
==== Front
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
zndx
Journal of Central South University Medical Sciences
1672-7347
中南大学出版社 湖南省长沙市湘雅路110号湘雅医学院

39311787
1672-7347(2024)06-0914-07
10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230576
230576
Articles
血清游离轻链在肺癌中的表达及诊断价值
Expression and diagnostic value of serum free light chain in lung cancerhttp://orcid.org/0000-0002-7136-7307
肖 玺 XIAO Xi 1
http://orcid.org/0009-0008-7334-6754
郑 丽 ZHENG Li 1
曾 华 ZENG Hua 2
http://orcid.org/0000-0002-9964-2198
陈 丹 CHEN Dan 1
刘 黎琴 LIU Liqin 3
董 彩梅 DONG Caimei 1
张 艳平 ZHANG Yanping 1
1 湖南师范大学附属湘东医院呼吸内科，湖南 醴陵 412200
1 Department of Respiratory Medicine, Xiangdong Hospital, Hunan Normal University, Liling Hunan 412200
2 湖南师范大学附属湘东医院神经内科， 湖南 醴陵 412200
2 Department of Neurology, Xiangdong Hospital, Hunan Normal University, Liling Hunan 412200
3 湖南师范大学附属湘东医院放射科，湖南 醴陵 412200
3 Department of Radiology, Xiangdong Hospital, Hunan Normal University, Liling Hunan 412200 China
郭 征 executive-editor
陈丹，Email: 40738865@qq.com, ORCID: 0000-0002-9964-2198
肖玺，Email: 1399906246@qq.com, ORCID: 0000-0002-7136-7307

郑丽，Email: 329379956@qq.com, ORCID: 0009-0008-7334-6754

28 6 2024
49 6 914920
18 12 2023
©Journal of Central South University (Medical Science). All rights reserved.
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 开放获取(Open access)：本文遵循知识共享许可协议，允许第三方用户按照署名-非商业性使用-禁止演绎4.0(CC BY-NC-ND 4.0)的方式，在任何媒介以任何形式复制、传播本作品(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)。
目的

血清游离轻链(free light chain，FLC)在多种疾病中表达异常，但其在肺癌中的表达尚不清楚，本研究旨在探讨血清FLC在肺癌中的表达及诊断价值。

方法

选取2021年1至12月湖南师范大学附属湘东医院收治的80例肺癌患者作为肺癌组，另选取同时期的80例健康体检人员作为对照组。收集所有参与者的一般资料、血清κFLC和λFLC水平；收集肺癌组患者住院期间的相关临床指标[血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白-19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)水平，以及肿瘤直径、组织学分型、TNM分期、是否有淋巴结转移]。比较肺癌组和对照组血清FLC[κFLC、λFLC、FLC(κ+λ)]的表达水平。将80例肺癌患者按性别、年龄、吸烟史、肿瘤直径、TNM分期、组织学分型、淋巴结转移进行分组，比较组间血清κFLC、λFLC表达水平的差异。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价血清FLC水平单独及联合其他指标在肺癌中的诊断价值。

结果

肺癌组血清FLC(κ+λ)、κFLC表达水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.001)；而2组间血清λFLC表达水平的差异无统计学意义(P>0.05)。不同肿瘤直径、组织学分型、TNM分期的肺癌血清κFLC表达水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；但是，有淋巴结转移的肺癌患者血清κFLC水平高于无淋巴结转移的肺癌患者，且差异有统计学意义(P=0.033)。不同肿瘤直径、组织学分型肺癌患者的血清λFLC表达水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；但是，TNM分期III期+IV期、有淋巴结转移的肺癌患者血清λFLC表达水平分别高于TNM分期I期+II期、无淋巴结转移的肺癌患者，差异均有统计学意义(分别P=0.033，P=0.019)。κFLC、CEA诊断肺癌的曲线下面积(area under the curve，AUC)差异无统计学意义(P=0.333)。在2项联合诊断肺癌的指标中，κFLC+CYFRA21-1的诊断效能(AUC=0.875)及敏感性(71.3%)最高。κFLC+λFLC+CEA+CYFRA21-1联合诊断肺癌的AUC为0.915(95% CI 0.860~0.953，P<0.001)。

结论

血清FLC在肺癌中高表达，并且与肺癌的浸润和转移有关。血清FLC尤其是κFLC对肺癌的诊断具有价值，FLC、CEA、CYFRA21-1联合检测的诊断效能最佳。

Objective

The expression of serum free light chain (FLC) is abnormal in various diseases, but its role in lung cancer remains unclear. This study aims to investigate the expression and diagnostic value of serum FLC in lung cancer.

