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Rev Neurol
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Rev Neurol
Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

38289245
RN-78-73
10.33588/rn.7803.2023181
Original
Estratificación del riesgo de fenoconversión al parkinsonismo en pacientes con trastorno de conducta del sueño REM aislado. Estudio de seguimiento en un centro de Turquía
Benbir-Senel Gulcin https://orcid.org/0000-0003-4585-2840

Albayrak Neris
Yanik Irem
Gokcen-Polat Elif
Schenck Carlos H.
Karadeniz Derya
Unidad de Sueño y Trastornos. Departamento de Neurología. Facultad de Medicina. Estanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa Facultad de Medicina Facultad de Medicina Estanbul Turkey
Taksim Hospital de Formación e Investigación. Clínica de patologías. Estambul, Turquía Taksim Hospital de Formación e Investigación Taksim Hospital de Formación e Investigación Estambul Turquía
Vivantes Kinikum im Friedrichshain. Clínica de cardiología. Berlín, Alemania Clínica de cardiología Clínica de cardiología Berlín Alemania
Departamento de Neurología. Facultad de Medicina. Harvard University. Boston Harvard University Harvard University Boston Cambridge
Departamento de Psiquiatría. Facultad de Medicina. University of Minnesota University of Minnesota University of Minnesota Boston Cambridge
Minnesota Regional Sleep Disorders Centre. Mineápolis, Estados Unidos Minnesota Regional Sleep Disorders Centre Minnesota Regional Sleep Disorders Centre Estados Unidos North America
Correspondencia: Dr. Gulcin Benbir Senel. Unidad de Sueño y Trastornos. Departamento de Neurología. Facultad de Medicina. Estanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa. Cerrahpaşa Yerleşkesi Kocamustafapaşa Caddesi No:53. 34098 Estambul, Turquía. E-mail: drgulcinbenbir@yahoo.com
Conflicto de intereses: Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.

2024
01 2 2024
78 3 7381
05 1 2024
Copyright: © Revista de Neurología
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

El trastorno aislado de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (iRBD) es uno de los marcadores prodrómicos más potentes de las alfa-sinucleinopatías. Nuestro objetivo fue investigar los predictores clínicos y cuan­titativos no invasivos de la fenoconversión de iRBD a parkinsonismo.

Pacientes y métodos.

Se siguió prospectivamente a un total de 45 pacientes (57,8% hombres) durante ocho años del período de estudio. Se realizaron evaluaciones clínicas, la prueba de identificación de olores Sniffin’ Sticks, la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision, el inventario de depresión de Beck y los criterios de Roma III para el estreñimiento. Se analizaron parámetros polisomnográficos, husos del sueño, análisis espectral electroencefalográfico (EEG) y variabilidad de la frecuencia cardíaca.

Resultados.

Ocho pacientes (17,8%) mostraron fenoconversión a parkinsonismo después de una duración media de seguimiento de 3,2 ± 1 año. La odds ratio para predecir la fenoconversión fue más alta para los pacientes ≥60 años con anosmia y estreñimiento –44,8 (4,5-445,7); kappa = 4,291–. La disminución de la potencia del espectro EEG, junto con la edad ≥60 años, la anosmia y el estreñimiento, dio como resultado el índice de odds más alto –122,5 (9,7-1543,8); kappa = 3,051–.

Conclusiones.

Es de gran importancia tener una perspectiva mundial de las tasas de fenoconversión de iRBD a neurodegeneración manifiesta, ya que los factores raciales y geográficos pueden desempeñar importantes papeles modificadores. Los biomarcadores neurofisiológicos parecen ser predictores importantes de la fenoconversión, aunque se necesita más investigación para establecer subtipos de iRBD con diferentes probabilidades de evolución hacia una sinucleinopatía manifiesta.

Palabras clave

Análisis espectral
Anosmia
Electroencefalografía
Fenoconversión
Parkinsonismo
Trastorno aislado de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos
Financiación: Este estudio fue financiado por la Sociedad Turca de Medicina del Sueño (2013/2).
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pmcIntroducción

El trastorno aislado de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (iRBD) es una parasomnia relacionada con el sueño REM que se caracteriza por conductas oníricas anormales, complejas, a menudo agresivas y violentas, asociadas con el sueño REM sin atonía [1]. Ahora es bien sabido que el iRBD es una condición neurodegenerativa que constituye una característica prodrómica específica de las alfa-sinucleinopatías, como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy [2,3]. También se demostró que el sueño REM sin atonía sin iRBD manifiesto se asocia con un riesgo creciente de aparición de trastornos neurodegenerativos [4]. Junto con otros signos y síntomas prodrómicos no motores tempranos, la identificación de pacientes con iRBD como neurodegeneración prodrómica es de gran importancia como biomarcador para la conversión a alfa-sinucleinopatías.

Se informó de que el riesgo predictivo de hiposmia o anosmia para una futura fenoconversión tiene el segundo índice de riesgo más alto después del iRBD, y es más alto que los otros marcadores no motores conocidos [5]. Además de la disfunción olfativa, las anomalías en la visión de los colores, la disautonomía, como el estreñimiento y la disfunción eréctil, y los síntomas neuropsiquiátricos, como la depresión y el deterioro cognitivo leve, se describieron como otros biomarcadores relevantes que reflejan la etapa prodrómica de la desnervación dopaminérgica nigroestriada [3,6]. La demostración de alfa-sinucleína patológica en la piel, la retina y el líquido cefalorraquídeo, junto con la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada por emisión de fotón único con ¹²³I-FP-CIT, se consideraron marcadores de pronóstico más confiables para la fenoconversión [7-11], pero éstos son métodos invasivos y costosos, y requieren equipos y técnicas especiales. Por último, pero no menos importante, se introdujo el papel de los micro-ARN en la patogenia de la fase prodrómica no motora y la enfermedad de Parkinson temprana como posible biomarcador no invasivo [12].

El iRBD se acepta como el biomarcador predictivo clínico más específico y potente de alfa-sinucleinopatías, según lo confirmado por los criterios de investigación de la Sociedad de Trastornos del Movimiento para la enfermedad de Parkinson prodrómica [13]. Por otro lado, el uso de biomarcadores clínicos, además del iRBD, sólo puede contribuir a una mejor estratificación del riesgo de fenoconversión. Además de las evaluaciones clínicas mencionadas anteriormente, se realizaron mediciones cuantitativas en pacientes con iRBD que demuestran que la desaceleración electroencefalográfica (EEG), especialmente en las regiones corticales posteriores, puede reflejar disfunción cortical y un mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Parkinson [14,15]. Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo mostradas por el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca pueden sugerir una disfunción autonómica cardíaca como un signo premotor de enfermedad de Parkinson [16,17]. Con base en estos hallazgos informados, hemos realizado un estudio prospectivo longitudinal para investigar en pacientes con iRBD la presencia de otras características prodrómicas no motoras y para construir un modelo de pronóstico para predictores clínicos y cuantitativos no invasivos de fenoconversión de iRBD a alfa- sinucleinopatías.

