d。收集患者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、吸烟情况、慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)分级、COPD病程、过去1年内COPD加重次数。以改良版英国医学研究委员会(the modified Medical Research Council，mMRC)呼吸困难量表分级、改良Borg量表评分作为主要疗效指标，动脉血乳酸(lactic acid，LAC)、血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平作为次要疗效指标，安全性指标包括反映肝肾功能、凝血功能的相关指标[丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、血清尿酸(serum uric acid，SUA)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体(D-dimer)]。运用广义线性混合模型(generalized linear mixed model，GLMM)评估藏四味清肺合剂的临床疗效和安全性。

结果

治疗前，2组患者一般资料、mMRC呼吸困难量表分级、改良Borg量表评分、动脉血LAC、ALT、AST、SCr、SUA、APTT、FIB、D-dimer差异均无统计学意义(均P>0.05)，实验组血清TNF-α及PT水平均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。GLMM分析结果显示：在调整了治疗前后、性别、年龄、BMI、吸烟情况、GLOD分级、COPD病程和过去1年内COPD加重次数后，相比于接受常规治疗的对照组，实验组mMRC呼吸困难量表分级(系数=-0.329，P=0.036)、改良Borg量表评分(系数=-1.077，P=0.001)、血清TNF-α(系数=-14.378，P<0.001)和动脉血LAC(系数=-0.409，P=0.012)均更低，而藏四味清肺合剂干预对肝肾功能及凝血功能相关指标无明显影响(均P>0.05)。

结论

藏四味清肺合剂联合常规治疗可改善AECOPD患者的临床症状，促进内环境稳定，且具备安全性及可靠性。现代医学结合传统民族医药的治疗方式是未来治疗慢性呼吸系统疾病的可行之路。

Objective

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a significant global public health issue. Modern medical treatments have both benefits and limitations, prompting increasing attention from scholars worldwide on traditional ethnic medicine, and the Zangsiwei Qingfei Mixture is a newly developed formula derived from the effective components of classical Tibetan medicine to treat chronic respiratory diseases. This study aims to investigate the clinical efficacy and safety of the Zangsiwei Qingfei Mixture combined with conventional treatment in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD).

Methods

Sixty AECOPD patients admitted to the Second Xiangya Hospital of Central South University from May 2021 to May 2023 were enrolled and randomly divided into 2 groups, with 30 patients in each group. The control group received conventional treatment, including bronchodilators, anti-infection agents, expectorants, and oxygen therapy. The experimental group received the Zangsiwei Qingfei Mixture in addition to conventional treatment. The treatment duration was 7 d for both groups. Baseline data such as gender, age, body mass index (BMI), smoking status, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) classification, COPD course, and the number of COPD exacerbations in the past year were collected. The primary efficacy indicators were assessed using the modified Medical Research Council (mMRC) dyspnea scale and the modified Borg scale. Secondary indicators included arterial lactic acid (LAC) and serum tumor necrosis factor alpha (TNF-α) levels. Safety indicators included liver and kidney function [alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), serum creatinine (SCr), serum uric acid (SUA)], coagulation function [activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT), fibrinogen (FIB), and D-dimer]. The generalized linear mixed model (GLMM) was used to evaluate the clinical efficacy and safety of the Zangsiwei Qingfei Mixture.

Results

Before treatment, there were no statistically significant differences in general baseline data, grading of mMRC dyspnea scale, score of modified Borg scale, arterial LAC, ALT, AST, SCr, SUA, APTT, FIB, and D-dimer between the 2 groups (all P>0.05). However, serum TNF-α and PT levels in the experimental group were significantly lower than those in the control group (both P<0.05). GLMM analysis showed that after adjusting for pre- and post-treatment, gender, age, BMI, smoking status, GOLD classification, COPD course, and the number of COPD exacerbations in the past year, the experimental group demonstrated significantly lower grading of mMRC dyspnea scale (coefficient=-0.329, P=0.036), score of modified Borg scale (coefficient=-1.077, P=0.001), serum TNF-α level (coefficient=-14.378, P<0.001), and arterial LAC level (coefficient=-0.409, P=0.012) compared to the control group. The Zangsiwei Qingfei Mixture had no significant effect on liver, kidney, or coagulation function indicators (all P>0.05).

