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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

38416505
RN-78-135
10.33588/rn.7805.2024039
Nota Clínica
Enfermedad de Huntington de inicio en la infancia. Una presentación poco frecuente
Gauto Amín
Bellantonio Emanuel
Pedernera-Bradichansky Paula
Cafiero Pablo
Rodríguez Estela
Massaro Pilar
Servicio de Neurología Infantil Servicio de Neurología Infantil Servicio de Neurología Infantil CABA, Argentina Argentina
Servicio de Clínicas Interdisciplinarias del Neurodesarrollo. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. CABA, Argentina Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan CABA, Argentina Argentina
Correspondencia: Dr. Amín Gauto. Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. Juan P. Garrahan. Pichincha, 1890. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. C1245. E-mail: amin.gauto@gmail.com
Conflicto de intereses: No presentan conflictos de interés.

2024
01 3 2024
78 5 135138
02 2 2024
Copyright: © Revista de Neurología
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada por la expansión de tripletes de citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen que codifica la huntingtina. Los síntomas en la descendencia suelen ser más tempranos por el fenómeno de anticipación. La clínica de inicio en la infancia, antes de los 10 años, difiere de la observada en la adultez. Se manifiesta por afectación motora, dificultades conductuales y retraso o regresión del desarrollo. La corea es infrecuente. El objetivo del caso es describir aspectos clínicos de una paciente con EH de inicio infantil.

Caso clínico.

Niña de 5 años con antecedentes familiares de EH y desarrollo típico hasta los 3 años. Presentó progresivamente afectación del lenguaje con habilidades descendidas para su edad en aspectos expresivos y comprensivos, sin afectación en las habilidades pragmáticas y sociales. En cuanto a la motricidad, la marcha y la bipedestación eran inestables, y mostraba rigidez, distonía y movimientos coreicos. Presentó atrofia de los núcleos lenticulares y caudados en la resonancia magnética, y posteriormente se realizó el diagnóstico molecular con la expansión de tripletes CAG (51 copias).

Conclusión.

La EH de inicio en la infancia presenta manifestaciones clínicas distintas a la forma del adulto. Debe considerarse en pacientes con afectación motora y cognitiva progresiva. Por la herencia familiar, es importante interrogar cuidadosamente sobre los antecedentes familiares y tenerla en cuenta aun sin familiares afectados por el fenómeno de anticipación.

Palabras clave

Enfermedad de Huntington de inicio en la infancia
Enfermedad neurodegenerativa pediátrica
Fenómeno de anticipación
Neurodesarrollo
Regresión del lenguaje
Trastorno de la marcha
==== Body
pmcIntroducción

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad infrecuente de herencia autosómica dominante causada por la expansión anormal de tripletes de citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen que codifica la huntingtina, ubicado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) [1]. Las manifestaciones clásicas incluyen cambios en el estado de ánimo y la personalidad, y alteraciones motoras y cognitivas [2]. El diagnóstico debe sospecharse ante la presencia del cuadro clínico asociado al antecedente familiar y se confirma con estudio molecular. La media de edad de presentación es a los 45 años (rango de 2 a 87 años). Cuando aparece antes de los 21 años se denomina EH de inicio juvenil, y representa un 5-10% de los casos de EH [3]. Si comienza antes de los 18 años, se utiliza el término EH pediátrica. Se diferencian dos subgrupos respecto a la edad de inicio [4]: la EH de inicio en la adolescencia, cuando se presenta entre los 10 y los 18 años; y la EH de inicio en la infancia, cuando comienza en menores de 10 años, que es sumamente infrecuente (el 20% de la forma juvenil) [3]. Sus síntomas difieren ampliamente de los observados en adultos [2,5]. En los niños, la corea es infrecuente [6] y pueden observarse dificultades conductuales [7], alteraciones motoras, como rigidez, distonía y bradicinesia, convulsiones y retraso o regresión en áreas del desarrollo [3,4,8]. En el 80% de los casos, la repetición de tripletes es por herencia paterna [9]. Debido al fenómeno de anticipación, la aparición de síntomas en la descendencia es más temprana [10]. El objetivo es presentar a una paciente con un inicio de la enfermedad en edad temprana con afectación motora y del lenguaje.