Pacientes y métodos

Durante el período de inscripción de pacientes de un año, todos los pacientes con iRBD se evaluaron consecutivamente. El diagnóstico de iRBD se realizó sobre la base de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño 3, revisada en 2014, para todos los pacientes inscritos en el estudio [1]. Para el estudio se reclutó a pacientes de 18 años o más, a los que se les había diagnosticado recientemente iRBD idiopático. La evaluación motora la realizó el mismo investigador (G.B.S.) en todos los pacientes mediante la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson, parte III, y se utilizó el miniexamen del estado mental para la evaluación cognitiva. Pacientes con síntomas parkinsonianos y/o signos de neurodegeneración y/o deterioro cognitivo, el trastorno de la conducta asociado al sueño REM o el sueño REM sin atonía relacionados con otros trastornos del sueño (como narcolepsia o apnea del sueño), o aquellos que usan medicamentos que interfieren con el tono muscular del sueño, como los inhibidores de la recaptación de serotonina, fueron excluidos. Se excluyeron los inhibidores que interfieren con el tono muscular del sueño. Según los criterios de inclusión y exclusión, se inscribieron en el estudio 45 de 93 pacientes. Nuestro estudio fue aprobado por el comité de ética y realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores. Todas las personas dieron su consentimiento informado previo a su inclusión en el estudio.

Todos los pacientes se sometieron a la prueba de identificación de olores Sniffin’ Sticks [18] para la función olfativa, a la prueba Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision [19] para la discriminación de colores, al inventario de depresión de Beck [20] para la sintomatología depresiva y a los criterios de Roma III [21] para el estreñimiento. Nuestros resultados iniciales, que definen las características prodrómicas no motoras de las alfa-sinucleinopatías en pacientes con iRBD, se presentaron previamente [22].

Se siguió a los pacientes durante ocho años regularmente cada seis meses hasta un intervalo máximo de un año. En cada visita de seguimiento, la evaluación de la eventual fenoconversión a parkinsonismo se evaluó mediante un examen neurológico con las puntuaciones de la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson, parte III, realizado por el mismo neurólogo (G.B.S.) en persona o mediante telemedicina (debido a la pandemia de COVID-19). El parkinsonismo se definió como bradicinesia más temblor en reposo o rigidez [23]. Como se comenta en las limitaciones, la evaluación cognitiva global u otros exámenes instrumentales y de laboratorio no pudieron tenerse en cuenta en las evaluaciones de seguimiento.

A todos los pacientes se les realizó una videopolisomnografía nocturna completa en nuestro laboratorio del sueño, de acuerdo con las pautas formadas por la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño [24]. En el análisis de la ausencia de atonía durante el sueño REM se utilizaron registros electromiográficos superficiales del mentón y de los músculos tibiales anteriores bilaterales. El análisis del huso del sueño se realizó desde las regiones del cerebro anterior (C3 y F4) durante, al menos, 15 minutos de sueño N2 sin artefactos en el primer ciclo de sueño de la noche. La duración de los husos (segundos), la frecuencia (Hz) y la densidad (ocurrencia por minuto) se calcularon mediante un programa computarizado semiautomático [25]. El análisis espectral se realizó de las regiones central y occipital por separado para la vigilia, el sueño NREM y el REM. Para la evaluación cuantitativa del EEG, se eliminaron cuidadosamente los artefactos y se realizó la transformada rápida de Fourier. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca también se realizó mediante registros de electrocardiografía durante toda la noche a través de un programa computarizado [26]. La duración promedio de R-R (ms), el porcentaje de NN50 (%), la potencia de baja frecuencia (ms2), la potencia de alta frecuencia (ms2) y la relación baja frecuencia/alta frecuencia se calcularon por separado para la vigilia, el sueño NREM y el REM.

El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico para ciencias sociales de IBM®, versión 21.0. Los datos se proporcionaron como media ± desviación estándar o como porcentajes. La distribución normal de las variables se analizó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las comparaciones se analizaron mediante el uso de pruebas exactas de Fisher de chi-cuadrado para variables categóricas, y mediante el uso de una prueba t no pareada para parámetros continuos distribuidos normalmente, y la prueba U de Mann-Whitney para variables numéricas sin distribución normal. Se calculó la odds ratio para los modelos de pronóstico de fenoconversión. Se realizaron análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para la asociación de parámetros demográficos, como edad, sexo y síntomas clínicos no motores, solos y en diferentes combinaciones. Se utilizó el modelo predictivo que muestra el mayor rendimiento en términos de precisión, sensibilidad y especificidad generales, y se calculó la curva característica operativa del receptor [27]. Se realizaron análisis univariados de regresión de riesgos proporcionales de Cox y modelos de regresión parcial para los parámetros que mostraban una asociación significativa con la fenoconversión en los análisis de supervivencia. Se estableció como umbral estadísticamente significativo un valor de p igual o inferior a 0,05.

Resultados

Completaron el estudio 45 pacientes. La edad media de los pacientes fue 57,9 + 10 años y 26 de ellos (57,8%) eran hombres. Al final de ocho años, ocho pacientes (17,8%) desarrollaron parkinsonismo tras un período medio de seguimiento de 3,2 ± 1 año. La edad media de los pacientes con fenoconversión (64,8 ± 11,4 años) fue significativamente mayor que la de los pacientes sin fenoconversión (56,4 ± 9,2 años; p = 0,034) (Fig. 1). La duración media de la iRBD fue de 5,6 ± 2,2 años en los pacientes con iRBD sin fenoconversión y de 6,5 ± 3 años en la de los pacientes con fenoconversión (p = 0,259).

Figura 1 Edades de los pacientes que participaron en el estudio en el inicio y edades en el inicio de la fenoconversión.

En los modelos de pronóstico para predecir la fenoconversión en pacientes con iRBD (Tabla I), la odds ratio fue más alta para los pacientes ≥60 años con anosmia y estreñimiento –44,8 (4,5-445,7); kappa = 4,291; p < 0,001– (Fig. 2a y b). El modelo con la segunda odds ratio más alta se encontró en pacientes con iRBD ≥60 años con estreñimiento –36,1 (3,7-350,1); kappa = 4,034; p < 0,001–. El sexo masculino se asoció con un aumento significativo en el riesgo de desarrollar parkinsonismo, aunque la odds ratio fue menor en comparación con otros modelos. La presencia de sintomatología depresiva no se asoció con la fenoconversión en ningún modelo.

Tabla I Modelos de pronóstico para predecir la fenoconversión en pacientes con trastorno de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos.