Conclusion

The Zangsiwei Qingfei Mixture combined with conventional treatment can improve clinical symptoms and promote homeostasis in AECOPD patients, demonstrating safety and reliability. Combining modern medicine with traditional ethnic medicine offers a feasible approach to treating chronic respiratory diseases in the future.

藏四味清肺合剂
慢性阻塞性肺疾病急性加重期
临床疗效
安全性
Zangsiwei Qingfei Mixture
acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
clinical efficacy
safety
国家临床重点专科建设项目青海省重大科技成果转化专项2017-SF-122 湖南省科技厅重点研发计划项目2024JK2125 湖南省中医药科研计划项目D2022017┫。This work was supported by the National Key Clinical Specialty Construction Project the Science and Technology Achievements Conversion Project of Qinghai Province ┣2017-SF-122 the Priority Research and Development Program of the Hunan Provincial Department of Science and Technology2024JK2125 the Hunan Provincial Research Plan of Traditional Chinese MedicineD2022017
==== Body
pmc慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续性、进行性加重的气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病。因其高发病率和高病死率，以及给社会经济和公共卫生造成的沉重负担，受到全世界研究者的广泛重视[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)表现为2周内恶化的呼吸困难和/或咳嗽、咳痰[2]。目前，COPD的临床治疗主要采用现代医学的方法，虽能有效缓解部分患者的症状，但难以抑制慢性呼吸系统疾病的进行性损害，并且可能导致骨质疏松、真菌感染等不良反应[3]。藏药是中国民族医药的重要组成部分，藏药材生长在高海拔、日照强度大、严寒、缺氧的独特自然地理环境中，具有活性高、药力强的特点，已证实对多种疾病均有较好的临床疗效[4]。在慢性呼吸系统疾病的治疗中，因具有抗炎、抗氧化、抗病原微生物等药理作用，藏药可有效缓解患者的临床症状，改善患者的肺功能[5]。藏四味清肺合剂是本研究团队将经典藏药方中的有效成分经水提醇沉法得到的全新自主研发处方合剂，用以治疗慢性呼吸系统疾病。藏四味清肺合剂包括四味藏药，分别为烈香杜鹃、龙胆花、矮紫堇、小檗皮。烈香杜鹃和龙胆花具有清热燥湿的功效，为君药；矮紫堇和小檗皮具有清热化痰的功效，为臣药；君臣配伍，相辅相成。本研究团队前期的基础研究发现藏四味清肺合剂对于肺损伤具有保护作用，且未发现其对小鼠有毒性作用。因此，本研究使用藏四味清肺合剂联合常规方法治疗AECOPD，观察其对患者临床症状和炎症状态的影响，以及其用药的安全性，旨在探索更有效的治疗慢性呼吸系统疾病新方法，为患者造福。

1 对象与方法

1.1 患者选取及分组

选取2021年5月至2023年5月在中南大学湘雅二医院(以下简称“本院”)住院治疗的60例AECOPD患者，采用随机数字表法分为对照组和实验组，每组30例。纳入标准：1)符合2023年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》[1]中的COPD相关诊断标准者；2)无沟通障碍，且依从性好，能配合病史的采集和治疗者；3)对研究知情同意并签署书面知情同意书者。排除标准：1)合并严重的原发疾病者；2)对藏四味清肺合剂所含成分过敏者；3)存在影响疗效或安全性判断的情况(未按规定用药、资料不全等)者。

