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Rev Neurol
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Rev Neurol
Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

38223947
RN-78-41
10.33588/rn.7802.2023120
Original
Miastenia gravis y enfermedad de Alzheimer: una asociación a estudio
Isabel Morales-Casado M. https://orcid.org/0000-0002-7398-0092

M. Diezma-Martín Alba
Muñoz-Escudero Francisco
Rosenstone-Calvo Sara
Mondéjar-Marín Beatriz
Vadillo-Bermejo Alfonso
Marsal-Alonso Carlos
Beneyto-Martín Pedro
Servicio de Neurología Servicio de Neurología Servicio de Neurología Toledo España
Unidad de Investigación. Hospital Universitario de Toledo. Toledo, España Hospital Universitario de Toledo Hospital Universitario de Toledo Toledo España
Correspondencia: Dra. M. Isabel Morales Casado. Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Toledo. Avenida del Río Guadiana. E-45007, Toledo. E-mail: mimorales@sescam.jccm.es
Conflicto de intereses: Los autores desean declarar que M.I.M.C. trabajó para Savana Manager® hasta marzo de 2022. El resto de los autores no presentan conflictos de interés.

Nota: Las autoras M.I.M.C. y A.M.D.M. contribuyeron igualmente en este trabajo y comparten la primera autoría.

2024
16 1 2024
78 2 4146
04 12 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La miastenia gravis (MG) y la enfermedad de Alzheimer (EA) son dos de las enfermedades neurológicas en cuya fisiopatología interviene la acetilcolina en distintos niveles. En la primera, la alteración de este neurotransmisor se produce en la unión neuromuscular, y en la segunda, en el sistema nervioso central.

Objetivo.

Analizar la posible relación entre dichas patologías estudiando la prevalencia y la odds ratio de la EA dentro de los pacientes diagnosticados de MG con respecto a la prevalencia de EA en la población general.

Pacientes y métodos. Se han examinado datos de las historias clínicas electrónicas del sistema de salud de Castilla-La Mancha utilizando el procesamiento de lenguaje natural a través de la plataforma clínica de inteligencia artificial Savana Manager®.

Resultados.

Se ha identificado a 970.503 pacientes mayores de 60 años, de los que 1.028 tenían diagnóstico de MG. La proporción de pacientes con diagnóstico de EA dentro de este grupo (4,28%) es mayor que en el resto de la población (2,82%; p = 0,0047), con una odds ratio de 1,54 (intervalo de confianza al 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051), sin que se encuentren diferencias significativas en el análisis bivariante del resto de los factores de riesgo para EA más importantes conocidos hasta ahora.

Conclusiones.

Nuestros resultados sugieren que podría existir un aumento de la prevalencia de EA en pacientes con MG.

Palabras clave

Acetilcolina
Alteraciones cognitivas
Demencia de tipo Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
Memoria
Miastenia gravis
==== Body
pmcIntroducción

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune [1]. En ella se producen anticuerpos contra receptores de la unión neuromuscular. Hasta en el 80% de los pacientes estos anticuerpos son dirigidos contra el receptor de acetilcolina [2], lo que hace que se reduzcan los receptores nicotínicos de acetilcolina funcionantes en la unión neuromuscular. El timo tiene una acción central en la patogenia de esta enfermedad. Los últimos estudios describen una prevalencia de unos 35,47 × 105 habitantes, y el grupo de más de 65 años representa el 62,75% de los casos [3].

Clásicamente se ha clasificado como una enfermedad con manifestaciones puramente motoras; sin embargo, estudios recientes indican que pueden aparecer también síntomas no motores, como a nivel cognitivo, del ritmo del sueño, autonómicos, etc. [4]. El tratamiento de esta patología implica fármacos como la piridostigmina, y fármacos inmunosupresores, entre los que destacan la prednisona o la azatioprina [5].

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la primera causa de demencia degenerativa [6]. Su prevalencia aumenta con la edad. Según estimaciones recientes, en España la prevalencia se sitúa en torno al 3-4% de la población entre 75 y 79 años, y llega a alcanzar el 7-34% de la población en mayores de 85 años [7].

Fisiopatológicamente se caracteriza por la presencia de placas neuríticas extracelulares formadas por proteína β-amiloide y acúmulos intracelulares neurofibrilares de proteína tau [8]. Esto condiciona una pérdida de la inervación colinérgica de la corteza cerebral, incluido el hipocampo [9].