Caso clínico

Niña de 5 años, sin antecedentes perinatales de relevancia, que consulta por habla ininteligible e inestabilidad en la marcha, con antecedente paterno de diagnóstico de EH, así como tres tíos y su abuela, todos de rama paterna, con algún grado de discapacidad motora o trastorno psiquiátrico (Fig. 1). Presentó desarrollo normal hasta los 3 años, cuando comenzó con regresión de pautas del lenguaje previamente adquirido. A los 5 años agregó trastorno motor con caídas frecuentes y marcha distónica, motivo por el cual consulta. El cuadro avanzó progresivamente y en el momento de la evaluación era dependiente en casi todas las actividades de la vida diaria. Sus habilidades de lenguaje se encontraban descendidas para su edad en aspectos expresivos (habla ininteligible). La comprensión también estaba afectada, aunque mejoraba con apoyos visuales. Presentaba intención comunicativa y buen contacto visual, lo que evidenciaba reciprocidad en sus habilidades comunicativas e interés por pares, utilizando recursos no verbales, como señalamientos y gestos, acompañados en ocasiones de palabras sueltas. Se observó también dificultad en la marcha secundaria a distonía con caídas frecuentes. Asociaba movimientos coreicos esporádicos de los miembros superiores, con baja frecuencia de aparición. Se constató presencia de babeo y falta de cierre bucal, y movimientos orales enlentecidos y poco coordinados. Su conducta era habitualmente tranquila, pero presentaba esporádicamente episodios de irritabilidad ante situaciones de frustración.

Figura 1 Genealogía; el caso índice se ha señalado con una flecha. EH: enfermedad de Huntington.

Dentro de los estudios complementarios solicitados, la resonancia magnética nuclear del cerebro evidenciaba atrofia de los núcleos caudados y lenticulares de forma simétrica (Fig. 2), y el estudio electroencefalográfico fue normal. El estudio molecular (expansión de tripletes CAG) evidenció 51 ± 1 repeticiones del triplete CAG en el locus 4p16.3, lo cual confirmó el diagnóstico y mostró un fenómeno de anticipación por la aparición temprana de la enfermedad en la paciente.

Figura 2 Atrofia estriatal en la resonancia magnética del cerebro.

Se brindó a la familia asesoramiento en el uso de sistemas alternativos-aumentativos de comunicación para favorecer la comunicación y la conducta. Se indicó tratamiento fonoaudiológico y cinésico en su zona de residencia, y continuar en la escuela común con modalidad de apoyo a la inclusión.

Discusión

La EH es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva y grave que se caracteriza por afectación motora, conductual y cognitiva, que afecta a ambos sexos. La prevalencia estimada es de 5-10 de cada 100.000, mientras que la variante juvenil (menor de 21 años) representa un 5-10% de las presentaciones de la enfermedad [4]. De la presentación juvenil, sólo un 20% comienza antes de los 10 años, y se le llama EH de inicio en la infancia [3]. El cuadro clínico de presentación en la infancia es distinto al de la adultez y la adolescencia. Mientras que en los adolescentes son frecuentes los cambios en el comportamiento, depresión, ideación suicida y alteraciones motoras, los niños presentan alteraciones de la marcha, caídas, dificultades en el habla, convulsiones y retraso o regresión de las pautas del desarrollo [3]. Se han propuesto criterios diagnósticos para la EH de inicio en la infancia (Tabla), y la historia familiar de adultos con EH es el dato más relevante y predictor de la confirmación molecular [6]. Manifestaciones motoras, como la rigidez, el temblor, la disartria y signos de afectación cerebelosa, son más frecuentes que la corea. Dado que las formas de presentación no son específicas de esta entidad en la infancia, el diagnóstico puede pasarse por alto cuando la confirmación diagnóstica en la familia no es clara o el cuadro se ha anticipado y aparece antes que en la generación adulta [5]. Las mujeres suelen tener peor pronóstico y los que presentan rigidez desarrollan un curso de la enfermedad más rápido que quienes comienzan con otros trastornos motores. Es el caso de nuestra paciente, quien se presenta con mayores síntomas de rigidez y espasticidad, así como con un inicio temprano del cuadro clínico. Tanto el retraso como la regresión en el lenguaje y el habla pueden ser signos de presentación inicial, y preceder incluso hasta dos años a las manifestaciones motoras [8]. La paciente ofrece una evolución similar, y comenzó con regresión en las habilidades lingüísticas y alteraciones de la marcha. La afectación de las áreas expresivas y receptivas del lenguaje está relacionada con la afectación motora y cognitiva [7,8], coincidiendo con la presentación del caso. Los problemas conductuales más habituales son los de tipo oposicionista-desafiante y el alto nivel de actividad [7]. En una serie presentada con datos locales, la forma juvenil representó el 16,9% de los casos de EH, con un promedio de inicio de síntomas de 15 años. Las manifestaciones clínicas fueron bradicinesia, dificultades escolares, convulsiones y problemas de conducta [10].