通过本院电子病历系统及门急诊系统收集受试者资料，同时采集受试者晨起空腹静脉血。本研究已获中南大学湘雅二医院医学伦理委员会批准，审批号为(2023)伦审[临研]第(K030)号，并在中国临床试验注册中心注册(注册网址：https://www.chictr.org.cn；注册号：ChiCTR2100045848)。

1.2 治疗方法

对照组：采用常规治疗，包括雾化吸入[吸入用丙酸倍氯米松混悬液0.8 mg(国药准字HJ20130214，规格2 mL/0.8 mg)+吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5 mg(国药准字HJ20160660，规格2.5 mL/5 mg)+吸入用异丙托溴铵溶液0.5 mg(注册证号H20150159，规格2 mL/0.5 mg)]，每8 h1次；静脉滴注注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(国药准字H20123402，规格4.0 g/0.5 g)，每8 h1次，每次4.5 g；口服乙酰半胱氨酸泡腾片(国药准字H20057334，规格600 mg/片)，每天2次，每次1片；吸氧。

实验组：在对照组的治疗基础上，加口服藏四味清肺合剂(湘药制备字Z20220584000，已获批国家发明专利)，每天3次，每次10 mL。2组疗程均为7 d。

1.3 资料收集及指标检测

1.3.1 一般资料

收集患者的性别、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、吸烟情况、慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)分级、COPD病程、过去1年内COPD加重(患者需住院治疗或前往急诊室就诊[1])次数。

1.3.2 主要及次要疗效指标

主要疗效指标：1)改良版英国医学研究委员会(the modified Medical Research Council，mMRC)呼吸困难量表分级，该量表将患者的呼吸困难程度分为5个等级，从0级至4级，等级越高，表明患者的呼吸困难越严重[1]。2)改良Borg量表评分[6]，对患者的呼吸困难程度进行评分，分值范围为0~10，分值越高，表明患者的呼吸困难越严重。分别在治疗前及治疗 7 d后对患者进行评估。

次要疗效指标：动脉血乳酸(lactic acid，LAC)水平、血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)水平。分别在治疗前及治疗7 d后，采集患者晨起空腹静脉血各5 mL于促凝管内，行离心处理(离心机温度4 ℃，转速3 000 r/min，离心15 min)，分离血清后置入-80 ℃冰箱内保存。采用酶联免疫吸附试验于多功能酶标分析仪MB-530(深圳市汇松科技发展有限公司)上测定静脉血TNF-α水平。TNF-α检测试剂盒购自武汉三鹰生物技术有限公司(货号KE00154)。动脉血LAC为本院实验室测得。

1.3.3 安全性指标

安全性指标包括反映肝肾功能、凝血功能的相关指标：丙氨酸转氨酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase，AST)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、血清尿酸(serum uric acid，SUA)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚体(D-dimer)。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的连续变量以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量以例数(%)表示，组间比较采用χ 2检验。运用广义线性混合模型(generalized linear mixed model，GLMM)[7-8]评估藏四味清肺合剂的临床疗效和安全性，以治疗前后、患者分组、性别、年龄、BMI、吸烟情况、GLOD分级、病程和过去1年内COPD加重次数作为自变量，分别以mMRC呼吸困难量表分级、改良Borg量表评分、TNF-α、LAC、ALT、AST、SCr、SUA、APTT、PT、FIB、D-dimer作为因变量，因变量各模型设置为正态分布，连接函数为恒等。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

60例患者的年龄为(68.53±8.84)岁，BMI为(20.63±3.89) kg/m2，其中男性57例(95.00%)，有吸烟史的患者54例(90.00%)。GOLD分级：2级、3级、4级分别有8例(13.33%)、15例(25.00%)、37例(61.67%)。

对照组、实验组患者病程分别为8.00(4.75，20.00)年、10.00(7.00，11.25)年；过去1年内COPD加重次数分别为1.00(1.00，2.00)，1.00(1.00，2.00)。2组患者的一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