Por tanto, en ambas patologías tiene una participación importante la acetilcolina, si bien en la MG en la unión neuromuscular, por un mecanismo autoinmune, y en el caso de la EA a nivel cerebral, por un proceso neurodegenerativo en la corteza cerebral. Actualmente no hay evidencia científica clara de la alteración de este neurotransmisor en el sistema nervioso central en pacientes con MG, si bien estudios previos ya postulan la hipótesis de que pudiese existir afectación colinérgica del sistema nervioso central en pacientes con MG [10]. Esos estudios se basan en que los receptores nicotínicos de acetilcolina que se bloquean en la MG se encuentran no sólo a en la unión neuromuscular, sino también en el sistema nervioso central, particularmente en el hipocampo, el hipotálamo, el mesencéfalo y la corteza cerebral.

Además, estudios apoyan la hipótesis de que la MG tiene efectos colinérgicos centrales manifestados por disfunción cognitiva, si bien en ninguno de estos estudios se hace distinción entre si esas alteraciones se deben a EA o si es por deterioro cognitivo de otro tipo [11]. Debido a que hasta la fecha no constan estudios de la relación entre la MG y la EA, y basándonos en todo lo referido previamente, se plantea el estudio con el fin de analizar una posible asociación entre ambas patologías.

Pacientes y métodos

El objetivo del presente trabajo fue analizar la posible relación entre presentar EA y MG. Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo, utilizando los datos obtenidos de la historia clínica electrónica de los pacientes de Castilla-La Mancha (España). Se ha usado un sistema de inteligencia artificial capaz de reutilizar la información expresada en lenguaje natural en informes clínicos. La información que los médicos escriben en los registros médicos electrónicos durante su práctica diaria genera una gran cantidad de información valiosa. Savana Manager® maximiza la gran cantidad de información contenida en los registros médicos electrónicos basándose en la explotación dinámica en tiempo real de toda la información contenida en las historias clínicas electrónicas. El programa también permite un análisis descriptivo inmediato de todos los pacientes incluidos en la plataforma y ofrece resultados relevantes a las variables de entrada proporcionadas por el usuario.

De esta forma se han obtenido los datos clínicos de un total de 3.191.485 de pacientes en el intervalo temporal del 1 de enero de 2011 al 10 de mayo de 2020. Se ha filtrado en la plataforma Savana Manager®por el término ‘enfermedad de Alzheimer’, dentro del cual el sistema incluye ‘enfermedad de Alzheimer’, ‘Alzheimer’ y ‘demencia de tipo Alzheimer,’ y por el término ‘miastenia gravis’ dentro del que se incluye ‘enfermedad de Erb-Goldflam’ y ‘miastenia gravis’, incluyendo casos de MG generalizada o localizada (Figura). Sólo hemos incluido en el estudio deterioro el cognitivo por EA, y no se han incluido otros tipos de deterioro cognitivo ni por otras demencias.

Figura Flujo de pacientes. EA: enfermedad de Alzheimer; MG: miastenia gravis.

Para evitar sesgos por diferencia de edad y obtener grupos comparables, se ha incluido únicamente a los pacientes mayores de 60 años (970.503 pacientes; diferencia de edad entre pacientes con y sin MG no significativa; p > 0,05). En este subgrupo se ha identificado a los pacientes con MG y, dentro de estos, los que tenían diagnóstico de EA, comparando la prevalencia de esta demencia en pacientes con y sin MG (Figura).

Además, se estudiaron algunos de los factores de riesgo más importantes asociados a la EA, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la dislipidemia en los dos grupos.

El estudio cumple con la legislación y los requerimientos legales teniendo en cuenta lo descrito en la Guía de Buena Práctica Clínica de la Conferencia Internacional de Armonización y la última edición de la Declaración de Helsinki. Dado que se trata de un estudio observacional y retrospectivo usando datos de pacientes anonimizados, no ha sido necesario solicitar el consentimiento informado de los pacientes incluidos.

Análisis estadístico

La prevalencia de EA en los dos subgrupos de pacientes (con y sin MG) se describe como porcentaje. Para comparar la prevalencia de EA en los dos grupos se ha utilizado el test de χ2. Para definir la fuerza de la asociación se describe la odds ratio con el intervalo de confianza al 95%.