Methods

A total of 80 lung cancer patients treated at Xiangdong Hospital, Hunan Normal University from January to December 2021 were selected as the lung cancer group. Another 80 healthy individuals undergoing routine physical examinations during the same period were chosen as the control group. General information and serum κFLC and λFLC levels were collected for all subjects. Clinical indicators such as serum carcinoembryonic antigen (CEA), cytokeratin fragment antigen 21-1 (CYFRA21-1) levels, tumor diameter, histological type, TNM stage, and lymph node metastasis status were recorded for lung cancer patients. The expression levels of serum FLC [κFLC, λFLC, and FLC (κ+λ)] were compared between the lung cancer group and the control group. Lung cancer patients were grouped based on gender, age, smoking history, tumor diameter, TNM stage, histological type, and lymph node metastasis to compare differences in serum κFLC and λFLC levels. Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to evaluate the diagnostic value of serum FLC alone and in combination with other indicators in lung cancer.

Results

The expression levels of serum FLC (κ+λ) and κFLC were significantly higher in the lung cancer group than those in the control group (both P<0.001), while there was no significant difference in serum λFLC levels between the 2 groups (P>0.05). There were no significant differences in serum κFLC levels among lung cancer patients with different tumor diameters, histological types, or TNM stages (all P>0.05); however, serum κFLC levels were higher in lung cancer patients with lymph node metastasis than in those without, with statistical significance (P=0.033). There were no significant differences in serum λFLC levels based on tumor diameter or histological type (both P>0.05), but serum λFLC levels were higher in stage III+IV and lymph node metastatic lung cancer patients compared to stage I+II and non-metastatic patients, with statistical significance (P=0.033 and P=0.019, respectively). The area under the curve (AUC) for κFLC and CEA in diagnosing lung cancer showed no significant difference (P=0.333). The combination of κFLC+CYFRA21-1 had the highest diagnostic efficacy (AUC=0.875) and sensitivity (71.3%). The AUC for the combined diagnosis of κFLC+λFLC+CEA+CYFRA21-1 was 0.915 (95% CI 0.860 to 0.953, P<0.001).

Conclusion

Serum FLC is highly expressed in lung cancer and is associated with its invasion and metastasis. Serum FLC, particularly κFLC, has diagnostic value for lung cancer, and the combined detection of FLC, CEA, and CYFRA21-1 offers the best diagnostic efficacy.

血清游离轻链
肺癌
诊断价值
癌胚抗原
细胞角蛋白-19片段抗原
serum free light chain
lung cancer
diagnostic value
carcinoembryonic antigen
cytokeratin fragment antigen 21-1
湖南省教育厅项目20C1177┫。This work was supported by the Project of Education Department of Hunan Province China ┣20C1177
==== Body
pmc肺癌的发病人数和病死人数位列中国恶性肿瘤的首位，早期诊断、规范治疗能大幅降低肺癌患者病死率[1]。肺癌的发生、发展与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)等信号转导通路激活、肿瘤血管生成、免疫逃避有关。B细胞经抗原刺激后增殖分化为浆细胞，产生免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)。Ig是由2条相同的轻链和2条相同的重链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构，根据其重链一级结构不同分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，轻链分为κ(kappa)和λ(lambda)2个型别[2]。血清中未与重链结合的轻链称为游离轻链(free light chain，FLC)。血清中重链和/或轻链(包括FLC)的浓度异常反映B细胞的异常激活[3]。异常的多克隆或单克隆FLC已被证明是浆细胞病和B细胞淋巴瘤患者预后和生存的生物标志物[4]。在人类乳腺、胰腺、肺、结肠、皮肤和肾脏肿瘤组织中均可检测到FLC蛋白质的表达，而在对照健康组织中几乎没有FLC的表达[5-6]。本研究旨在探讨血清游离轻链在肺癌中的表达水平及诊断价值。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性收集2021年1至12月在湖南师范大学附属湘东医院(以下简称“我院”)治疗的80例肺癌患者(肺癌组)及同时期在我院接受体检的80例健康人员(对照组)的资料。肺癌组纳入标准：1)经皮肺穿刺活检、电子支气管镜或手术病理确诊为肺癌，且为首次诊断入院者；2)年龄40~85岁者。排除标准：1)患有肝、肾等脏器疾病或者器官功能衰竭者；2)存在精神障碍、言语障碍，无法与医护人员正常交流者；3)患有其他恶性肿瘤者；4)患有结缔组织病、慢性阻塞性肺气肿、糖尿病及感染性疾病等可能引起FLC增高的疾病者；5)患有传染性疾病者；6)近期接受输血、化学治疗、放射治疗及手术治疗者。对照组纳入标准：1)身体健康，既往无肿瘤病史；2)年龄40~85岁。排除标准：1)患有结缔组织疾病、慢性阻塞性肺气肿、糖尿病及感染性疾病等可能引起FLC增高的疾病者；2)患有肝、肾等脏器疾病或者器官功能衰竭者；3)患有传染性疾病者。