	Odds ratio	Inferior-superior (IC 95%)	Valor de t	Valor de p	
Evaluaciones clínicas					
	
 Sexo masculino	0,788	0,163-3,794	0,147	0,772	
	
 Edad ≥60 años	12,923	1,43-116,785	2,887	0,006a	
	
 Pérdida de la visión del color	1,111	0,192-6,44	0,115	0,909	
	
 Síntomas depresivos	0,203	0,036-1,148	–1,957	0,057	
	
 Estreñimiento	0,486	0,349-0,677	2,841	0,007a	
	
 Pérdida del olfato	0,865	0,761-0,982	1,093	0,281	
	
 Sexo masculino + síntomas depresivos + estreñimiento + pérdida del olfato	1,619	0,146-17,935	0,388	0,7	
	
 Sexo masculino + estreñimiento + pérdida del olfato	3,1	0,579-16,586	1,362	0,18	
	
 Edad ≥60 años + pérdida de la visión del color	8,1	1,398-46,944	2,72	0,009a	
	
 Edad ≥60 años + pérdida del olfato	14,583	1,607-132,334	3,09	0,004a	
	
 Edad ≥60 años + estreñimiento	36,167	3,735-350,187	4,935	<0,001a	
	
 Edad ≥60 años + estreñimiento + pérdida del olfato	44,8	4,503-445,734	5,457	<0,001a	
	
 Estreñimiento + pérdida del olfato	0,378	0,25-0,572	3,544	0,001a	
	
Medidas cuantitativas	
	
 Desaceleración del EEG espectral	0,405	0,274-0,599	3,348	0,002a	
	
 Edad ≥60 años + desaceleración del EEG espectral	36,167	3,735-350,187	4,935	<0,001a	
	
 Estreñimiento + desaceleración del EEG espectral	0,216	0,117-0,399	5,264	<0,001a	
	
 Pérdida del olfato + desaceleración del EEG espectral	0,324	0,204-0,516	3,991	<0,001a	
	
 Edad ≥60 años + estreñimiento + pérdida del olfato + desaceleración del EEG espectral	122,5	9,72-1.543,836	8,3	<0,001a	
EEG: electroencefalograma; IC 95%: intervalo de confianza al 95%.

a Valor de p < 0,05.

Figura 2 El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (a) y el análisis de la función de Hazard (b) para el modelo incluyen edad ≥60 años, anosmia y estreñimiento; y análisis de supervivencia de Kaplan-Meier (c) y análisis de la función de riesgo (d) para el modelo que incluye las medidas clínicas (edad ≥60 años, anosmia y estreñimiento) y cuantitativas (desaceleración del espectro electroencefalográfico).

Los datos de polisomnografía no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con iRBD con y sin fenoconversión (Tabla II). El sueño REM sin atonía se detectó en la electromiografía del mentón en la mayoría (80%), seguido de los músculos del mentón y tibial anterior (15,5%), y sólo en las extremidades inferiores (4,5%). El tipo de sueño REM sin atonía fue fásico y tónico en el 71,1% de los pacientes, seguido del sueño REM sin atonía fásico (17,7%) y tónico (11,2%). Si bien el sueño REM sin atonía se detectó principalmente en la electromiografía de mentón en tipo mixto (fásico y tónico) en pacientes con fenoconversión, ni la localización (p = 0,331) ni el tipo (p = 0,291) de sueño REM sin atonía mostraron una asociación significativa con la fenoconversión. El análisis de regresión mostró que un aumento en la latencia del sueño se correlacionaba positivamente con la fenoconversión (r = 0,38; p = 0,022; tabla III ). El análisis del huso del sueño no mostró diferencias significativas entre los pacientes con y sin fenoconversión (Tabla II). El análisis de regresión tampoco logró demostrar una correlación significativa entre la duración, la frecuencia o la densidad de los husos del sueño con la fenoconversión (tabla III ).

Tabla II Análisis del uso del sueño en pacientes con trastorno de conducta del sueño con movimientos oculares rápidos con y sin fenoconversión.

	Pacientes con fenoconversión (n = 8)	Pacientes sin fenoconversión (n = 37)	Valor de p	
Parámetros del polisomnograma				
	
 Tiempo total de sueño (minutos)	398,6 ± 45,3	376,6 ± 46,2	0,327	
	
 Latencia del sueño (minutos)	35,2 ± 44,6	13,4 ± 12,2	0,597	
	
 Latencia del sueño REM (minutos)	149,8 ± 114,4	162,6 ± 103	0,56	
	
 Eficiencia del sueño (%)	85,2 ± 10,1	83,6 ± 9,1	0,59	
	
 Vigilia (%)	11,6 ± 9,6	14,2 ± 9	0,41	
	
 Etapa de sueño N1 (%)	5,6 ± 3	6,9 ± 3,4	0,36	
	
 Etapa de sueño N2 (%)	49,5 ± 14,6	43,2 ± 10,2	0,2	
	
 Etapa de sueño N3 (%)	18,3 ± 11	18,4 ± 9,6	0,893	
	
 Etapa de sueño R (%)	14,9 ± 5,8	18 ± 12,2	0,463	
	
 Índice de movimientos periódicos de piernas (por hora)	14,2 ± 32,6	11,2 ± 16,1	0,61	
	
Análisis del huso del sueño	
	
 Duración (segundos)	0,6 ± 0,07	0,6 ± 0,1	0,673	
	
 Frecuencia (Hz)	12,6 ± 1,2	12,4 ± 0,6	0,716	
	
 Densidad (número por minuto)	5,5 ± 2,4	5,4 ± 2,3	0,694	

Tabla III Análisis de correlación parcial de datos de polisomnografía, huso de sueño y análisis del espectro.

	Coeficientes de correlación parcial	Valor de p	
Parámetros del polisomnograma			
	
 Tiempo total de sueño	0,316	0,06	
	
 Latencia del sueño	0,38	0,022a	
	
 Latencia del sueño REM	–0,162	0,344	
	
 Eficiencia del sueño	0,177	0,3	
	
 Vigilia	–0,209	0,221	
	
 Etapa de sueño N1	–0,194	0,256	
	
 Etapa de sueño N2	0,192	0,263	
	
 Etapa de sueño N3	0,02	0,907	
	
 Etapa de sueño	–0,084	0,626	
	
 Índice de movimientos periódicos de las piernas	–0,103	0,552	
	
Análisis del huso del sueño	
	
 Duración	–0,092	0,559	
	
 Frecuencia	–0,026	0,87	
	
 Densidad	–0,029	0,854	
	
Análisis espectral	
	
Vigilia, región central	
	
 Poder alfa	–0,228	0,142	
	
 Poder beta	–0,181	0,247	
	
 Poder theta	–0,136	0,383	
	
 Potencia delta	–0,117	0,455	
	
Vigilia, región occipital	
	
 Poder alfa	–0,327	0,032a	
	
 Poder beta	–0,143	0,362	
	
 Poder theta	–0,072	0,647	
	
 Potencia delta	–0,135	0,389	
	
Sueño NREM, región central	
	
 Poder alfa	–0,166	0,287	
	
 Poder beta	–0,02	0,898	
	
 Poder theta	–0,136	0,383	
	
 Potencia delta	–0,117	0,455	
	
Sueño NREM, región occipital	
	
 Poder alfa	–0,272	0,078	
	
 Poder beta	–0,079	0,614	
	
 Poder theta	–0,072	0,647	
	
 Potencia delta	–0,135	0,389	
	
Sueño REM, región central	
	
 Poder alfa	–0,166	0,288	
	
 Poder beta	–0,183	0,24	
	
 Poder theta	–0,136	0,383	
	
 Potencia delta	–0,117	0,455	
	
Sueño REM, región occipital	
	
 Poder alfa	–0,325	0,034a	
	
 Poder beta	–0,076	0,628	
	
 Poder theta	–0,072	0,647	
	
 Potencia delta	–0,135	0,389	
a Valor de p < 0,05.