Para analizar la posible asociación entre otros factores de riesgo conocidos de EA (sexo, factores de riesgo cardiovascular y tabaquismo) en los dos subgrupos, se ha usado el test Z para porcentajes.

Se ha considerado el nivel de significación estadística como p < 0,05.

Resultados

Como se puede observar en la figura, se ha incluido en el análisis a un total de 970.503 pacientes con una edad mayor o igual a 60 años, atendidos en el área de salud de Castilla-La Mancha (España) del 1 de enero de 2011 al 10 de mayo de 2020. De ellos, se ha identificado a 1.028 pacientes con diagnóstico de MG.

Dentro de los pacientes con MG se objetivan 44 individuos con diagnóstico de EA (4,28%) (Figura), con una edad media de 79,3 años (intervalo de confianza al 95%: 77,1-81,3) (Figura).

En los pacientes mayores de 60 años sin MG (969.475 pacientes), 27.350 contaban con diagnóstico de EA (2,82%) (Figura), con una edad media de 81,8 años (intervalo de confianza al 95%: 81,7-81,9).

Teniendo en cuenta las cifras anteriores, se objetiva un aumento de la prevalencia de EA en el grupo de MG con respecto a la población general (4,28 frente a 2,82%), con una diferencia estadísticamente significativa entre las dos poblaciones (χ2: 7,96; p = 0,0047) y una odds ratio de 1,54 (intervalo de confianza al 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051).

Las características demográficas de la muestra de describen en la tabla. La comparación de los principales factores de riesgo descritos para la EA, como los factores de riesgo cardiovascular y el hábito tabáquico, no mostró diferencias significativas entre los grupos con y sin MG. Estos resultados minimizan la posibilidad de que las diferencias observadas en la prevalencia de EA pudieran deberse al efecto como variables de confusión de estos factores de riesgo (Tabla).

Tabla Descripción de la muestra de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

	Con MG (n = 44)	Sin MG (n = 27.350)	Test Z	p	
Edad	79,3 años IC 95%: 77,1-81,3	81,8 años IC 95%: 81,7-81,9			
	
Sexo femenino	61,3%	65,81%	0,6	0,529	
	
HTA	79,55%	71,3%	1,2	0,22	
	
DM	34,09%	35,09%	0,1	0,88	
	
DLP	56,82%	45,9%	1,5	0,14	
	
Tabaco	9,09%	7,59%	0,1	0,6545	
DLP: dislipidemia; DM: diabetes mellitus; HTA: hipertensión arterial; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; MG: miastenia gravis.

En nuestro estudio, dentro de la población con EA se analiza a pacientes tanto en tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa como sin estos fármacos. Un posible sesgo en nuestros resultados podría estar causado por el uso de estos tratamientos. Los fármacos anticolinesterásicos más usados son la rivastigmina y el donepecilo. No existen diferencias significativas en cuanto al uso de estos fármacos entre los pacientes con y sin MG.

Discusión

La MG y la EA son dos de las enfermedades neurológicas con implicación de la acetilcolina. En la primera se produce una disfunción en la unión neuromuscular, y en la segunda, ésta se produce en el sistema nervioso central [12,13]. Nuestro estudio demuestra un aumento de la prevalencia de la EA en pacientes con MG sin diferencias significativas en otros factores de riesgo importantes para la EA, como la edad, el género, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus o la dislipidemia [14].

Se trata de un estudio observacional en el que se demuestra una asociación estadística entre ambas patologías, con una odds ratio de 1,54 (intervalo de confianza al 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051). Que exista una asociación no implica demostrar causalidad. Sería interesante para el futuro plantear nuevos estudios de cara a valorar si puede existir esa causalidad entre ambas patologías, planteando nuevas investigaciones basadas en los criterios de causalidad de Bradford Hill [15].