表1 受试者的一般情况

Table 1 General information of participants

组别	n	性别/[例(%)]	年龄/岁	BMI/(kg·m-2)	吸烟情况/[例(%)]	
女	男	否	是	
对照组	30	1(3.33)	29(96.67)	67.43±10.10	20.69±3.71	4(13.33)	26(86.67)	
实验组	30	2(6.67)	28(93.33)	69.63±7.38	20.57±4.12	2(6.67)	28(93.33)	
合计		3(5.00)	57(95.00)	68.53±8.84	20.63±3.89	6(10.00)	54(90.00)	
χ 2 /t		χ 2<0.001	t=-0.964	t=0.124	χ 2=0.185	
P		>0.999	0.339	0.902	0.667	
组别	GOLD分级/[例(%)]	病程/年	过去1年内COPD加重次数	
2级	3级	4级	
对照组	3(10.00)	6(20.00)	21(70.00)	8.00(4.75, 20.00)	1.00(1.00, 2.00)	
实验组	5(16.67)	9(30.00)	16(53.33)	10.00(7.00, 11.25)	1.00(1.00, 2.00)	
合计	8(13.33)	15(25.00)	37(61.67)	9.50(6.00, 12.00)	1.00(1.00, 2.00)	
χ2 /Z	χ 2=1.772	Z=-0.581	Z=-0.023	
P	0.483	0.562	0.982	
正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ 2检验；非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。BMI：体重指数；GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球倡议；COPD：慢性阻塞性肺疾病。

2.2 主要及次要疗效指标

对照组和实验组均有24例(80.00%)患者治疗前mMRC呼吸困难量表分级在3级及以上，改良Borg量表评分分别为7.00(5.00，8.00)和6.00(4.75，7.00)，2组患者治疗前的主要指标组间均衡(均P>0.05，表2)。治疗后，实验组mMRC呼吸困难量表分级和改良Borg量表评分均较对照组明显改善(均P<0.05，表3)。进一步采用GLMM分析，结果显示：在调整治疗前后、性别、年龄、BMI、吸烟情况、COPD GLOD分级、病程和过去1年内COPD加重次数后，相比于接受常规治疗的对照组，接受藏四味清肺合剂联合常规治疗的实验组mMRC呼吸困难量表分级(系数=-0.329，P=0.036，表4)和改良Borg量表评分(系数=-1.077，P=0.001，表5)均更低。

表2 受试者基线主要及次要疗效指标

Table 2 Baseline primary and secondary efficacy indicators of participants

组别	n	mMRC呼吸困难量表分级/[例(%)]	改良Borg量表评分	TNF-α/(pg·mL-1)	动脉血LAC/(mmol·L-1)	
2级	3级	4级	
对照组	30	6(20.00)	11(36.67)	13(43.33)	7.00(5.00, 8.00)	15.83(4.74, 18.59)	1.60(1.18, 2.00)	
实验组	30	6(20.00)	13(43.33)	11(36.67)	6.00(4.75, 7.00)	1.89(1.35, 3.54)	1.30(1.08, 1.75)	
合计		12(20.00)	24(40.00)	24(40.00)	6.00(5.00, 8.00)	3.66(1.67, 15.86)	1.40(1.13, 1.90)	
χ 2/Z		χ 2=0.333	Z=-1.327	Z=-4.923	Z=-1.200	
P		0.846	0.184	<0.001	0.230	
计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ 2检验；非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。mMRC：改良版英国医学研究委员会；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；LAC：乳酸。