En el análisis espectral del EEG, se observó que la potencia alfa en la vigilia y en el sueño REM en la región occipital era menor en los pacientes con iRBD con fenoconversión (p = 0,035 y p = 0,044, respectivamente), mientras que los demás parámetros fueron todos similares entre los dos grupos. El análisis de regresión demostró una correlación negativa significativa con el desarrollo de parkinsonismo en el poder alfa más bajo en la región occipital tanto en vigilia (r = –0,327; p = 0,032) como en sueño REM (r = –0,325; p = 0,034) (tabla III ). Cuando se implementó la desaceleración en la potencia del espectro EEG en el modelo anterior, lo que proporciona la estratificación de riesgo más alta para la aparición de alfa-sinucleinopatías, se encontró que la odds ratio aumenta enormemente –122,5 (9,7-1.543,8); kappa = 3,051; p < 0,001– (Tabla I; Fig. 2c y d).

El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca mostró que la duración promedio de R-R y el porcentaje de NN50 fueron menores, y la potencia de alta frecuencia fue mayor en vigilia, sueño NREM y sueño REM en pacientes con iRBD con fenoconversión en comparación con los pacientes sin fenoconversión; ninguno de éstos fue estadísticamente significativo. El análisis de regresión no logró demostrar correlaciones significativas con los cambios en los parámetros de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y el desarrollo del parkinsonismo.

Discusión

Éste es el primer estudio realizado en Turquía que investiga los predictores no invasivos de la fenoconversión de iRBD a parkinsonismo manifiesto. Observamos una tasa de fenoconversión del 17,8% después de una media de aproximadamente 3,2 ± 1 año. En nuestro estudio anterior que investigó a pacientes con iRBD y sueño REM sin atonía, demostramos tasas de fenoconversión del 25,8 y el 8,9%, respectivamente, después de aproximadamente 2,6 ± 2,2 años [4]. En un metaanálisis reciente de estudios longitudinales que investigan el riesgo de neurodegeneración en el iRBD, se informó de que la tasa de conversión promedio fue del 31,9% después de un seguimiento promedio de 4,75 ± 2,43 años [28], lo que respalda una correlación positiva significativa entre la tasa de fenoconversión y la duración del seguimiento [29,30]. Por otro lado, estudios asiáticos de Corea, Japón, China y Hong Kong encontraron tasas de fenoconversión más bajas en comparación con pacientes caucásicos en América del norte y Europa [31-35]. Yoon et al [31] informaron sobre tasas de conversión del 9 y el 18% en el tercer y el quinto años desde el diagnóstico de iRBD hasta el desarrollo de cualquier enfermedad neurodegenerativa. Estos hallazgos pueden implicar la presencia de factores raciales y geográficos relacionados con las tasas de fenoconversión de iRBD a enfermedades neurodegenerativas. La tasa de fenoconversión en nuestros estudios en Turquía parece menor que la notificada en Europa y Estados Unidos, pero más cercana a la descrita en Asia. La edad relativamente más joven y la duración más corta de la enfermedad en la población del estudio pueden ser factores de confusión para una tasa más baja de fenoconversión. Sin embargo, el porcentaje notablemente bajo de fenoconversión detectado en esta muestra seleccionada en comparación con trabajos anteriores publicados con muestras más grandes también puede deberse a la falta de pruebas neuro­psicológicas de seguimiento evolutivo. Por lo tanto, aquí no se refleja el porcentaje de fenoconversión total, sino el porcentaje de fenoconversión a parkinsonismo. Se debe fomentar un estudio multicéntrico a nivel nacional para la investigación de la fenoconversión de iRBD a alfa-sinucleinopatías en una muestra representativa de la población turca.

Nuestro estudio mostró que la odds ratio para predecir la fenoconversión en pacientes con iRBD fue más alta en pacientes ≥60 años con anosmia y estreñimiento. La edad avanzada tiene un valor predictivo en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos en el iRBD, lo que respalda el papel fundamental del envejecimiento en la fisiopatología de la neurodegeneración [36]. En un estudio de seguimiento prospectivo realizado en 24 centros del Grupo de Estudio Internacional de iRBD [5], el riesgo de fenoconversión se asoció con pruebas motoras cuantitativas anormales, déficit olfativo, deterioro cognitivo leve, disfunción eréctil, anomalías de las imágenes del transportador de dopamina, anomalías en la visión del color, estreñimiento y edad. Entre las características prodrómicas no motoras de la enfermedad de Parkinson, la disfunción olfativa destaca como la manifestación más temprana y específica que predice el riesgo de conversión de enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy, independientemente de otros síntomas no motores [3,37-40]. Aunque se sugirió que los trastornos psiquiátricos, en particular la depresión, eran un factor de riesgo importante para predecir la aparición de patologías relacionadas con la enfermedad de Parkinson en pacientes con iRBD [34], también se informó de resultados contradictorios [39-41]. No encontramos que los síntomas depresivos estuvieran asociados con una mayor fenoconversión al parkinsonismo, si bien este hallazgo debe evaluarse con cautela en ausencia de evaluaciones cognitivas de seguimiento.

En cuanto a los biomarcadores electrofisiológicos, observamos una correlación positiva entre el aumento de la latencia del sueño y la fenoconversión en el análisis de regresión, mientras que otros datos de polisomnografía no lograron mostrar una asociación significativa. Aunque un gran estudio prospectivo encontró que el porcentaje de sueño REM disminuía y el tono REM aumentaba en el momento del diagnóstico en los conversores de iRBD [42], sólo unos pocos estudios examinaron el papel de los hallazgos polisomnográficos para predecir la fenoconversión, incluida la cuantificación de sueño REM sin atonía por medio visual o métodos automatizados [3,43,44], velocidad de patrón alterno cíclico [45], inteligencia artificial y aprendizaje de maquinaria a partir de espectrogramas EEG [46]. Aquí demostramos en el análisis espectral del EEG que una potencia alfa más baja en la región occipital en la vigilia y en el sueño REM se correlacionó significativamente con la fenoconversión en pacientes con iRBD. La desaceleración del EEG se informó anteriormente como un marcador prometedor de neurodegeneración en pacientes con iRBD [15,47]. Se observó una mayor proporción de actividad lenta a rápida en todas las regiones corticales en pacientes con iRBD que desarrollaban enfermedades neurodegenerativas [15]. Un estudio reciente de pacientes con iRBD encontró que la desaceleración generalizada del EEG durante el sueño REM fásico puede ser un biomarcador prometedor para la fenoconversión [48]. En nuestros modelos de pronóstico para la estratificación del riesgo, la desaceleración en la potencia del espectro del EEG, junto con la edad ≥60 años, la anosmia y el estreñimiento, dio como resultado la odds ratio más alta. Aunque el valor de estos subtipos de biomarcadores neurofisiológicos parece actualmente incuestionable, sin duda se necesitan más investigaciones que incluyan análisis de los husos del sueño, el patrón alterno cíclico o la macroestructura del sueño. Una base de datos italiana en curso, sobre factores de riesgo predictivos de fenoconversión en el estudio italiano iRBD (FARPRESTO), registrada en ensayos clínicos, armonizará los datos de funcionamiento clínico y nigroestriado longitudinalmente para permitir una mejor caracterización del riesgo [49]. En un futuro próximo, las terapias que frenen o incluso reviertan el deterioro funcional y cognitivo en las enfermedades neurodegenerativas requerirán la definición de los biomarcadores más sensibles y específicos de progresión desde iRBD a alfa-sinucleinopatías manifiestas, y el momento ideal para el inicio de tratamientos neuroprotectores.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Aunque la fenoconversión de iRBD a parkinsonismo se analizó prospectivamente, la falta de una evaluación cognitiva longitudinal, como se discutió anteriormente, es la principal limitación de nuestro estudio. También faltan biomarcadores de neuroimagen que muestren la desaferenciación dopaminérgica nigrocaudada. La población del estudio es bastante pequeña y refleja los resultados de un solo centro del sueño. Como las recomendaciones del grupo SINBAR se incluyeron en versiones posteriores de los manuales de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (versión 2.8, 3.0), no se aplicaron al análisis de sueño REM sin atonía en nuestros pacientes. Los datos sobre los factores socioeconómicos no estaban disponibles y, por lo tanto, no pudieron tomarse en consideración en el análisis estadístico. Otra limitación importante puede enumerarse como la falta de un grupo control sano para comparar el porcentaje de pacientes que evolucionarían naturalmente a parkinsonismo y/o sinucleinopatía.