En el estudio se han tenido en cuenta los factores de riesgo modificables para la EA (diabetes, obesidad, hipertensión, tabaco, actividad intelectual, depresión, etc.) [16]. La bibliografía avala que pueden acelerar el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, incluso tratarse de un factor de riesgo independiente para la demencia, contribuyendo así de forma individual o agrupada al desarrollo de la EA. Actuar sobre estos factores modificables podría ayudar a prevenir o retrasar el deterioro de las funciones cognitivas de los pacientes con EA [16]. Debido a ello, en nuestro estudio se ha tenido en cuenta la presencia de estos factores de riesgo en ambos subgrupos. Su comparación no mostró diferencias entre ambos subgrupos, lo que minimiza la posibilidad del efecto de estos factores de riesgo como variables de confusión. Esto contribuye a dar más peso a la relación entre MG y EA como un factor independiente.

Se plantean diferentes mecanismos fisiopatógenos que podrían subyacer a la asociación analizada. Por un lado, existe la posibilidad de que el deterioro cognitivo pueda estar directamente relacionado con la MG. A favor de una asociación directa entre MG y EA hay estudios que muestran mayores problemas cognitivos en pacientes con MG que en la población general [17]. Cabe destacar que en ninguno de estos últimos se discrimina entre etiologías de ese deterioro cognitivo, por lo que se desconoce en qué medida estas alteraciones se deben a EA o a otras etiologías. Dichos déficits cognitivos podrían explicarse por una afectación de los receptores de acetilcolina no sólo a nivel periférico, sino también en el sistema nervioso central [11]. Esta suposición ha llevado a diversos estudios a sugerir que la MG puede presentar implicación colinérgica también en el sistema nervioso central [10]. Estudios del rendimiento cognitivo de los pacientes con MG concluyeron que en estos pacientes la disminución de la actividad colinérgica conduce a una disminución del rendimiento cognitivo [10]. Ante esto, planteamos que a la asociación planteada en nuestro trabajo podría subyacer una alteración en la modulación colinérgica. En contra de esta hipótesis, estudios previos no muestran mayor probabilidad de presentar demencia por EA en pacientes con MG [18]

Otra posibilidad sería que el mecanismo subyacente a la asociación fuera inespecífico y que el declinar cognitivo en estos pacientes se trate del resultado de la fatiga física y mental o de la depresión que acompañan frecuentemente a las patologías crónicas, como es el caso de la MG [19]. En la misma dirección, planteamos que las alteraciones cognitivas podrían estar asociadas con el consumo crónico de glucocorticoides. Existen evidencias considerables de cómo la exposición prolongada a glucocorticoides puede causar alteraciones cognitivas [20] y producir deterioro cognitivo [21]. Incluso hay estudios en modelos animales que sugieren que un tratamiento crónico con glucocorticoides podría ser suficiente para desencadenar o exacerbar las características moleculares de la EA, por lo que el consumo crónico de estos fármacos podría acelerar el desarrollo de la EA [22].

Aparte de la hipótesis colinérgica, el deterioro cognitivo se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes, como la psoriasis [23]. Existen en la bibliografía estudios que muestran una posible asociación entre las enfermedades autoinmunes y presentar EA [16,24,25].

Estas hipótesis fisiopatológicas son especulativas y el mecanismo que subyace requiere más investigaciones para dilucidarse. Nuestro estudio únicamente muestra una fuerza de asociación no desdeñable, sin poder indagar en la causa.

Teniendo en cuenta la asociación encontrada y lo planteado hasta ahora, basándonos en esta hipótesis de mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia en pacientes con MG, podría resultar de interés utilizar el control de factores de riesgo cardiovascular en pacientes con MG como medida preventiva de cara a intentar retrasar o reducir la aparición de EA en estos pacientes. Otra estrategia que podría aplicarse a modo de prevención en estos pacientes con MG sería la estimulación cognitiva, ya que hay estudios que han sugerido que la actividad cognitiva frecuente puede compensar los efectos asociados al declinar cognitivo con un menor riesgo de demencia [26]. Las intervenciones en el estilo de vida, que tienen escasos efectos adversos, podrían ser beneficiosas para estos pacientes. Así, la intervención sobre los factores de riesgo modificables para EA y la estimulación cognitiva como prevención primaria podrían constituir en pacientes con MG medidas eficaces para intentar realizar una prevención activa de la EA y reducir su incidencia en este grupo poblacional, en concreto, de mayor riesgo [27,28].