肺癌组年龄(63.80±8.70)岁，其中男性57例，女性23例。对照组年龄(60.40±7.36)岁，其中男性56例，女性24例。2组的年龄、性别构成差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已获得湖南师范大学附属湘东医院伦理委员会批准(审批号：2020-247)。所有参与者均知情同意，并签署了知情同意书。

1.2 方法

收集所有参与者的一般资料(性别、年龄等)、血清κFLC和λFLC水平。收集肺癌组患者住院期间检查的相关临床指标包括血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白-19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)水平，以及肿瘤直径、组织学分型、TNM分期、是否有淋巴结转移。TNM分期的依据为国际肺癌协会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)制订的第八版肺癌TNM分期系统[7]。

比较肺癌组和对照组血清FLC[κFLC、λFLC、FLC(κ+λ)]水平。将80例肺癌患者按性别、年龄、吸烟史、肿瘤直径、TNM分期、组织学分型、淋巴结转移进行分组，比较组间血清κFLC、λFLC水平的差异。探讨血清κFLC、λFLC水平对肺癌的诊断效能。

1.3 实验室指标的检测

采集参与者空腹状态下的外周静脉血5 mL，以4 000 r/min离心10 min后取上层血清。FLC的κ型和λ型采用AU680全自动生化分析仪(美国Beckman coulter公司)进行检测。血清CEA和CYFRA21-1水平由我院检验科使用罗氏Cobas E601全自动电化学发光免疫分析仪严格按照说明书进行检测。

1.4 统计学处理

采用SPSS 27.0分析数据，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验进行组间比较；非正态分布的计量资料以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，2组间比较采用非参数Mann-Whitney检验，2组以上的比较采用Kruskal-Wallis检验进行比较。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ 2检验。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评价血清FLC水平单独及联合其他指标在肺癌中的诊断价值。使用medcalc软件绘制单一指标，以及2项、3项、4项指标联合诊断肺癌的ROC曲线，并使用DeLong检验比较曲线下面积(area under the curve，AUC)的差异是否有统计学意义。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺癌患者血清FLC水平升高

肺癌组血清FLC(κ+λ)、κFLC水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.001)；而2组间血清λFLC水平的差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 肺癌组与对照组的血清κFLC、λFLC、FLC(κ+λ) 水平比较(n=80， x¯ ±s)

Table 1 Comparison of the levels of κFLC, λFLC, and FLC(κ+λ) in serum between the lung cancer group and the control group (n=80, x¯ ±s)

组别	κFLC/(g·L-1)	λFLC/(g·L-1)	FLC(κ+λ)/(g·L-1)	
肺癌组	3.41±1.48	1.81±0.73	5.22±1.95	
对照组	2.73±0.59	1.71±0.45	4.45±0.72	
t	3.788	1.046	3.345	
P	<0.001	0.297	<0.001	
FLC：游离轻链。

2.2 肺癌患者血清FLC水平与相关临床指标的关系

在80例肺癌患者中，有32例肿瘤直径≤3 cm，48例肿瘤直径>3 cm；27例鳞癌，41例腺癌，12例小细胞肺癌；15例TNM分期为Ⅰ期+Ⅱ期，65例为Ⅲ期+Ⅳ期；66例有淋巴结转移，14例无淋巴结转移。不同肿瘤直径、组织学分型、TNM分期患者的血清κFLC水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；但是，有淋巴结转移的肺癌患者血清κFLC水平高于无淋巴结转移的肺癌患者，且差异有统计学意义(P=0.033，表2)。不同肿瘤直径、组织学分型肺癌患者的血清λFLC水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；但是，TNM分期III期+IV期、有淋巴结转移的肺癌患者血清λFLC水平分别高于TNM分期I期+II期、无淋巴结转移的肺癌患者，差异均有统计学意义(分别P=0.033，P=0.019；表2)。

表2 肺癌患者血清κFLC和λFLC水平与相关临床指标的关系

Table 2 Relationship between serum κFLC and λFLC levels and related clinical indicators in lung cancer patients

