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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

38743023
RN-78-293
10.33588/rn.7810.2023317
Correspondencia
Reducción de los niveles plasmáticos de CGRP en pacientes con migraña tratados con erenumab o galcanezumab
García-Estévez Daniel A.
Juanatey-García Ana
Rodríguez-Garrido Juan
Sabbagh-Casado Nabil
Jaime-Sánchez Gabriel
Blanco-García Laura
Servicio de Neurología. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense. SERGAS-UVIGO. Vigo, España Complejo Hospitalario Universitario de Ourense Complejo Hospitalario Universitario de Ourense Vigo España
Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario Universitario de Ourense. SERGAS-UVIGO. Vigo, España Complejo Hospitalario Universitario de Ourense Complejo Hospitalario Universitario de Ourense Vigo España
Grupo de Investigación Neurociencias Clínicas. Instituto de Investigaciones Sanitarias Galicia-Sur. SERGAS-UVIGO. Vigo, España Instituto de Investigaciones Sanitarias Galicia-Sur Instituto de Investigaciones Sanitarias Galicia-Sur Vigo España
Correspondencia: Dr. Daniel Apolinar García Estévez. Servicio de Neurología. Complexo Hospitalario-Universitario de Ourense. c/ Ramón Puga Noguerol, 52. E-32005 Ourense. E-mail: daniel.apolinar.garcia.estevez@sergas.es
Conflicto de intereses: Los autores declaran la ausencia de conflictos de interés.

2024
16 5 2024
78 10 293294
23 2 2024
Copyright: © Revista de Neurología
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
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pmcEstá bien establecido que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, del inglés calcitonin gene-related peptide) está implicado en la fisiopatología de la migraña [1,2]. La aparición en el arsenal terapéutico de la migraña de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el CGRP ha representado una revolución en la forma en la que los neurólogos nos enfrentamos al tratamiento de esta patología [3,4]. Estos anticuerpos monoclonales pueden actuar, bien dirigiéndose a bloquear el receptor del CGRP (erenumab), bien al unirse al CGRP para disminuir la cantidad de péptido disponible para la unión con su receptor (galcanezumab, fremanezumab y eptinezumab). Sin embargo, se ha estudiado poco cómo se modificarían los niveles plasmáticos del CGRP con los citados anticuerpos monoclonales. Destacan un estudio reciente con la determinación del CGRP en el suero, que muestra un descenso en los pacientes con migraña crónica que son respondedores (reducción > 50% de días de cefalea) al tratamiento [5], y otro con determinación en la saliva, en el que se observa la influencia de la depresión sobre los niveles del CGRP [6]. Nuestro grupo de investigación desarrolló un estudio para conocer la influencia del tratamiento con erenumab o galcanezumab sobre los niveles plasmáticos del CGRP.

Se estudió a 17 pacientes (dos hombres y 15 mujeres) con criterios clínicos de migraña episódica de alta frecuencia o de migraña crónica, siguiendo los criterios de la tercera edición de la Clasificación Internacional de Cefaleas, y que cumplían las indicaciones aprobadas y financiadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en su informe de posicionamiento terapéutico para el empleo de ambos anticuerpos monoclonales. Durante el período de estudio se permitió mantener concomitantemente los tratamientos preventivos que previamente estaba realizando el paciente, incluida la toxina botulínica de tipo A, en todos los pacientes con migraña crónica. Ningún paciente estaba diagnosticado de fibromialgia ni de depresión. Los pacientes fueron tratados con erenumab o galcanezumab a criterio del neurólogo responsable de la asistencia de cada paciente cumpliendo con las normas de la práctica clínica habitual. Se recogió una muestra sanguínea en un período intercrisis, previo al inicio del tratamiento y a los seis meses del seguimiento. Las muestras se recogieron en tubos con ácido etilendiaminotetraacético y se centrifugaron inmediatamente durante 10 minutos a 3.000 rpm, y a continuación se almacenaron a –80° hasta su posterior determinación. Los niveles plasmáticos de CGRP se cuantificaron con el kit ELISA de Abbexa –CGRP1 (CALCA) Elisa kit–, con una sensibilidad de 9,38 pg/mL y un rango entre 15,63 y 1.000 pg/mL. El ensayo se realizó en una plataforma QUANTA-Lyser 160. El análisis estadístico se realizó con la t de Student para muestras pareadas. El estudio lo aprobó nuestro comité de ética de la investigación y los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en él.

La edad media de los pacientes fue de 47,4 ± 7,9 años. Trece pacientes (76%) tenían el diagnóstico de migraña crónica y cuatro de migraña episódica de alta frecuencia. Se encontró una reducción estadísticamente significativa en el nivel de CGRP a los seis meses postratamiento (21,15 ± 13,55 frente a 15,04 ± 8,05 pg/mL; p = 0,014). No hallamos diferencias significativas en los niveles de CGRP basales y postratamiento entre los pacientes tratados con erenumab (n = 9) o con galcanezumab (n = 8).