Conclusión

En conclusión, nuestro estudio demostró que la disminución de la potencia del espectro EEG (el menor poder alfa en la región occipital durante la vigilia y el sueño REM), junto con la edad ≥60 años, la anosmia y el estreñimiento, dio como resultado la odds ratio más alta. Éste es el primer estudio realizado en Turquía que demuestra los valores predictivos relativos de los biomarcadores prodrómicos de fenoconversión, lo que proporciona estimaciones de pacientes con iRBD con alto riesgo de desarrollar parkinsonismo. Es de gran importancia tener una perspectiva mundial de las tasas de fenoconversión de iRBD a neurodegeneración manifiesta, ya que los factores raciales y geográficos pueden desempeñar importantes papeles modificadores. Los biomarcadores neurofisiológicos parecen ser predictores importantes de la fenoconversión, aunque se necesita más investigación para establecer subtipos de iRBD con diferentes probabilidades de evolución hacia una sinucleinopatía manifiesta.

Agradecimientos:

Quisieramos dar las gracias al Dr. Rodolfo Soca por su ayuda con la traducción al español.

Original
Risk stratification for phenoconversion in patients with isolated REM sleep behavior disorder. A follow-up study from Turkey
Benbir-Senel Gulcin https://orcid.org/0000-0003-4585-2840

Albayrak Neris
Yanik Irem
Gokcen-Polat Elif
Schenck Carlos H.
Karadeniz Derya
Sleep and Disorders Unit. Neurology Department. Medical School. Estanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa Medical School Medical School Istambul Turkey
Hospital Acıbadem in Taksim. Pathology Clinic. Istambul, Turkey Hospital Acıbadem in Taksim Hospital Acıbadem in Taksim Istambul Turkey
Vivantes Kinikum im Friedrichshain. Cardiology Clinic. Berlin, Germany Cardiology Clinic Cardiology Clinic Berlin Germany
Neurology Department. Medical School. Harvard University. Boston Harvard University Harvard University Boston Massachusetts
Psychiatry Department. Medical School. University of Minnesota University of Minnesota University of Minnesota Minneapolis United States
Minnesota Regional Sleep Disorders Centre. Minneapolis, United States Minnesota Regional Sleep Disorders Centre Minnesota Regional Sleep Disorders Centre Minneapolis United States
Corresponding author: Dr. Gulcin Benbir Senel. Sleep and Disorders Unit. Neurology Department. Medical School. Estanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa. Cerrahpaşa Yerleşkesi Kocamustafapaşa Caddesi No:53. 34098 Istanbul, Turkey. E-mail: drgulcinbenbir@yahoo.com
Introduction.

Isolated rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (iRBD) is one of the strongest prodromal markers of alpha-synucleinopathies. We aimed to investigate non-invasive clinical and quantitative predictors of phenoconversion from iRBD to parkinsonism.

Patients and methods.

We prospectively followed-up a total of 45 patients (57.8% men) for eight years. Clinical assessments, Sniffin’ Sticks Odor Identification Test, Farnsworth-Munsell 100 Hue Color Vision test, Beck Depression Inventory and Rome III Criteria for constipation were performed. Polysomnographic parameters, sleep spindles, electroencephalographic (EEG) spectral analysis, heart rate variability (HRV) were analyzed.

Results.

Eight patients (17.8%) showed phenoconversion to parkinsonism after a mean duration of 3.2 ± 1 years. Odds ratio for predicting phenoconversion was highest for patients ≥60 years of age with anosmia and constipation –44.8 (4.5-445.7); kappa = 4.291–. Duration, frequency or density of sleep spindles failed to demonstrate significant correlations. In EEG spectral analysis, lower alpha power in occipital region during wakefulness and REM sleep was significantly correlated with phenoconversion. Slowing in EEG spectrum power, together with age ≥60 years, anosmia and constipation, resulted in the highest odds ratio –122.5 (9.7-1543.8); kappa = 3.051–.

Conclusions.

It is of great importance to have a world-wide perspective of phenoconversion rates from iRBD to overt neurodegeneration, since racial and geographical factors may play important modifying roles. Relatively younger age and shorter disease duration may also be confounding factors for lower rate in our study. Neurophysiological biomarkers seem to be important predictors of phenoconversion, though more research is needed to establish subtypes of iRBD with different probabilities of evolution to overt synucleinopathy.

Key words

Anosmia
Electroencephalography
Isolated REM sleep behavior disorder
Parkinsonism
Phenoconversion
Spectral analysis
Funding: This study was funded by the Turkish Sleep Medicine Society (2013/2).Introduction

Idiopathic Rapid eye movement sleep behavior disorder (iRBD) is a rapid eye movement sleep-related parasomnia characterized as abnormal, complex, often aggressive and violent, dream-acting behaviors associated with Rapid eye movement sleep without atonia [1]. It is now well-known that iRBD is a neurodegenerative condition constituting a specific prodromal feature of the alpha-synucleinopathies, such as Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies [2,3]. REM sleep without overt rapid eye movement sleep behavior disorder was also shown to be associated with an increasing risk for the emergence of neurodegenerative disorders [4]. Along with the other early non-motor prodromal signs and symptoms, identification of patients with iRBD as prodromal neurodegeneration is of great importance as a biomarker for the conversion to alpha-synucleinopathies.