表3 治疗后患者的主要及次要疗效指标

Table 3 Primary and secondary efficacy indicators of patients after treatment

组别	n	mMRC呼吸困难量表分级/[例(%)]	
1级	2级	3级	4级	
对照组	30	3(10.00)	9(30.00)	8(26.67)	10(33.33)	
实验组	30	4(13.33)	18(60.00)	7(23.33)	1(3.33)	
合计		7(11.67)	27(45.00)	15(25.00)	11(18.33)	
χ 2		10.849	
P		0.011	
组别	改良Borg量表评分	TNF-α/(pg·mL-1)	动脉血LAC/(mmol·L-1)	
对照组	5.00(2.75, 6.00)	15.27(3.23, 22.43)	1.20(0.90, 1.65)	
实验组	3.00(2.00, 4.00)	2.74(1.26, 3.81)	1.04(0.38, 1.40)	
合计	3.00(2.00, 5.00)	3.49(2.19, 16.07)	1.09(0.70, 1.44)	
Z	-3.122	-4.746	-1.658	
P	0.002	<0.001	0.097	
计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ 2检验；非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。mMRC：改良版英国医学研究委员会；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；LAC：乳酸。

表4 mMRC呼吸困难量表分级的广义线性混合模型分析结果

Table 4 Analysis results of generalized linear mixed model of mMRC dyspnea scale grade

变量		系数(95% CI)	标准误	t	P	
截距		3.240(1.710~4.771)	0.772	4.198	<0.001	
患者分组	实验组	-0.329(-0.635~-0.022)	0.155	-2.122	0.036	
	对照组	Ref.				
治疗分组	治疗后	-0.700(-0.991~-0.409)	0.147	-4.767	<0.001	
	治疗前	Ref.				
性别	女	-0.269(-1.080~0.542)	0.409	-0.658	0.512	
	男	Ref.				
年龄/岁		0.015(-0.003~0.032)	0.009	1.665	0.099	
BMI/(kg·m-2)		-0.030(-0.073~0.014)	0.022	-1.349	0.180	
吸烟情况	否	0.148(-0.472~0.767)	0.312	0.472	0.638	
	是	Ref.				
GOLD分级	2级	-0.681(-1.209~-0.154)	0.266	-2.560	0.012	
	3级	-0.177(-0.536~0.183)	0.181	-0.973	0.332	
	4级	Ref.				
病程/年		-0.006(-0.019~0.008)	0.007	-0.823	0.412	
过去1年内COPD加重次数		-0.050(-0.201~0.101)	0.076	-0.656	0.513	
mMRC：改良版英国医学研究委员会；BMI：体重指数；COPD：慢性阻塞性肺疾病；GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球 倡议。

表5 改良Borg量表评分的的广义线性混合模型分析结果

Table 5 Analysis results of generalized linear mixed model of modified Borg scale score

变量		系数(95% CI)	标准误	t	P	
截距		5.291(2.030~8.552)	1.645	3.216	0.002	
患者分组	实验组	-1.077(-1.731~-0.423)	0.330	-3.265	0.001	
	对照组	Ref.				
治疗分组	治疗后	-2.483(-3.104~-1.863)	0.313	-7.935	<0.001	
	治疗前	Ref.				
性别	女	-0.642(-2.370~1.087)	0.872	-0.736	0.463	
	男	Ref.				
年龄/岁		0.035(-0.003~0.072)	0.019	1.836	0.069	
BMI/(kg·m-2)		-0.047(-0.140~0.046)	0.047	-1.006	0.317	
吸烟情况	否	0.649(-0.670~1.969)	0.666	0.975	0.332	
	是	Ref.				
GOLD分级	2级	-0.714(-1.839~0.411)	0.567	-1.258	0.211	
	3级	-0.046(-0.812~0.720)	0.387	-0.119	0.906	
	4级	Ref.				
病程/年		0.003(-0.026~0.031)	0.014	0.189	0.850	
过去1年内COPD加重次数		-0.003(-0.324~0.319)	0.162	-0.017	0.987	
BMI：体重指数；COPD：慢性阻塞性肺疾病；GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球倡议。