El CGRP tiene una vida plasmática corta, inferior a 10 minutos, lo que podría significar que la producción de este péptido se mantendría en constante síntesis para sostener los niveles plasmáticos basales. El CGRP se ha propuesto como un posible biomarcador de diagnóstico de la migraña crónica [7]. Los niveles plasmáticos de CGRP basales en nuestro estudio son más bajos que los previamente notificados en la bibliografía científica para la migraña crónica, que se sitúan por encima de los 40 pg/mL [5,7]. Una explicación de este hallazgo podría estar en el efecto del tratamiento concomitante con toxina botulínica, ya que ésta disminuye los niveles plasmáticos del péptido [8], o podría estar relacionada con la heterogeneidad molecular de los neuropéptidos implicados en la migraña [9] o con la frecuencia de crisis de migraña no relacionadas con la elevación del CGRP. Los pacientes con migraña crónica incluidos en el presente estudio se comportaron como no respondedores o respondedores moderados al tratamiento con toxina botulínica (reducción del número de días de cefalea entre el 30 y el 50%), y esta respuesta es acorde con el conocimiento previamente establecido sobre el CGRP, en el sentido de que los pacientes con migraña crónica que con mayor probabilidad se comportarían como respondedores serían los que mostraran unos niveles altos de CGRP [4,8]. En relación con el efecto que otros neuromoduladores pudieran ejercer sobre los niveles basales del CGRP en nuestros pacientes, hay evidencias que sugieren que el tratamiento preventivo con topiramato y con zonisamida en los pacientes con migraña de alta frecuencia no modifican los niveles plasmáticos del péptido [10].

Desde un punto de vista de la fisiología, una hormona/péptido ejerce su efecto biológico/metabólico a través de la unión a un receptor, y la cascada de eventos que se generan a nivel posreceptor representa las señales que retroalimentan la síntesis o inhiben la producción de la hormona. En el caso del CGRP, la estimulación del sistema trigeminal da lugar a la liberación antidrómica del CGRP, que actuaría a través de un receptor acoplado a la proteína G y ocasionaría una vasodilatación mediada por el monofosfato de adenosina cíclico. El bloqueo del receptor del CGRP o la unión al ligando daría lugar a una disminución de los segundos mensajeros que provocan la citada vasodilatación y, en consecuencia, se estimularía la secreción del neuropéptido [1]. A nivel molecular, la acción de los anticuerpos monoclonales anti-CGRP se traduciría, por medio de un efecto positivo en la retroalimentación sobre las células sintetizadoras/secretoras del péptido, en una elevación de los niveles plasmáticos del CGRP. Sin embargo, los resultados obtenidos en nuestro estudio y en estudios previos [5,6] no permiten apoyar esta hipótesis de trabajo.

Desde un punto de vista meramente clínico, y conociendo la implicación del CGRP en la fisiopatología de la migraña, sería fácil relacionar la mejoría clínica de los pacientes con migraña con un descenso en los niveles del CGRP. De esta forma, los pacientes con migraña episódica frecuente o los que tienen migraña crónica que presentarían niveles plasmáticos elevados del CGRP, al convertirse en pacientes con migraña de una menor frecuencia, se verían acompañados de una reducción en los niveles del péptido. Esta hipótesis está en línea con los resultados obtenidos en nuestro estudio y en estudios previos [5,6].

En resumen, nuestro estudio muestra una reducción significativa en los niveles plasmáticos del CGRP en los pacientes con migraña que fueron tratados con erenumab o galcanezumab.

Correspondence
Reduction of plasma CGRP levels in migraine patients treated with erenumab or galcanezumab
García-Estévez Daniel A.
Juanatey-García Ana
Rodríguez-Garrido Juan
Sabbagh-Casado Nabil
Jaime-Sánchez Gabriel
Blanco-García Laura
Neurology Service. Complejo Hospitalario Universitario. Ourense, Spain Complejo Hospitalario Universitario Complejo Hospitalario Universitario Ourense Spain
Clinical Analysis Service. Complejo Hospitalario Universitario. Ourense, Spain Complejo Hospitalario Universitario Complejo Hospitalario Universitario Ourense Spain
Clinical Neurosciences Research Group. Instituto de Investigaciones Sanitarias Galicia-Sur. SERGAS-UVIGO. Vigo, Spain Instituto de Investigaciones Sanitarias Galicia-Sur Instituto de Investigaciones Sanitarias Galicia-Sur Vigo Spain
Correspondence: Dr. Daniel Apolinar García Estévez. Servicio de Neurología. Complexo Hospitalario-Universitario de Ourense. c/ Ramón Puga Noguerol, 52. E-32005 Ourense. E-mail: daniel.apolinar.garcia.estevez@sergas.es
The involvement of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in the pathophysiology of migraine has been well established [1,2]. The appearance of monoclonal antibodies for use against CGRP in the therapeutic arsenal for migraine has been a revolution in the way in which neurologists approach the treatment of this pathology [3,4]. These monoclonal antibodies can act either by blocking the CGRP receptor (erenumab) or by binding to CGRP to reduce the amount of peptide available for binding to its receptor (galcanezumab, fremanezumab and eptinezumab). However, how CGRP plasma levels are modified by these monoclonal antibodies has only been studied to a very limited extent. A recent study determining serum CGRP levels shows a reduction in chronic migraine patients who are responders to treatment (>50% reduction in days with headache) [5], and another study with determining levels in saliva shows how depression influences CGRP levels [6]. Our research group carried out a study to ascertain the influence of treatment with erenumab or galcanezumab on CGRP plasma levels.