The predictive risk of hyposmia or anosmia for future phenoconversion was reported to have the second highest hazard ratio following iRBD, being higher than the other known non-motor markers [5]. In addition to olfactory dysfunction, abnormalities in color vision, dysautonomia such as constipation and erectile dysfunction, neuropsychiatric symptoms such as depression, and mild cognitive impairment were described as other relevant biomarkers reflecting the prodromal stage of nigrostriatal dopaminergic denervation [3,6]. Demonstration of pathological α-synuclein in skin, retina, cerebrospinal fluid, along with position emission tomography and single-photon emission computed tomography with ¹²³I-FP-CIT were found as more reliable prognostic markers for phenoconversion [7-11], but these are invasive methods, costly, and require special equipment and techniques. Last, but not least, the role of micro-RNAs in the pathogenesis of non-motor prodromal phase and early Parkinson’s disease was introduced as potential non-invasive biomarkers [12].

iRBD is accepted as the most specific and strongest clinical predictive biomarker of alpha-synucleinopathies, as confirmed by the Movement Disorders Society research criteria for Prodromal Parkinson’s disease [13]. On the other hand, a better risk stratification for phenoconversion may be aided by using clinical biomarkers besides iRBD alone. In addition to clinical assessments mentioned above, quantitative measurements were performed in iRBD patients demonstrating that electroencephalographic slowing, especially in posterior cortical regions, may reflect cortical dysfunction and increased risk for developing cognitive impairment, dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease [14,15]. Alterations in autonomic nervous system shown by the heart rate variability analysis, may suggest cardiac autonomic dysfunction as a pre-motor sign of Parkinson’s disease [16,17]. Based on these reported findings, we have conducted a longitudinal prospective study to investigate patients with iRBD for the presence of other non-motor prodromal features, and to build a prognostic model for non-invasive clinical and quantitative predictors of phenoconversion from iRBD to alpha-synucleinopathies.

Patients and methods

During one-year patient-enrollment period, all patients with iRBD were consecutively evaluated. Diagnosis of iRBD was made on the basis of the International Classification of Sleep Disorders 3, revised in 2014, for all patients enrolled into the study [1]. Patients aged 18 years or older, who were newly diagnosed as idiopathic iRBD, were recruited for the study. Motor assessment was performed by the same researcher (G.B.S.) in all patients by means of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale part III, and a mini-mental state examination was used for cognitive evaluation. Patients with any parkinsonian symptoms and/or signs of neurodegeneration and/or cognitive impairments, iRBD or REM sleep without atonia related to other sleep disorders (such as narcolepsy, or sleep apnea), or those using drugs, such as serotonin reuptake inhibitors, that interfere with sleep muscle tone were excluded. On the basis of inclusion and exclusion criteria, 45 out of 93 patients were enrolled into the study. Our study was approved by ethics committee and performed in accordance with 1964 Declaration of Helsinki and its later amendments. All persons gave their informed consent prior to their inclusion in the study.

All patients had Sniffin’ Sticks Odor identification test [18] for olfactory function, Farnsworth–Munsell 100 Hue color vision test [19] for color discrimination, Beck Depression inventory [20] for depressive symptomatology, and Rome III criteria [21] for constipation. Our initial results defining the prodromal non-motor features of alpha-synucleinopathies in patients with iRBD, were previously presented [22].

Patients were followed for eight years regularly at every six months to a maximum of one-year interval. At each follow-up visit, assessment of eventual phenoconversion to parkinsonism was evaluated by neurological examination with the scorings of Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III by the same neurologist (G.B.S.) in person, or via tele-medicine (due to COVID-19 pandemic). Parkinsonism was defined as bradykinesia plus either resting tremor or rigidity [23]. As discussed among limitations below, global cognitive assessment, or other instrumental and laboratory examinations could not be assessed at follow-up evaluations.

All patients had a full-night video-polysomnography recording in our sleep laboratory, in accordance with the guidelines formed by the American Academy of Sleep Medicine [24]. In the analysis of the absence of atonia during REM sleep, superficial electromyographic recordings from chin and bilateral tibialis anterior muscles were used. Sleep spindle analysis was performed from forebrain regions (C3 and F4) for at least 15 minutes of N2 sleep without artifacts in the first sleep cycle of the night. Duration of the spindles (seconds), frequency (Hz) and density (occurrence per minute) were calculated by using a semi-automated computerized program [25]. Spectral analysis was performed from central and occipital regions separately for wakefulness, NREM and REM sleep. For quantitative electroencephalogram evaluation, artifacts were carefully eliminated, and fast Fourier transform was performed. Heart rate variability analysis was also performed by using whole-night electrocardiograph recordings via a computerized program [26]. Average R-R duration (ms), percentage of NN50 (%), low-frequency power (ms2), high- frequency power (ms2), and low frequency/high frequency ratio were calculated separately for wakefulness, NREM and REM sleep.

Statistical analysis was performed by using the IBM® statistical package for the social sciences, version 21.0. Data were given as mean ± standard deviation or as percentages. Normal distribution of variables was analyzed by using the Shapiro-Wilk test. Comparisons were analyzed by using chi-square Fisher’s exact tests for categorical variables, and by using an unpaired t test for normally distributed continuous parameters, and Mann-Whitney U test for numeric variables without normal distribution. Odds ratio was calculated for the prognostic models for phenoconversion. Kaplan-Meier survival analyses were performed for the association of demographic parameters, such as age, gender, and clinical non-motor symptoms, alone and in different combinations. Predictive model showing highest performance for overall accuracy, sensitivity and specificity was used and receiver operating characteristic curve was calculated [27]. Univariate Cox proportional hazards regression analyses and partial regression models were performed for parameters showing a significant association with phenoconversion in survival analyses. A p value equal to or lower than 0.05 was set as statistically significant threshold.

Results

Forty-five completed the study; average age of the patients was 57,9 ± 10 years, and 26 of them (57,8%) were men. At the end of eight years, eight patients (17,8%) developed parkinsonism following a mean follow-up period of 3,2 ± 1 years. Average age of the patients with phenoconversion (64,8 ± 11,4 years) was significantly higher than those without phenoconversion (56,4 ± 9,2 years, p = 0,034) (Fig. 1). Mean iRBD duration was 5,6 ± 2,2 years in iRBD patients without phenoconversion, and 6,5 ± 3,0 years in those with phenoconversion (p = 0,259).

Figure 1 The ages of the subjects participated in the study at the beginning and their ages at the onset of phenoconversion.

In prognostic models for predicting phenoconversion in iRBD patients (Table I), odds ratio was highest for the patients ≥ 60 years of age with anosmia and constipation –44,8 (4,5-445,7); kappa = 4,291; p < 0,001– (Fig. 2a and b). The model with the second highest odds ratio was found in patients with iRBD ≥60 years of age with constipation –36,1 (3,7-350,1); kappa = 4,034; p <0,001–. Male gender was associated with a significant increase in the risk of the development of parkinsonism, though Odds ratio was lower compared to other models. Presence of depressive symptomatology was not associated with phenoconversion in any model.

Tabla I Prognostic models for predicting the phenoconversion in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder patients.