La prevalencia de la EA es bien conocido que se incrementa con la edad. Otra cuestión que se debe tener en cuenta es que estudios epidemiológicos constatan también un aumento de las tasas de prevalencia de MG en la población anciana. Existen estudios epidemiológicos recientes en los que la prevalencia de MG fue de 260 casos por millón de habitantes, y en la población de más de 65 años ésta alcanzó los 518 casos por millón de habitantes [5]. Estos datos son incluso más llamativos en otros estudios en los que se encuentra una prevalencia de 1.224 casos por millón de habitantes en los pacientes mayores de 65 años [3]. En nuestro estudio se analiza únicamente la población mayor de 60 años. El mayor envejecimiento de la población estudiada nos podría haber llevado a encontrar una mayor tasa de prevalencia tanto de EA como de MG en la población analizada. Teniendo en cuenta los resultados, sería interesante la realización de estudios sobre la situación cognitiva en pacientes con early-onset MG (menos de 50 años) y su evolución en los años posteriores.

La asociación entre MG y EA abre paso a nuevas investigaciones que permitan llegar a conocer de una forma más profunda la fisiopatología de la EA. Esto podría abrir una nueva puerta al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, ya que hasta el momento no existe ningún tratamiento curativo para esta patología tan prevalente.

Por otro lado, hay que tener en cuenta las limitaciones que presenta nuestro estudio, ya que se trata de un estudio observacional retrospectivo sobre los datos de las historias clínicas digitalizadas y codificadas con el software Savana Manager®. Podría existir sesgo en relación con que el estudio se basa en diagnósticos clínicos establecidos previamente. Podrían existir, además, variables de confusión, como la fatiga o la depresión, que no pueden considerarse en este estudio, debido a que se trata de un estudio realizado mediante un sistema de inteligencia artificial. Éste sería un campo de investigación interesante de cara a nuevos estudios epidemiológicos en los que se tengan en cuenta estas variables.

Conclusiones

Nuestro estudio muestra un aumento de la prevalencia de EA estadísticamente significativo en pacientes con MG mayores de 60 años no relacionada con otros factores de riesgo conocidos, lo que sugiere que podría tratarse de un factor de riesgo independiente. Con el presente estudio no se puede establecer una relación de causalidad, pero abre la puerta a una posible relación fisiopatológica entre estas dos enfermedades. Teniendo en cuenta que ambas patologías comparten la desregulación en la neurotransmisión de la acetilcolina, éste es el punto más probable de unión entre ambas, sin perder de vista el peso de la autoinmunidad en dicha relación. Sería interesante contar con estudios prospectivos con mayor población para confirmar estos hallazgos.

Original
Association between myasthenia gravis and Alzheimer’s disease
Isabel Morales-Casado M. https://orcid.org/0000-0002-7398-0092

M. Diezma-Martín Alba
Muñoz-Escudero Francisco
Rosenstone-Calvo Sara
Mondéjar-Marín Beatriz
Vadillo-Bermejo Alfonso
Marsal-Alonso Carlos
Beneyto-Martín Pedro
Neurology Department Neurology Department Neurology Department Toledo Spain
Research Unit. Hospital Universitario de Toledo, Toledo, Spain Hospital Universitario de Toledo Hospital Universitario de Toledo Toledo Spain
Correspondence: Dra. M. Isabel Morales Casado. Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Toledo. Avenida del Río Guadiana. E-45007, Toledo, Spain. E-mail: mimorales@sescam.jccm.es
Introduction.

Myasthenia gravis (MG) and Alzheimer’s disease (AD) are two of the most important diseases where the dysregulation of acetylcholine activity plays a crucial role. In the first, this dysregulation happens at the level of the neu­romuscular junction and in the second, in the central nervous system (CNS).

Aim.

To analyze the possible relationship between these two pathologies, analyzing the prevalence and the odds ratio of AD within patients previously diagnosed with MG. We will compare these data with respect to the prevalence of AD in the general population.

Patients and methods. We examined the data obtained by the electronic medical records of patients in the health care system of Castilla La Mancha using the Natural Language Process provided by a clinical platform of artificial intelligence known as the Savana Manager®.

Results.

We identified 970,503 patients over the age of 60 years, of which 1,028 were diagnosed with MG. The proportion of the patients diagnosed with AD within this group (4.28%) was greater than the rest of the population (2.82%) (p = 0,0047) with an odds ratio of 1.54 (confidence interval at 95% 1.13-2.08; p = 0.0051) without finding significant differences in the bivariate analysis for the rest of the most important actual known risk factors for AD.