Tabla Criterios diagnósticos propuestos para la enfermedad de Hun-tington antes de los 10 años.

Historia familiar de enfermedad de Huntington y al menos dos de:	
	
 Deterioro del rendimiento escolar	
	
 Convulsiones	
	
 Disfunción oral motora	
	
 Rigidez	
	
 Alteraciones de la marcha	

La confirmación diagnóstica (estudio molecular para detectar la expansión de tripletes CAG) es costo-efectiva, aporta información para quienes presentan síntomas de EH y descarta la enfermedad en los que tienen diferente etiología [2]. Hay una correlación inversa bastante sólida entre la edad de inicio de los síntomas y el largo de las repeticiones, y son mayores las repeticiones en el grupo de pacientes de inicio en la infancia (mayores de 100) [3]. Llama la atención el hecho de que nuestra paciente presente síntomas tempranos con un número de tripletes CAG bajos [5]. El fenómeno de anticipación suele darse asociado a herencia paterna, como en el caso descrito [3].

Se postula que el clivado y la acumulación de los fragmentos aminoterminales que contienen las regiones expandidas producen toxicidad en el sistema nervioso central, especialmente en el estriado, la corteza frontoparietal y el cerebelo [4]. Hay autores que proponen que estos cambios, si suceden a temprana edad, no sólo afectan a los circuitos establecidos, sino que alteran el desarrollo normal de algunas conexiones del sistema nervioso central (neurogenia, migración neuronal, sinaptogenia y poda sináptica), asignando un papel a la huntingtina en aspectos cognitivos, lo que explica algunas manifestaciones de la afectación del neurodesarrollo [2,4].

El abordaje terapéutico debe ser interdisciplinario. Dado que no hay tratamientos específicos aprobados en este momento y el tratamiento es sintomático, los cuidados apropiados deben considerarse de manera individualizada. El papel y la importancia de los distintos miembros del equipo pueden variar según la progresión de la enfermedad [6]. El deterioro cognitivo es un factor de gran impacto en el funcionamiento diario [5], por lo que la escolaridad es de fundamental importancia para la participación plena, adecuando el abordaje a las modalidades de apoyo con las que cuente la comunidad.

El estudio molecular debe indicarse de manera cuidadosa y basándose en criterios adecuados. No se recomienda en menores de 18 años asintomáticos con historia familiar de EH. Sin embargo, la presencia de síntomas frecuentes en la población general, como retraso en el lenguaje o dificultades en la conducta, con el antecedente familiar de EH, propone un desafío diagnóstico importante [6].

Conclusiones

La EH de inicio en la infancia es una enfermedad infrecuente con manifestaciones clínicas distintas a las del adulto, que debe considerarse en pacientes con retraso o regresión de pautas del desarrollo con afectación motora. Nos pareció importante el estudio de la paciente para tener en cuenta las dificultades en el lenguaje como signos tempranos de la EH, cuando se acompañe de antecedentes familiares compatibles para un adecuado asesoramiento genético.

Los antecedentes familiares son muy orientadores, pero, debido al fenómeno de anticipación, es una patología que debe tenerse en cuenta aun sin contar con familiares adultos afectados.

El tratamiento disponible hoy en día es de sostén. Sigue siendo desafiante el abordaje de los miembros asintomáticos de la familia. El papel del equipo médico debe ser acompañar las decisiones familiares en los distintos momentos de la vida, respetando las decisiones.

Case Report
Childhood-onset Huntignton´s disease. A rare presentation
Gauto Amín
Bellantonio Emanuel
Pedernera-Bradichansky Paula
Cafiero Pablo
Rodríguez Estela
Massaro Pilar
Child Neurology Department Child Neurology Department Child Neurology Department CABA Argentina Argentina
Interdisciplinary Neurodevelopmental Clinics Department. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. CABA, Argentina Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan CABA Argentina Argentina
Corresponding author: Dr. Amín Gauto. Hospital de Pediatría S.A.M.I.C. Juan P. Garrahan. Pichincha, 1890. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. C1245. E-mail: amin.gauto@gmail.com
Introduction.

Huntington’s disease (HD) is a rare autosomal dominant disease caused by the expansion of CAG triplets in the gene that encodes huntingtin. There are earlier symptoms’ onset in offspring due to the phenomenon of anticipation. The clinical features of childhood-onset HD, before age 10 years, differs from adult-onset form. It is characterized by motor impairment, behavioral difficulties and delay or regression in areas of development; while chorea is rarely seen. In this case we describe clinical aspects of a patient with childhood-onset Huntington’s disease.