	Odds ratio	Lower-upper (CI 95%)	t value	p value	
Clinical assessments					
	
 Male gender	0.788	0.163-3.794	0.147	0.772	
	
 Age ≥60 years	12.923	1.43-116.785	2.887	0.006a	
	
 Loss of color vision	1.111	0.192-6.44	0.115	0.909	
	
 Depressive symptoms	0.203	0.036-1.148	–1.957	0.057	
	
 Constipation	0.486	0.349-0.677	2.841	0.007a	
	
 Loss of smell	0.865	0.761-0.982	1.093	0.281	
	
 Male gender + depressive symptoms + constipation + loss of smell	1.619	0.146-17.935	0.388	0.7	
	
 Male gender+ constipation + loss of smell	3.1	0.579-16.586	1.362	0.18	
	
 Age ≥60 years + loss of color vision	8.1	1.398-46.944	2.72	0.009a	
	
 Age ≥60 years + loss of smell	14.583	1.607-132.334	3.09	0.004a	
	
 Age ≥60 years + constipation	36.167	3.735-350.187	4.935	<0.001a	
	
 EAge ≥60 years + constipation + loss of smell	44.8	4.503-445.734	5.457	<0.001a	
	
 Constipation + loss of smell	0.378	0.25-0.572	3.544	0.001a	
	
Quantitative measures	
	
 Slowing in spectral EEG	0.405	0.274-0.599	3.348	0.002a	
	
 Age ≥60 years + slowing in spectral EEG	36.167	3.735-350.187	4.935	<0.001a	
	
 Constipation + slowing in spectral EEG	0.216	0.117-0.399	5.264	<0.001a	
	
 Loss of smell + slowing in spectral EEG	0.324	0.204-0.516	3.991	<0.001a	
	
 Age ≥60 years + constipation + loss of smell + llowing in spectral EEG	122.5	9.72-1.543.836	8.3	<0.001a	
EEG: electroencephalogram; IC 95%:confidence interval at 95%.

a p value < 0,05.

Figure 2 The Kaplan-Meier survival analysis (a) and Hazard function analysis (b) for the model including the age ≥60 years, anosmia and constipation; and the Kaplan-Meier survival analysis (c) and Hazard function analysis (d) for the model including the clinical (age ≥60 years, anosmia, and constipation) and quantitative (slowing in electroencephalogram spectrum) measures.

Polysomnography data did not show significant differences between iRBD patients with and without phenoconversion (Table II). REM sleep without atonia was detected in chin electromyography in majority (80%), followed by both chin and anterior tibialis muscles (15,5%), and only in lower extremities (4,5%). REM sleep without atonia type was phasic and tonic in 71,1% of the patients, followed by phasic (17,7%) and tonic (11,2%). While REM sleep without atonia was mostly detected in chin electromyography in mixed type (phasic and tonic) in patients with phenoconversion, neither the localization (p = 0,331) nor the type (p = 0,291) of REM sleep without atonia showed a significant association with phenoconversion. Regression analysis showed that an increase in sleep latency was positively correlated with phenoconversion (r = 0,380, p =0,022; Table III). Sleep spindle analysis did not show significant differences between those patients with and without phenoconversion (Table II). Regression analysis also failed to demonstrate a significant correlation of duration, frequency or density of sleep spindles with phenoconversion (Table III).

Table II Sleep spindle analysis in in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder patients with and without phenoconversion.

	Patients with phenoconversion (n = 8)	Patients without phenoconversion (n = 37)	p value	
Polysomnography parameters				
	
 Total sleep time (minutes)	398.6 ± 45.3	376.6 ± 46.2	0.327	
	
 Sleep latency (minutes)	35.2 ± 44.6	13.4 ± 12.2	0.597	
	
 REM sleep latency (minutes)	149.8 ± 114.4	162.6 ± 103	0.56	
	
 Sleep efficiency (%)	85.2 ± 10.1	83.6 ± 9.1	0.59	
	
 Wakefulness (%)	11.6 ± 9.6	14.2 ± 9	0.41	
	
 N1 sleep stage (%)	5.6 ± 3	6.9 ± 3.4	0.36	
	
 N2 sleep stage (%)	49.5 ± 14.6	43.2 ± 10.2	0.2	
	
 N3 sleep stage (%)	18.3 ± 11	18.4 ± 9.6	0.893	
	
 R sleep stage (%)	14.9 ± 5.8	18 ± 12.2	0.463	
	
 Index of periodic leg movements (per hour)	14.2 ± 32.6	11.2 ± 16.1	0.61	
	
Sleep spindle analysis	
	
 Duration (seconds)	0.6 ± 0.07	0.6 ± 0.1	0.673	
	
 Frequency (Hz)	12.6 ± 1.2	12.4 ± 0.6	0.716	
	
 Density (number per minute)	5.5 ± 2.4	5.4 ± 2.3	0.694	

Table III Partial correlation analysis of polysomnography data, sleep spindle and electroencephalogram power spectrum analysis controlled for both age and gender.

	Partial correlation coefficients	p value	
Polysomnography parameters			
	
 Total sleep time	0.316	0.06	
	
 Sleep latency	0.38	0.022a	
	
 REM sleep latency	–0.162	0.344	
	
 Sleep efficiency	0.177	0.3	
	
 Wakefulness	–0.209	0.221	
	
 N1 sleep stage	–0.194	0.256	
	
 N2 sleep stage	0.192	0.263	
	
 N3 sleep stage	0.02	0.907	
	
 R sleep stage	–0.084	0.626	
	
 Index of periodic leg movements	–0.103	0.552	
	
Sleep spindle analysis	
	
 Duration	–0.092	0.559	
	
 Frequency	–0.026	0.87	
	
 Density	–0.029	0.854	
	
Spectral analysis	
	
Wakefulness, central region	
	
 Alpha power	–0.228	0.142	
	
 Beta power	–0.181	0.247	
	
 Theta power	–0.136	0.383	
	
 Delta power	–0.117	0.455	
	
Wakefulness, occipital region	
	
 Alpha power	–0.327	0.032a	
	
 Beta power	–0.143	0.362	
	
 Theta power	–0.072	0.647	
	
 Delta power	–0.135	0.389	
	
NREM sleep, central region	
	
 Alpha power	–0.166	0.287	
	
 Beta power	–0.02	0.898	
	
 Theta power	–0.136	0.383	
	
 Delta power	–0.117	0.455	
	
NREM sleep, occipital region	
	
 Alpha power	–0.272	0.078	
	
 Beta power	–0.079	0.614	
	
 Theta power	–0.072	0.647	
	
 Delta power	–0.135	0.389	
	
REM sleep, central region	
	
 Alpha power	–0.166	0.288	
	
 Beta power	–0.183	0.24	
	
 Theta power	–0.136	0.383	
	
 Delta power	–0.117	0.455	
	
REM sleep, occipital region	
	
 Alpha power	–0.325	0.034a	
	
 Beta power	–0.076	0.628	
	
 Theta power	–0.072	0.647	
	
 Delta power	–0.135	0.389	
a p value < 0,05.