治疗前，对照组血清TNF-α水平明显高于实验组(P<0.001，表2)；而动脉血LAC水平2组间差异无统计学意义(P>0.05，表2)。GLMM分析结果显示：在调整治疗前后、性别、年龄、BMI、吸烟情况、COPD GLOD分级、病程和过去1年内COPD加重次数后，相比于接受常规治疗的对照组，接受藏四味清肺合剂联合常规治疗干预的实验组TNF-α(系数=-14.378，P<0.001；表6)和LAC(系数=-0.409，P=0.012；表7)更低。

表6 TNF-α的广义线性混合模型分析结果

Table 6 Analysis results of generalized linear mixed model of TNF-α

变量		系数(95% CI)	标准误	t	P	
截距		22.280(-14.627~59.188)	18.622	1.196	0.234	
患者分组	实验组	-14.378(-21.777~-6.978)	3.733	-3.851	< 0.001	
	对照组	Ref.				
治疗分组	治疗后	5.850(-1.170~12.870)	3.542	1.652	0.102	
	治疗前	Ref.				
性别	女	4.663(-14.897~24.223)	9.869	0.473	0.638	
	男	Ref.				
年龄/岁		-0.309(-0.731~0.112)	0.213	-1.455	0.148	
BMI/(kg·m-2)		0.641(-0.409~1.691)	0.530	1.210	0.229	
吸烟情况	否	-3.945(-18.878~10.987)	7.534	-0.524	0.602	
	是	Ref.				
GOLD分级	2级	-4.286(-17.014~8.442)	6.422	-0.667	0.506	
	3级	-5.379(-14.049~3.291)	4.374	-1.230	0.221	
	4级	Ref.				
病程/年		0.036(-0.285~0.358)	0.162	0.225	0.822	
过去1年内COPD加重次数		1.549(-2.087~5.185)	1.834	0.844	0.400	
TNF-α：肿瘤坏死因子-α；BMI：体重指数；COPD：慢性阻塞性肺疾病；GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球倡议。

表7 LAC的广义线性混合模型分析结果

Table 7 Analysis results of generalized linear mixed model of LAC

变量		系数(95% CI)	标准误	t	P	
截距		2.523(0.939~4.107)	0.799	3.157	0.002	
患者分组	实验组	-0.409(-0.726~-0.091)	0.160	-2.550	0.012	
	对照组	Ref.				
治疗分组	治疗后	-0.469(-0.770~-0.167)	0.152	-3.083	0.003	
	治疗前	Ref.				
性别	女	-0.056(-0.895~0.784)	0.424	-0.132	0.896	
	男	Ref.				
年龄/岁		<0.001(-0.018~0.018)	0.009	-0.038	0.970	
BMI/(kg·m-2)		-0.033(-0.078~0.012)	0.023	-1.437	0.154	
吸烟情况	否	-0.073(-0.713~0.568)	0.323	-0.225	0.823	
	是	Ref.				
GOLD分级	2级	-0.143(-0.689~0.403)	0.276	-0.518	0.605	
	3级	-0.084(-0.456~0.288)	0.188	-0.449	0.654	
	4级	Ref.				
病程/年		-0.011(-0.025~0.002)	0.007	-1.647	0.102	
过去1年内COPD加重次数		0.101(-0.055~0.257)	0.787	1.281	0.203	
LAC：乳酸；BMI：体重指数；COPD：慢性阻塞性肺疾病；GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球倡议。

2.3 安全性指标

治疗前，对照组和实验组之间除PT水平的差异有统计学意义(P=0.023)外，ALT、AST、SCr、SUA、APTT、FIB、D-dimer的差异均无统计学意义(均P>0.05，表8)。治疗后各指标的数值见附表1(https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00025)。GLMM分析结果显示：在调整治疗前后、性别、年龄、BMI、吸烟情况、COPD GLOD分级、病程和过去1年内COPD加重次数后，藏四味清肺合剂干预对安全性指标水平(ALT、AST、SCr、SUA、APTT、PT、FIB、D-dimer)无影响(均P>0.05，附表2~9，https://doi.org/10.57760/sciencedb.xbyxb.00025)。