Conclusion.

Our results suggest that there might be an increase in the prevalence of AD in patients previously diagnosed with MG.

Key words

Acetylcholine
Alzheimer’s disease
Alzheimer’s type dementia
Cognitive impairment
Memory
Myasthenia gravis
Introduction

Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disorder [1] in which antibodies are formed against receptors of the neuromuscular junction. Is one of the most common diseases that affects the neuromuscular union. In up to 80% of patients, these antibodies are directed against the acetylcholine receptor [2]. Latest studies indicate a prevalence of some 35,47 × 105 habitants. The group over 65 years old represents 62,75% of cases [3].

Classically, MG has been considered a disease with purely motor manifestations, however in the last decades, non-motor symptoms such as cognitive, sleep rhythm and autonomic, have been documented [4]. In the treatment of this pathology, it is used pyridostigmine and immunosuppressive drugs like glucocorticoids or azathioprine [5].

Alzheimer’s disease (AD) is considered the first cause of degenerative dementia [6]. Its prevalence increments with age. According to recent estimations, in Spain, the prevalence affects around 3-4% of the population between the ages of 75-79 years, reaching up to 7-34% of the population in those over the age of 85 years [7].

The pathophysiology of AD is characterized by the presence of extracellular neurotic plaques formed by β-amyloid proteins and intracellular neurofibrillary accumulations of the tau protein [8]. This conditions a loss of the cholinergic innervation of the cerebral [9].

Both diseases compromise ACh function. In MG, the dysfunction involving this neurotransmitter occurs at the level of the neuromuscular junction due to autoimmune disorder, whereas in AD, it occurs in central nervous system due to neurodegeneration. There are not studies that clearly demonstrate the alteration of this neurotransmitter in central nervous system in MG patients [10]. Nowadays there are some studies concerning the central nervous system cholinergic involvement in MG physiopathology. One of them supports that nicotinic AChRs are not only found in the peripheral nervous system, but are also densely expressed in central nervous system regions such as found in the central nervous system, as well as in the peripheral nervous system, particularly in the hippocampus, hypothalamus, midbrain and cerebral cortex.

Therefore, disrupted cholinergic neurotransmission in the CNS could be related to the manifestations at the cognitive level that are seen in MG. Recent studies indicate that patients with MG may present cognitive problems more frequently than the general population. However, none discriminates between etiologies of cognitive impairment in these patients, and no studies have addressed these alterations in AD [11]. Up until now, there are no studies that report at the possible relation that MG may have with AD. We analyze the possible relation between both diseases.

Patients and methods

The objective of this study was to analyze the possible relation between AD y MG. A multicenter, retrospective, observational study was performed using data obtained by the electronic medical records of patients in the health care system of Castilla-La Mancha (Spain). A system of artificial intelligence was used, which was capable of rephrasing the information in a natural language from the clinical notes. The information that was written by the physicians in the electronic health records during their daily consultations, generated a great amount of very valuable information. Savana Manager® (an artificial intelligence software) maximized a great amount of information found within the electronic health records, based on the dynamic explotation in real time of all the information in the electronic medical records. This program also permitted an immediate descriptive analysis of all the patients included in the platform and offered relevant results along with the variables offered by the user.

Aided by this technology, we were able to obtain clinical data from a total of 3,181,485 patients during January 1, 2011 to May 10, 2020. It has been filtered on the Savana Manager® platform by terms ‘Alzheimer’s disease’ within which the system includes ‘Alzheimer’s disease’, ‘Alzheimer’ and ‘Alzheimer’s dementia’ and by term ‘myasthenia gravis’ that platform includes ‘Erb-Goldflam disease’ and ‘myasthenia gravis’, including cases of generalized or localized MG (Figure). We have only included cognitive impairment for AD, other types of cognitive impairment were excluded.

Figure Flow chart of patients. AD: Alzheimer’s disease; MG: myasthenia gravis.

To avoid biases due to the difference in age and create comparable groups, we included only patients over the age of 60 years (970,503 patients; no significance difference in age between patients with and without MG; p > 0,05). In this subgroup, patients with MG have been identified, and in particular patients with a diagnosis of AD. We have compared the prevalence of this dementia in patients with and without MG (Figure).