组别	n	κFLC/(g·L-1)	Z/H	P	λFLC/(g·L-1)	Z/H	P	
肿瘤直径								
≤3 cm	32	2.72(2.26, 4.55)	0.250	0.802	1.63(1.33, 2.32)	0.260	0.800	
>3 cm	48	2.94(2.36, 4.10)	1.64(1.30, 2.19)	
组织学分型								
鳞癌	27	3.19(2.35, 4.24)	0.308	0.857	1.65(1.32, 2.42)	0.986	0.611	
腺癌	41	2.68(2.27, 3.89)	1.67(1.32, 2.11)	
小细胞癌	12	3.32(2.32, 4.71)	1.49(1.24, 1.92)	
TNM分期								
I+II	15	2.43(2.04, 2.77)	1.609	0.108	1.35(1.20, 1.67)	2.127	0.033	
III+IV	65	3.28(2.36, 4.23)	1.70(1.37, 2.36)	
淋巴结转移								
有	66	3.31(2.36, 4.28)	2.127	0.033	1.71(1.38, 2.33)	2.349	0.019	
无	14	2.42(1.98, 2.67)	1.34(1.18, 1.66)	
κFLC、λFLC以中位数(第1四分位数，第3四分位数)表示，2组间比较采用非参数Mann-Whitney检验，2组以上的比较采用Kruskal-Wallis检验。FLC：游离轻链。

2.3 血清FLC水平对肺癌的诊断价值

λFLC、κFLC、CEA、CYFRA21-1诊断肺癌的AUC分别为0.501、0.611、0.668、0.855(表3，图1A)，κFLC、CEA诊断肺癌的AUC差异无统计学意义(P=0.333)。

表3 λFLC、κFLC、CEA、CYFRA21-1对肺癌的诊断价值

Table 3 Diagnostic value of λFLC, κFLC, CEA, and CYFRA21-1 for lung cancer

指标	敏感性/%	特异性/%	截断值	约登指数	AUC	95% CI	P	
λFLC	21.3	100.0	2.37	0.213	0.501	0.421~0.581	0.980	
κFLC	37.5	95.0	3.58	0.325	0.611	0.531~0.687	0.016	
CEA	42.5	100.0	4.96	0.425	0.668	0.589~0.740	<0.001	
CYFRA21-1	62.5	98.8	3.19	0.612	0.855	0.791~0.906	<0.001	
FLC：游离轻链；CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：细胞角蛋白-19片段抗原；AUC：曲线下面积。

图1 血清λFLC、κFLC、CEA、CYFRA21-1单独及4项联合(A)、2项联合(B)、3项联合(C)诊断肺癌的ROC曲线

Figure 1 ROC curves for the diagnosis of lung cancer using serum λFLC, κFLC, CEA, and CYFRA 21-1 individually and quadruple combined (A), pairwise combined (B), and triple combined (C)

ROC: Receiver operating characteristic; FLC: Free light chain; CEA: Carcinoembryonic antigen; CYFRA21-1: Cytokeratin fragment antigen 21-1.

2个指标联合检测结果(表4，图1B)显示：κFLC+λFLC、λFLC+CEA、κFLC+CEA、CEA+CYFRA21-1、λFLC+CYFRA21-1、κFLC+CYFRA21-1诊断肺癌的AUC分别为0.618、0.664、0.741、0.870、0.874、0.875，其中κFLC+CYFRA21-1联合对肺癌的诊断效能、敏感性最高。

表4 联合检测对肺癌的诊断价值

Table 4 Diagnostic value of combined indicators for lung cancer

联合指标	敏感性/%	特异性/%	AUC	95% CI	P	
κFLC+λFLC	30.0	100.0	0.618	0.538~0.694	0.010	
λFLC+CEA	42.5	100.0	0.664	0.585~0.737	<0.001	
κFLC+CEA	58.8	97.5	0.741	0.666~0.807	<0.001	
CEA+ CYFRA21-1	70.0	100.0	0.870	0.808~0.918	<0.001	
λFLC+CYFRA21-1	62.5	100.0	0.874	0.812~0.921	<0.001	
κFLC+CYFRA21-1	71.3	100.0	0.875	0.813~0.922	<0.001	
κFLC+λFLC+CEA	56.3	97.5	0.756	0.682~0.820	<0.001	
λFLC+CEA+CYFRA21-1	68.8	98.8	0.887	0.827~0.932	<0.001	
κFLC+CEA+CYFRA21-1	75.0	98.8	0.888	0.829~0.932	<0.001	
λFLC+κFLC+CYFRA21-1	80.0	87.5	0.898	0.841~0.941	<0.001	
λFLC+κFLC+CEA+CYFRA21-1	77.5	96.25	0.915	0.860~0.953	<0.001	
FLC：游离轻链；CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：细胞角蛋白-19片段抗原；AUC：曲线下面积。