表8 治疗前患者的安全性指标

Table 8 Safety indicators of patients before treatment

组别	n	ALT/(U·L-1)	AST/(U·L-1)	SCr/(μmol·L-1)	SUA/(μmol·L-1)	
对照组	30	18.70(11.08, 28.43)	21.25(15.90, 27.40)	74.00(62.50, 97.85)	295.00(213.00, 356.75)	
实验组	30	12.65(9.58, 20.70)	18.30(14.65, 22.00)	75.50(62.45, 91.03)	277.50(211.05, 350.40)	
合计		14.30(10.05, 22.00)	19.30(15.08, 25.73)	75.00(62.70, 92.75)	283.50(213.25, 352.00)	
Z		-1.249	-1.612	-0.207	-0.473	
P		0.212	0.107	0.836	0.636	
组别	APTT/s	PT/s	FIB/(g·L-1)	D-dimer/(μg·mL-1)	
对照组	36.94±3.48	13.20(12.70, 13.80)	4.19±1.31	0.39(0.21, 0.68)	
实验组	36.66±5.76	12.85(12.27, 13.23)	4.66±1.95	0.34(0.20, 0.76)	
合计	36.50(34.60, 38.45)	12.90(12.63, 13.70)	4.42±1.66	0.38(0.20, 0.73)	
Z/t	t=0.232	Z=-2.282	t=-1.095	Z=-0.362	
P	0.817	0.023	0.279	0.717	
正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；SCr：血清肌酐；SUA：血清尿酸；APTT：活化部分凝血活酶时间；PT：凝血酶原时间；FIB：纤维蛋白原；D-dimer：D-二聚体。

3 讨 论

COPD急性加重通常与呼吸道感染或其他类型的气道损伤引起的局部或全身炎症反应有关[2]，与COPD住院率增加相关，对患者的健康状况产生负面影响，甚至可导致疾病进展[9-10]。藏医认为COPD属于“肺铁布病”范畴，主要是培根紊乱，侵入肺部所致，有痰多、气短等表现[5]。藏医治疗肺病以敛肺止咳、清热泻火、除湿化痰药组合配伍使用[11]。藏四味清肺合剂为四味藏药的复合处方合剂，其中，烈香杜鹃的黄酮类成分，具有明显的平喘、祛痰、抗炎和抑菌等作用[12]；藏药“龙胆花”基原植物所含化学成分主要有萜类、黄酮类和甾体类等，研究[13]证明有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗纤维化等作用；矮紫堇为中国青藏高原地区民间常用藏药，主要含有生物碱、黄酮类等化学成分，具有解热、抗炎止痛、抗血小板聚集、抗氧化等药理作用[14]；小檗皮中主要含有小檗碱、药根碱等，具有明显的抗炎、抗菌等生物活性[15]。本研究发现：经藏四味清肺合剂干预后，实验组具有更低的mMRC呼吸困难量表分级、改良Borg量表评分及动脉血LAC水平，而对肝肾功能及凝血功能无明显影响。

临床上一般采用量表评估COPD症状的严重程度。mMRC呼吸困难量表是首个用于判定COPD患者呼吸困难程度的量表，与患者多个维度的健康状况有较好的相关性[16]，可预测未来的死亡风险[17]，是进行COPD严重程度分级的参考指标之一[1]。改良Borg量表评分也是判定呼吸困难程度的量表之一，研究显示呼吸困难患者静息状态下的改良Borg量表评分与其呼气峰流速呈负相关[6]，可作为预测急诊AECOPD患者是否可以安全出院的指标[18]。以上2种量表均可便捷、快速、可靠地判定患者呼吸困难的程度，联合应用可更严谨地判定患者呼吸困难症状的变化情况。本研究发现实验组患者治疗后mMRC呼吸困难量表分级及改良Borg量表评分均低于对照组患者，这表明藏四味清肺合剂联合常规治疗能更有效地改善患者呼吸困难程度。