We have studied the most important risk factors associated with EA such as hypertension, diabetes mellitus, and dyslipidemia in the both subgroups.

The study abides to legislation and legal requirements keeping in mind what is described in the International Conference on Harmonisation Guide of Proper Medical Practice and the latest edition of the Declaration of Helsinki. We did not have the need to solicit informed consent from each patient included in the study as this study was an observational, retrospective study using anonymous patients.

Statistical analysis

The prevalence of AD in the subgroups of patients (with and without MG) was described in percentages. We used χ2 analysis in order to compare the prevalence of AD in the two groups along with odds ratio and 95% confidence interval, to define the strength and precision of the association.

We used the Z test in order to analyze the possible association among the two groups regarding the risk factors known in AD (sex, cardiovascular risk factors and smoking). Values of p < 0,05 were considered statistically significant.

Results

We included an analysis of a total of 970,503 patients age 60 years or older who were seen in the healthcare area of Castilla La-Mancha (Spain) from January 1, 2011 to May 10, 2020. Of these patients, 1,208 patients were diagnosed with MG. a total of 44 patients were also diagnosed with AD (4,28%) (Figure), with an average age of 79,3 years (Confidence interval at 95%: 77,1-81,3) (Figure).

In patients over the age of 60 years without MG (969.475 patients), 27,350 also presented with a diagnosis of AD (2,82%) (Figure) with an average age of 81,1 years (confidence interval at 95%: 81.7-81.9).

From the previous data mentioned, we observed an increase in the prevalence of AD in the group diagnosed previously with MG in comparison to the general population (4,28% vs. 2,82%), with a significant statistical difference among the two populations (χ2: 7,96; p = 0,0047) and an odds ratio of 1,54 (Confidence interval at 95%: 1,13-2,08; p = 0,0051).

The demographic characteristics of the population sample is described in the table. There were no significant statistical differences between the groups with and without MG when comparing the primary risk factors described in AD such as cardiovascular risk and smoking habit. These results minimized the possibility that the differences observed in the prevalence of AD could cause these risk factors to be confounding variables (Table).

Table Description of the sample of patients with Alzheimer’s disease.

	With MG (n = 44)	Without MG (n = 27350)	Z test	p	
Age	79.3 years CI 95%: 77.1-81.3	81.8 years CI 95%: 81.7-81.9			
	
Female	61.3%	65.81%	0.6	0.529	
	
HTN	79.55%	71.3%	1.2	0.22	
	
DM	34.09%	35.09%	0.1	0.88	
	
DLP	56.82%	45.9%	1.5	0.14	
	
Tobacco	9.09%	7.59%	0.1	0.6545	
CI: confidence interval; DLP: dyslipidemia; DM: diabetes mellitus; HTN: hypertension; MG: myasthenia gravis.

We have analyzed the specific treatment of AD with acetylcholinesterase inhibitors. The drugs of this type most frequently administered, was rivastigmine and donepezil, without significant statistical difference among them both in patents with MG as in the general population.

Discussion

MG and AD are two of the most important neurological diseases with compromised ACh function. In MG, the dysfunction involving this neurotransmitter occurs at the level of the neuromuscular junction, whereas in AD, it occurs in central nervous system [12,13]. Our study demonstrates an increase in AD prevalence in patients previously diagnosed with MG, without statistically significant difference in important risk factors of AD such as age, gender, hypertension, hyperlipidemia, diabetes type 2 [14].

The association between MG and AD does not demonstrate causality, future studies would provide valuable insights size to confirm this causality. These future investigations should take into account on the criteria of Bradford Hill [15].

In our study we have considered the modifiable lifestyle factors (hypertension, hyperlipidemia, diabetes type 2, obesity, smoking) [16]. Available evidence suggests vascular risk factors play a critical role in the development of cognitive decline and AD. In fact, it could even constitute an independent risk factor for dementia, contributing to the development of AD. Preventing risk factors could be achieved in order to prevent or delay the deterioration of cognitive functions in patients with AD [16]. However, we did adjust for risk factors in both groups. There were no significant statistical differences between the groups with and without MG when comparing this risk factors. These results minimized the possibility that the differences observed in the prevalence of AD could cause these risk factors to be confounding variables. Therefore, there is a much stronger argument for considering in the relationship between them MG as an independent risk factor for AD.