κFLC+λFLC+CEA、λFLC+CEA+CYFRA21-1、κFLC+CEA+CYFRA21-1、κFLC+λFLC+CYFRA21-1诊断肺癌的AUC分别为0.756、0.887、0.888、0.898，其中κFLC+λFLC+CYFRA21-1的诊断效能最优(表4，图1C)；κFLC+λFLC+CEA+CYFRA21-1联合诊断肺癌的AUC为0.915(95% CI 0.860~0.953，P<0.001；表4，图1A)。

3 讨 论

FLC是Ig的重要组成部分，包括κFLC和λFLC[9]。轻链由于分子量小，可以通过肾小球滤过，正常个体每天产生的轻链，从肾小球滤过后绝大部分又从近曲小管重吸收，血清中FLC最终取决于B细胞的合成分泌与肾脏清除的动态平衡[10]。目前血清FLC水平主要被用于诊断多发性骨髓瘤和淀粉样变性[11]。FLC反映多克隆B细胞的激活状态，系统性红斑狼疮[12]、类风湿性关节炎[13]、干燥综合征[14]和系统性硬化症[15]等免疫相关性疾病患者的血清FLC水平升高，其水平的变化与疾病活动性有关，可用于指导临床治疗。本研究发现肺癌组患者血清FLC水平较对照组明显增高。其升高机制不明，可能是由于FLC可激活肥大细胞，肥大细胞是肿瘤相关微环境的重要组织者，通过释放细胞因子，激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基质和肿瘤周围组织，为肿瘤细胞提供了有利于其增殖、侵袭、和转移的肿瘤微环境，从而促进了肿瘤生长、血管生成和转移[5]。本研究发现：与对照组相比，肺癌患者血清κFLC水平明显升高，而2组间血清λFLC水平差异无统计学意义。这提示应选择κFLC用于检测肺癌。在乳腺癌的研究[5]中发现：κFLC主要定位于恶性乳腺细胞的细胞质中，而λFLC主要在基质炎症浸润区域表达。在肺癌中κFLC和λFLC可能也存在类似的表达差异。进一步研究发现：不同的肿瘤直径、组织学类型的肺癌患者血清κFLC和λFLC水平的差异均无统计学意义。这表明肿瘤负荷、肿瘤的分型均不影响血清FLC水平。这可能是因为所有亚型肺癌都涉及B细胞引起的肿瘤微环境的改变[16]。有淋巴结转移的肺癌患者血清κFLC和λFLC水平均明显高于无淋巴结转移的肺癌患者。FLC表达与具有侵袭性表型的基底样癌相关[5]，因此患者血清中的FLC水平越高，其发生淋巴转移的风险越高。这对于临床预测肿瘤的预后及选择治疗方案有指导意义。

目前临床上常用来诊断肺癌的标志物CEA和CYFRA21-1[6]。本研究比较了λFLC、κFLC与传统指标对肺癌的诊断效能，发现κFLC与CEA用于诊断肺癌的AUC差异无统计学意义，κFLC可作为CEA的替代指标用于肺癌的诊断。此外，κFLC联合CYFRA21-1的诊断效能高于目前传统的CEA联合CYFRA21-1；κFLC+λFLC+CEA+CYFRA21-1四者联合的诊断效能明显高于目前已有肺癌肿瘤标志物的诊断效能，可以联合使用作为临床诊断肺癌的新方法。

综上所述，肺癌的发生、转移是一个极其复杂过程，涉及机体免疫功能、肿瘤细胞生物学特性的相互影响和作用。本研究发现血清FLC在肺癌中高表达，并且与肺癌的淋巴结转移密切相关，FLC的表达水平反映肺癌的浸润和转移能力，提示肺癌的进展和预后与机体的体液免疫有关。血清FLC尤其是κFLC对肺癌的诊断具有价值。今后需进一步研究FLC参与肺癌的机制，为肺癌防治提供新的思路和方向。

基金资助

湖南省教育厅项目(20C1177)。This work was supported by the Project of Education Department of Hunan Province, China (20C1177).

利益冲突声明

作者声称无任何利益冲突。

作者贡献

肖玺、郑丽 数据采集，论文撰写；曾华、刘黎琴 数据采集；陈丹 研究设计，数据分析，论文撰写与修改；董彩梅、张艳平 论文指导与修改。所有作者阅读并同意最终的文本。

原文网址

http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/202406914.pdf

http://dx.chinadoi.cn/10.11817/j.issn.1672-7347.2024.230576
==== Refs
参考文献

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