呼吸衰竭可见于AECOPD，导致低氧血症及高碳酸血症，患者可能出现缺氧和二氧化碳潴留的临床表现[1]。LAC由葡萄糖代谢产生，组织缺氧时，LAC产生增多[19]。LAC与二氧化碳及其他生化物质共同决定着患者内环境的酸碱状态[20]。AECOPD常伴随有局部和全身炎症反应的加剧[1]，而在炎症状态下，细胞因子可刺激细胞大量摄入葡萄糖，驱动有氧糖酵解，也会导致LAC水平的升高[21]。有研究[22]显示LAC是伴有高碳酸血症的AECOPD患者住院期间死亡的危险因素，而急诊住院患者的乳酸清除率低于未住院患者[23]，提示乳酸水平可能与COPD严重程度相关。在本研究中，治疗后实验组动脉血LAC水平低于对照组，表明传统医学与现代医学结合治疗能更好地纠正患者体内的酸碱失衡，稳定内环境，进一步改善呼吸衰竭、炎症状态及疾病严重程度。

COPD的特征表现为气道、肺实质及肺血管中巨噬细胞、活化的中性粒细胞及淋巴细胞等炎症细胞增加，释放多种炎症介质，通过趋化因子吸引炎症细胞，通过促炎细胞因子放大炎症反应，最终导致气道、肺实质及肺血管结构和功能的改变[24-25]。而大多数AECOPD患者的炎症反应程度更加严重[26]。TNF-α主要由巨噬细胞及T淋巴细胞产生，是一种强大的促炎细胞因子，在免疫反应、炎症反应，以及细胞的增殖、分化和凋亡过程中均发挥重要作用[27]。研究[28-29]表明：相比于健康人群，COPD患者血清TNF-α水平显著升高，且随着COPD严重程度的增加进一步上升。本研究因治疗前TNF-α水平不均衡，暂未能证实藏四味清肺合剂对患者血清TNF-α水平的影响，这可能是由于本研究样本量偏小所致，后续本研究团队将扩大样本量进行探讨。

鉴于既往关于藏药对肝肾功能及凝血功能产生不良影响的报道[30-32]，本研究比较了实验组及对照组的肝肾功能及凝血功能相关指标，发现藏四味清肺合剂干预对相关指标均无显著影响，提示藏四味清肺合剂的临床应用具备安全性。

GLMM由广义线性模型发展而来，可解决同一个体不同时间点测量数据之间的相关性问题[8, 33]，是目前对重复测量的数据进行统计分析的有力工具[34]，其缺点是高计算复杂性。本研究涉及不同组别患者用药前后的数据，故选用了此种方法。

综上，藏四味清肺合剂联合常规治疗可改善AECOPD患者的临床症状，促进患者内环境的稳定，具有较高的临床应用价值及良好的安全性。今后，本研究团队也将进行更大样本量的多中心真实世界研究来进一步探讨其长期疗效及安全性。

基金资助

国家临床重点专科建设项目；青海省重大科技成果转化专项(2017-SF-122)；湖南省科技厅重点研发计划项目(2024JK2125)；湖南省中医药科研计划项目(D2022017)。This work was supported by the National Key Clinical Specialty Construction Project, the Science and Technology Achievements Conversion Project of Qinghai Province (2017-SF-122), the Priority Research and Development Program of the Hunan Provincial Department of Science and Technology (2024JK2125), and the Hunan Provincial Research Plan of Traditional Chinese Medicine (D2022017), China.

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

易琼 研究设计及实施，数据采集及分析，论文起草及修改；李方 研究实施，数据分析，论文审阅及修改；雷思、彭菲、张权 研究设计及实施，论文审阅；吴艳娜、孙静萍 研究设计，数据采集，论文审阅；吴尚洁 研究设计及实施，论文指导及修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202406921.pdf

http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230546
==== Refs
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