Case report.

A 5-year-old girl with a family history of HD and typical development up to 3 years of age. She progressively acquired language impairment with skills that were below her age in expressive and receptive areas, without deficits in pragmatic and social skills. Regarding motor skills, she manifested instability at walking and standing, with rigidity, dystonia and choreic movements. Atrophy of the basal ganglia was evident on MRI, EEG was normal, and molecular confirmation of CAG triplet revealed repeat length of 51 copies.

Conclusion.

Childhood-onset HD differs from adult-form´s clinical manifestations. It should be considered in patients with progressive motor and cognitive impairment. Due to family inheritance, it is important to carefully examine family history and take it into account even without relatives affected, considering the anticipation phenomenon.

Key words

Childhood-onset Huntington disease
Genetic anticipation
Gait disorder
Language regression
Neurodevelopment
Pediatric neurodegenerative disease
Introduction

Huntington’s disease (HD) is a rare autosomal dominant disease caused by the abnormal expansion of cytosine-adenine-guanine (CAG) triplets in the gene that encodes huntingtin, located on chromosome 4 (4p16.3) [1]. Typical presentation includes changes in mood and personality, motor and cognitive alterations [2]. HD must be suspected when clinical manifestations and a positive family history are present, and its confirmation is reached by molecular study. The average age of onset is 45 years (range from 2 to 87 years). When the symptoms appear before the age of 21, it is called juvenile-onset Huntington’s disease, which is seen in 5-10% of all HD cases [3]. The term pediatric HD is reserved for those patients with disease onset before the age of 18. Further distinction is made between two subgroups based on clinical presentation [4]: adolescent-onset Huntington’s disease, when it occurs between the ages from 10 to 18; and childhood-onset Huntington’s disease, when the onset is before the age of 10 and is very rare (20% of the juvenile form) [3]. Childhood-onset Huntington’s disease’s clinical features differ widely from those seen in adults [2,5]. Chorea is rarely seen [6] and behavioural disturbances [7], motor impairments such as rigidity, dystonia and bradykinesia, seizures and developmental delay or regression may be observed [3,4,8]. About 80% of juvenile-onset Huntington’s disease patients inherit the repeat expansion via paternal transmission [9]. The onset of symptoms in the offspring is earlier, due to anticipation phenomenon [10]. We describe a patient with an early onset of the disease with motor and language impairments.

Case report

A 5-year-old girl, with no relevant perinatal history, consulting for unintelligible speech and gait instability, with a paternal history of HD diagnosis, as well as three uncles and her grandmother, all from the paternal side of the family, with some degree of motor disability or psychiatric disorder (Fig. 1). Her development was normal until the age of 3, when she began to experience regression of previously acquired language patterns. By 5 years, major impairment in gross motor function was apparent, with frequent falls and dystonic gait, which was the source of concern. Her condition progressed and by the time of examination she was dependent on every activity of daily living. Her language skills were below her age in expressive aspects (unintelligible speech due to severe motor impairment). Receptive language was also affected, improving with visual aids. She smiled responsively and made eye contact with the examiner, evidencing reciprocity in her communication skills and showed interest in peers. She had non-verbal resources such as pointing, and gestures sometimes accompanied by single words. Physical examination revealed disturbances in walking secondary to dystonia with frequent falls. Sporadic choreic movements of the upper limbs were observed, with a low frequency of appearance. Drooling and lack of mouth closure were seen, with slowed and uncoordinated oral movements. Behavioural difficulties were not reported unless minor episodes of irritability in frustrating situations.

Figure 1 Genealogy, the index case has been marked with an arrow. HD: Huntington’s disease.

Among the complementary studies requested, magnetic resonance imaging of the brain showed atrophy of both caudate nuclei as well as symmetrically shaped lenticular (Fig. 2) and the electroencephalogram study was normal. Subsequent molecular analysis (CAG triplet expansion) showed CAG repeat length of 51 ± 1 in the 4p16.3 locus, which confirms the diagnosis, showing a phenomenon of anticipation due to the early onset of the disease.

Figure 2 Striatal atrophy on brain magnetic resonance imaging.

The family was provided with advice on the use of augmentative and alternative communication systems to improve communication and manage behaviour. Speech therapy and physiotherapy treatment was indicated in her area of residence, and to continue in a regular school with inclusion support modality.