In EEG spectral analysis, alpha power in wakefulness and in REM sleep in occipital region was observed to be lower in iRBD patients with phenoconversion (p = 0,035 and p = 0,044, respectively), while the other parameters were all similar between two groups. Regression analysis demonstrated a significant negative correlation to the development of parkinsonism in lower alpha power in occipital region in both wakefulness (r = –0,327, p = 0,032), and in REM sleep (r = –0,325, p =0,034) (Table III). When slowing in EEG spectrum power is implemented into previous model giving the highest risk stratification for the emergence of alpha-synucleinopathies, the odds ratio was found to increase tremendously –122,5 (9,7-1543,8); kappa = 3,051; p < 0,001– (Table I; Fig. 2c and d).

Heart rate variability analysis showed that average R-R duration and percentage of NN50 were lower and hight frequency power was higher in wakefulness, NREM and REM sleep in iRBD patients with phenoconversion in comparison with patients without; none of these was statistically significant. Regression analysis failed to demonstrate significant correlations with the changes in heart rate variability parameters and development of parkinsonism.

Discussion

This is the first study from Turkey investigating the non-invasive predictors of phenoconversion from iRBD to overt parkinsonism. We observed a phenoconversion rate of 17,8% following a mean of about 3,2 ± 1 years. In our previous study investigating patients with iRDB and REM sleep without atonia (iRSWA), we have demonstrated that rates of phenoconversion of 25,8 and 8,9%, respectively, following about 2,6 ± 2,2 years [4]. In a recent meta-analysis of longitudinal studies investigating the risk of neurodegeneration in iRBD, average conversion rate was reported as 31.9% after a mean follow-up of 4.75 ± 2.43 years [28], supporting a significant positive correlation between the rate of phenoconversion and follow-up duration [29,30]. Asian studies from Korea, Japan, China and Hong Kong, on the other hand, found lower phenoconversion rates compared to Caucasian patients in North America and Europe [31-35]. Yoon et al [31] reported conversion rates of 9 and 18% at the 3rd and 5th years from diagnosis of iRBD to development of any neurodegenerative disease. These findings may implicate the presence of racial and geographic factors related to the phenoconversion rates from iRBD to neurodegenerative diseases. Phenoconversion rate in our studies from Turkey seems less than those reported in Europe and United States, but closer to those reported from Asia. Relatively younger age and shorter disease duration of study population may be confounding factors for lower rate of phenoconversion. However, notable low percentage of phenoconversion detected in this selected sample compared to previous works published with larger samples may also result from the lack of evolutionary follow-up neuropsychological tests. Therefore, not the percentage of total phenoconversion but the percentage of phenoconversion to parkinsonism was reflected herein. A nation-wide multicenter study should be encouraged for the investigation of phenoconversion from iRBD to alpha-synucleinopathies in a sample representative of Turkish population.

Our study showed that the odds ratio for predicting phenoconversion in iRBD patients was highest in patients ≥60 years of age with anosmia and constipation. Advanced age has a predictive value in development of neurodegenerative disorders in iRBD, supporting the fundamental role of aging in the pathophysiology of neurodegeneration [36]. In a prospective follow-up study from 24 centers of the International iRBD Study Group [5], risk of phenoconversion was associated with abnormal quantitative motor testing, olfactory deficit, mild cognitive impairment, erectile dysfunction, abnormal DAT imaging, color vision abnormalities, constipation, and age. Among non-motor prodromal features of Parkinson’s disease, olfactory dysfunction stands out as the earliest and most specific manifestation predicting the risk for Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies conversion, independently from other non-motor symptoms [3,37-40]. Although psychiatric disorders, particularly depression, was suggested as a significant risk factor in predicting the emergence of Parkinson’s disease -related pathologies in patients with iRBD [34], contradictory results were also reported [39-41]. We did not find that depressive symptoms were associated with greater phenoconversion to parkinsonism, while this finding should cautiously be evaluated in the absence of follow up cognitive assessments.

As for the electrophysiological biomarkers, we observed a positive correlation between increased sleep latency and phenoconversion in regression analysis, while other polysomnography data failed to show significant association. Although a large prospective study found that the percentage of REM sleep was decreased and REM tonus was increased at the time of diagnosis in iRBD convertors [42], only few studies examined the role of polysomnographic findings for predicting phenoconversion, including quantification of REM sleep without atonia by visual or automated methods [3,43,44], cyclic alternating pattern rate [45], artificial intelligence and machinery learning from EEG spectrograms [46]. Here we demonstrated in EEG spectral analysis that lower alpha power in the occipital region in wakefulness and in REM sleep was significantly correlated with phenoconversion in iRBD patients. Slowing in EEG was previously reported as a promising marker for neurodegeneration in patients with iRBD [15,47]. Higher ratio of slow-to-fast activity was observed in all cortical regions in patients with iRBD developing neurodegenerative diseases [15]. A recent study of iRBD patients found that generalized EEG slowing during phasic REM sleep may be a promising biomarker for phenoconversion [48]. In our prognostic models for risk stratification, slowing in EEG spectrum power, together with age ≥60 years, anosmia and constipation, resulted in the highest odds ratio. Although the value of these subtypes of neurophysiological biomarkers currently seems unquestionable, more research including the analyses of sleep spindles, cyclic alternating pattern or macrostructure of sleep is undoubtedly needed. An ongoing Italian database, the risk factors predictive of phenoconversion in iRBD Italian study (FARPRESTO), registered in clinical trials, will harmonize clinical and nigrostriatal functioning data longitudinally to allow better risk characterization [49]. In near future, therapies that slow down or even reverse the functional and cognitive deterioration in neurodegenerative diseases will require the definition of the most sensitive and specific biomarkers of progression from iRBD to overt alpha-synucleopathies, and the ideal moment for the initiation of neuroprotective treatments.

This study has some limitations. Although the phenoconversion from iRBD to parkinsonism was prospectively analyzed, the lack of a longitudinal cognitive evaluation, as discussed above, is the major limitation of our study. Neuroimaging biomarkers to show the nigrocaudate dopaminergic deafferentation are also missing. Study population is rather small, and reflects the results of one sleep center only. As the recommendations of SINBAR group were included in later versions of the American Academy of Sleep Medicine manuals (version 2.8, 3.0), they were not applied to the analysis of REM sleep without atonia in our patients. Data regarding socioeconomic factors were not available, and therefore could not be taken into consideration in statistical analysis. Another important limitation may be listed as the lack of healthy control group to compare the percentage of patients who would naturally evolve to parkinsonism and/or synucleinopathy.

Conclusion

In conclusion, our study demonstrated that slowing in EEG spectrum power, especially in lower alpha power in occipital region during wakefulness and REM sleep, together with advanced age (≥60 years), anosmia and constipation, resulted in the highest odds ratio for the phenoconversion. This is the first study from Turkey to demonstrate the relative predictive values of prodromal biomarkers of phenoconversion, which provides estimates of patients with iRBD at high risk for developing parkinsonism. It is of great importance to have a world-wide perspective of phenoconversion rates from iRBD to overt neurodegeneration, since racial and geographical factors may play important modifying roles. Neurophysiological biomarkers seem to be important predictors of phenoconversion, though more research is needed to establish subtypes of iRBD with different probabilities of evolution to overt synucleinopathy.

Conflict of interests: The authors declare that they have no conflict of interest.