We studied 17 patients (two men and 15 women) with clinical criteria of high-frequency episodic migraine or chronic migraine, following the criteria set out in the third edition of the International Classification of Headache Disorders, who met the indications approved and funded by the Spanish Agency for Medicines and Healthcare Products in its therapeutic positioning report for the use of both monoclonal antibodies. Concomitant maintenance of the patient’s previous preventive treatments, including botulinum toxin type A, was permitted for all patients with chronic migraine during the study period. None of the patients were diagnosed with fibromyalgia or depression. The patients were treated with erenumab or galcanezumab at the discretion of the neurologist caring for each patient, in compliance with the guidelines for routine clinical practice. A blood sample was collected inter-crisis, prior to the start of treatment and at six months of follow-up. The samples were collected in tubes with ethylenediaminetetraacetic acid, and immediately centrifuged at 3,000 rpm for 10 minutes, and then stored at –80° until subsequent determination. The CGRP plasma levels were quantified using the Abbexa -CGRP1 (CALCA) ELISA kit, with a sensitivity of 9.38 pg/mL and a range between 15.63 and 1,000 pg/mL. The test was performed on a QUANTA-Lyser 160 platform. Statistical analysis was performed with Student’s t test for paired samples. The study was approved by our research ethics committee, and the patients gave their written informed consent to their participation in the study.

The average age of the patients at diagnosis was 47.4 ± 7.9 years old. Thirteen patients (76%) had a diagnosis of chronic migraine, and four had a diagnosis of high-frequency episodic migraine. A statistically significant reduction in CGRP levels was found six months post-treatment (21.15 ± 13.55 vs. 15.04 ± 8.05 pg/mL; p = 0.014). We found no significant differences in baseline and post-treatment CGRP levels between the patients treated with erenumab (n = 9) and with galcanezumab (n = 8).

CGRP has a short half-life in plasma of less than 10 minutes, which could mean that the production of this peptide remains in constant synthesis in order to sustain baseline plasma levels. CGRP has been proposed as a possible diagnostic biomarker for chronic migraine [7]. The baseline plasma CGRP levels in our study are lower than those previously reported in the scientific literature for chronic migraine, which are above 40 pg/mL [5,7]. One explanation for this finding could be the effect of concomitant treatment with botulinum toxin, as this lowers the plasma levels of the peptide [8]. Alternatively, it could be related to the molecular heterogeneity of the neuropeptides involved in migraine [9] or to the frequency of migraine attacks not related to elevated CGRP levels. The chronic migraine patients included in our study behaved as non-responders or moderate responders to botulinum toxin treatment (a reduction in the number of headache days of between 30% and 50%). This response is consistent with prior knowledge of CGRP, in that the chronic migraine patients who are most likely to behave as responders are those presenting high levels of CGRP [4,8]. As regards the effect that other neuromodulators might have on baseline CGRP levels in our patients, there is evidence to suggest that preventive treatment with topiramate and zonisamide in patients with high-frequency migraine does not modify the plasma levels of the peptide [10].

From a physiological standpoint, a hormone/peptide exerts its biological/metabolic effect by binding to a receptor, and the cascade of events that this causes at the post-receptor level represent the signals that feed back into the synthesis or inhibit production of the hormone. In the case of CGRP, stimulation of the trigeminal system leads to the antidromic release of CGRP, which acts through a G protein-coupled receptor and causes cyclic adenosine monophosphate-mediated vasodilation. A blocking of the CGRP receptor or binding to the ligand leads to a decline in the second messengers that cause that vasodilation, and consequently stimulates neuropeptide secretion [1]. At the molecular level, the action of anti-CGRP monoclonal antibodies leads to elevated plasma CGRP levels through a positive feedback effect on peptide synthesizing/secreting cells. However, the results obtained in our study and in previous studies [5,6] do not support this working hypothesis.

From a purely clinical point of view, and based on an understanding of the involvement of CGRP in the pathophysiology of migraine, it is easy to relate the clinical improvement of migraine patients to a decline in CGRP levels. Patients with high-frequency episodic migraine and those with chronic migraine who have elevated CGRP plasma levels therefore also experience a reduction in peptide levels as they become patients whose migraine is less frequent. This hypothesis is consistent with the results obtained in our study and in previous studies [5,6].

In short, our study shows a significant reduction in plasma CGRP levels in migraine patients treated with erenumab or galcanezumab.

Conflict of interests: None.