Discussion

HD is a progressive and severe neurodegenerative disease characterized by motor, behavioral and cognitive impairments affecting both genders. The prevalence has been estimated to be 5-10 per 100,000, while the juvenile variant (under 21 years old) is seen in 5-10% of all HD cases [4]. Of the juvenile presentation, only 20% start before the age of 10 years, conventionally defined as childhood-onset Huntington’s disease [3]. The clinical presentation in childhood differs from adult and adolescence-onset. While changes in mood, depression, suicidal ideation and motor disorders are common in adolescents, boys and girls usually show gait disorders, falls, speech difficulties, seizures and developmental delays or regression patterns [3]. Diagnostic criteria have been proposed for childhood presentation (Table) being family history of HD the most relevant data and predictor of molecular confirmation [6]. Motor features such as rigidity, tremor, dysarthria and signs of cerebellar dysfunction are more frequent than chorea. However, due to atypical clinical presentation, childhood-onset Huntington’s disease´s patients are often misdiagnosed especially when family confirmation is not clear, or the condition has been anticipated and appears before the adult generation [5]. Women tend to have a worse prognosis, and those who debut with rigidity develop a faster course of the disease than those with other hyperkinetic movement disorders. This is the case of the patient described, who presents severe symptoms of rigidity and spasticity, with an early onset of the manifestations. Both delay and regression in language and speech can be signs of initial presentation, even preceding non oral motor dysfunction by up to 2 years [8]. The mentioned patient shows a similar pattern, beginning with language regression followed by gait alterations. In some reports, the impairment is found in both expressive and receptive language is related to motor and cognitive impairment [7,8], as the case exhibits. Behavioural disturbances are frequently reported. Oppositional-defiant behaviour and hyperactivity are often seen in childhood-onset Huntington’s disease [7]. In a series presented with local data, the juvenile form represented 16,9% of HD cases, with a mean age of symptom onset of 15 years; while clinical manifestations were bradykinesia, learning difficulties, seizures, and behavioural problems [10].

Table Suggested diagnostic criteria for Huntington’s disease before the age of 10 years.

Family history of Huntington’s disease and at least two of the following:	
	
 Declining school performance	
	
 Seizures	
	
 Oral motor dysfunction	
	
 Stiffness	
	
 Gait disturbances	

Diagnostic confirmation (reached by molecular study to detect the expansion of CAG triplets) is being cost-effective, providing information for those who present symptoms of HD and ruling out the disease in those with another etiology [2]. There is a strong inverse correlation between the age of symptom onset and CAG repeats length, with large-sized CAG expansions in the group of patients with childhood-onset (over 100) [3]. Despite that, the patient in this case shows an earlier onset of the disease with a smaller CAG expansion [5]. The genetic anticipation phenomenon is usually associated with paternal inheritance, as in the reported case [3].

Regarding pathophysiology, the cleavage and accumulation of the amino-terminal fragments of the protein containing the expanded regions leads to cellular apoptosis in the central nervous system, especially in the striatum, the frontoparietal cerebral cortex and the cerebellum [4]. Some authors propose that these changes, if they occur at an early age, not only affect established circuits but also alter the normal development of some central nervous system connections (neurogenesis, neuronal migration, synaptogenesis and synaptic pruning), assigning a role for huntingtin in cognitive aspects and explaining the clinical manifestations of neurodevelopmental compromise [2,4].

The therapeutic approach should be interdisciplinary. Since at present there are no specific approved treatments, HD is managed symptomatically. Appropriate care must be considered on an individualized basis. The role and importance of different team members may vary as the disease progresses and new symptoms appear [6]. Cognitive impairment is the aspect that has the major impact on daily functioning [5], so continuous educational support is fundamental for the full participation of boys and girls with childhood-onset Huntington’s disease, according to the support modalities within the community.

The genetic study must be indicated carefully and based on adequate criteria. It is not recommended in asymptomatic children under 18 years of age with a family history of HD for ethical and psychosocial reasons. However, the presence of frequent symptoms in the general population such as language delay or behavioural disturbances in a patient with a family history of HD implies a diagnostic challenge [6].

Conclusions

Childhood-onset Huntington’s disease is a rare disease with clinical manifestations that differs from the adult form. It should be considered in patients with developmental delay or regression with motor compromise. We considered the study of the patient to be important in order to take into account language difficulties as early signs of HD, when accompanied by a positive family history in order to reach an adequate genetic counselling.

Family history is very indicative, but due to the phenomenon of anticipation, it is a pathology that must be considered even without having affected adult relatives.

The therapeutic approach by the time is supportive. Addressing asymptomatic family members remains a challenge. The role of the medical team should be to accompany family decisions at different times in life, respecting the decisions.

Conflict of interests: None.