We propose some hypothesis concerning the mechanisms underlying the association between MG and AD. One of them supports a direct relationship between both diseases. In this direction studies support patients with MG may present cognitive problems more frequently than the general population [17]. This could be related to the fact that the nicotinic AChRs are not only found in the peripheral nervous system, but are also expressed in CNS [11]. However, none discriminates between etiologies of cognitive impairment in these patients, and no studies have addressed these alterations in AD. Indeed, studies of the cognitive performance of MG patients concluded that decrease central cholinergic activity produced higher cognitive dysfunction [10]. Therefore, disrupted cholinergic neurotransmission in the CNS could be related to the association between MG and AD. On the other hand, there are also studies that do not show an increased risk of AD in patients with MG [18].

In another direction, previous reports suggest that patients with autoimmune diseases, like psoriasis, may present cognitive decline more frequently than the general population [19]. In this regard, evidence indicates autoimmune diseases may be associated with a higher risk of AD [16, 20,21].

Other alternative explanations have emerged for memory impairments in patients with MG. The physical and mental weakness, as well as depression, associated to chronic diseases, like MG, could cause cognitive deficits [22]. On this way there is evidence that glucocorticoid treatment may lead to disturbance of cognitive functions [23]. Evidence suggests that long-term glucocorticoid exposure may cause cognitive impairment [24].

Previous results evidenced chronic corticosterone consumption anticipated the induction of the Aβ pathology. Other study shows correlation between corticoid consumption and higher risk to develop AD [25].

All these hypotheses are speculative and require further investigation to be elucidated.

Our study only shows the association between both pathologies without being able to elucidate the cause. The psychosocial and cognitive aspects of MG represent an emerging area of research and clinical interest.

The increase of the prevalence of AD in the elderly population has been documented. Epidemiological studies show increased prevalence of MG in the elderly population.

Latest studies indicate a prevalence of 260 x106 habitants. In the over 60 years age group the prevalence reached 518 cases per million inhabitants [5]. In other works, these findings also highlight, it shows a prevalence of 1.224 per million inhabitants in this group [3]. In our study only we only analyzed the population over 60 years of age. The finding of an increased prevalence of AD and MG in our sample could be related with its aging. In this regard, further investigations are needed to know the cognitive situation in patients with early-onset MG (under 50 years old) and their progression.

Another important aspect of such relation could be the ability to reach more profoundly the pathophysiology of AD. It could open new possibilities to develop new therapeutic targets, given that no drug cures AD disease.

Taking into consideration the association between AD and MG, control of cardiovascular risk could delay the beginning of AD in these patients. Recent works have shown the effects of cognitive interventions for people with dementia. Cognitive interventions can improve or maintain cognitive function in these patients [26]. Cognitive stimulation could be applied as a prevention strategy in patients with MG too. Thus, intervention on modifiable risk factors for AD and cognitive stimulation as primary prevention could constitute effective measures as prevention for MG patients [27,28]. It could be considered as a complementary intervention option.

This study has some limitations that deserve to be mentioned. Firstly, our study is an observational, retrospective study with data from electronic health records and coded by the Savana Manager® software. It is possible the results of some of the variables could be altered by the type of information collected and the quality of the information available in the patient histories, with previously established diagnoses. These factors may cause a bias when collecting data, for example we have not been able to consider variables such as fatigue or depression. It would be interesting to propose new epidemiological studies taking these variables into account.

Conclusion

In conclusion, our study showed a significant increase in the prevalence of AD in patients previously diagnosed with MG over the age of 60 years not related to other known risk factors, suggesting that MG is an independent risk factor. This association does not demonstrate causality, but this opens the possibility of a potential pathophysiological relationship between both diseases. Keeping in mind that both pathologies share a dysregulation in Ach neurotransmission, it is here where the paths between them may cross. However, the weight of autoimmunity in this relationship should not be overlooked. Future prospective studies with a larger sample would provide valuable insights size to confirm these findings.

Conflict of interests: The authors would like to declare that M.I.M.C. worked for Savana Manager® until March 2022. The rest of the authors have no conflicts of interest to declare.

Note: M.I.M.C. and A.M.D.M. contributed equally to this work.
