
==== Front
Rev Neurol
Rev Neurol
Rev Neurol
Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

38416504
RN-78-127
10.33588/rn.7805.2023286
Original
Recaídas del trastorno de espectro de la neuromielitis óptica e influencia estacional en una cohorte de un país ecuatorial
Restrepo-Aristizábal Carolina https://orcid.org/0000-0001-5358-8635

Giraldo Lilliana M.
Franco César A.
Tobón Jose V.
Ascencio José L.
Torres-Bustamante Mariana
Zuluaga María I.
Departamento de Neurología Departamento de Neurología Departamento de Neurología Medellín Colombia
Departamento de Neurorradiología Departamento de Neurorradiología Departamento de Neurorradiología Medellín Colombia
Departamento de Investigación. Fundación Instituto Neurológico de Colombia Fundación Instituto Neurológico de Colombia Fundación Instituto Neurológico de Colombia Medellín Colombia
Departamento de Neurología. Universidad CES. Medellín, Colombia Universidad CES Universidad CES Medellín Colombia
Correspondencia: Dra. Carolina Restrepo-Aristizábal. Fundación Instituto Neurológico de Colombia. Calle 55 #46-36. 050012 Medellín, Antioquia, Colombia. E-mail: carolina@neuromas.com.com
Conflicto de intereses: No presentan.

Consideraciones éticas: Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Fundación Instituto Neurológico de Colombia el 20 de febrero de 2020 con el código PE8INV5_PR0076 mediante el acta número 64.

2024
01 3 2024
78 5 127133
02 2 2024
Copyright: © Revista de Neurología
2024
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La evidencia sobre la distribución estacional de las recaídas del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD), especialmente en países tropicales, es limitada y diversa.

Objetivo.

Evaluar la influencia de las variaciones estacionales en las recaídas del NMOSD en un país localizado sobre la línea ecuatorial.

Pacientes y métodos.

Se llevó a cabo un estudio ecológico, con información retrospectiva de una cohorte de pacientes con NMOSD atendida entre enero de 2003 y diciembre de 2020 en Medellín, Colombia. Se recolectaron datos demográficos y clínicos de los pacientes, así como información sobre variables estacionales y climáticas. Se calculó la frecuencia de recaídas por estación, mes y año, y se realizó una regresión binomial negativa para evaluar la asociación entre el número de recaídas, y las variables estacionales y climáticas.

Resultados.

Se incluyó a 113 pacientes, de los cuales el 89,38% eran mujeres, con una edad media en el momento del diagnóstico de NMOSD de 44,97 (±13,98) años y una mediana de tres recaídas (rango intercuartílico: 1-2). Se registraron 237 recaídas, la mayoría en pacientes seropositivos para anticuerpos antiacuaporina 4 (87,76%) y con mielitis longitudinal extensa como la presentación clínica más común (53,59%). Las recaídas se presentaron con mayor frecuencia durante la segunda temporada lluviosa (28,69%; n = 68), y en los meses de noviembre y diciembre. Sin embargo, en la regresión binomial negativa no se observó una asociación significativa entre el número de recaídas y las variables climáticas y estacionales, los meses y los años.

Conclusión.

Las variables climáticas y los patrones estacionales no muestran una asociación significativa con cambios en el número de recaídas del NMOSD en pacientes residentes en un país localizado sobre la línea ecuatorial.

Palabras clave

Enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central
Enfermedades desmielinizantes
Estaciones
Neuromielitis óptica
Recaídas
Variaciones estacionales
==== Body
pmcIntroducción

El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) es una astrocitopatía autoinmune mediada por autoanticuerpos específicos contra el receptor de la acuaporina-4 [1,2]. Las recaídas se presentan clínicamente como neuritis óptica grave, mielitis longitudinal extensa o síndromes diencefálicos del área postrema o cerebral [3].

La patogenia de las enfermedades autoinmunes implica una serie de interacciones complejas entre factores genéticos, ambientales y hormonales, entre otros. En este aspecto, niveles de vitamina D y de melatonina, y exposición a radiación ultravioleta exhiben patrones estacionales y pueden explicar las variaciones estacionales en la actividad de algunas enfermedades autoinmunes durante el año [4]. La estacionalidad de las recaídas en el NMOSD se ha observado principalmente en pacientes localizados en latitudes altas o intermedias [5,6].

Los países situados en la línea del ecuador presentan características específicas en cuanto a variaciones temporales. En Colombia, según el Instituto de Hidrología, Meteorología y Estudios Ambientales de Colombia (IDEAM), las estaciones se clasifican según la cantidad de lluvia recolectada por hora (seca: 0-6 mm; intermedia: 6-14 mm; y lluviosa: 14-20 mm). Estas variaciones temporales se dividen en: primera temporada seca (enero a marzo), primera temporada lluviosa (abril a junio), segunda temporada seca (julio a septiembre) y segunda temporada lluviosa (octubre a diciembre) [7-9]. Adicionalmente, otros factores, como el fenómeno de El Niño (calor extremo) o La Niña (frío o lluvias extremas), repercuten sobre las precipitaciones interanuales [10].

Dada la singularidad de las variaciones temporales en los países ecuatoriales, este estudio tiene como objetivo evaluar la influencia de las variaciones estacionales en las recaídas del NMOSD en un país situado en la línea ecuatorial.

Pacientes y métodos

Ubicación geográfica y diseño del estudio

Se diseñó un estudio ecológico, observacional y retrospectivo en pacientes con diagnóstico de NMOSD que consultaron en la Fundación Instituto Neurológico de Colombia, Medellín, Colombia, desde enero de 2003 hasta diciembre de 2020.

Participantes

Se incluyó a todos los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de NMOSD según los criterios de diagnóstico de Wingerchuk de 2015 [2,11] en los que se documentaron recaídas entre el 1 de enero de 2003 y el 31 de diciembre de 2020. Las recaídas se definieron como exacerbaciones con síntomas nuevos o empeoramiento atribuible a una nueva lesión en T2 o T1 que realzaba el contraste en imágenes de resonancia magnética dentro de un período de 30 días. Se excluyó a pacientes con datos incompletos, estudios no disponibles o embarazo.

Desenlace principal, covariables y fuente de datos

El desenlace principal de este estudio fue el número de recaídas durante el período de seguimiento de los pacientes. Se recolectó información sobre las características demográficas y clínicas, el estado antiacuaporina 4, las características de las recaídas y el tratamiento proporcionado para éstas a partir de las historias clínicas y de informes de resonancia magnética.

Asimismo, se recolectó información de las variaciones temporales (primera temporada seca, primera temporada lluviosa, segunda temporada seca y segunda temporada lluviosa) y de variables climáticas. como la media de temperatura más alta y más baja mensual y anual, utilizando los registros suministrados por el IDEAM [12].

Análisis estadístico

Se describieron las frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas y las medidas de tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas acorde con su normalidad. Esta última se estimó usando la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se empleó la prueba de χ2 para comparar la proporción de recaídas presentadas entre las temporadas secas y lluviosas y la prueba de Kruskal-Wallis para comparar medianas de recaídas entre las temporadas y los meses.

Debido a la sobredispersión de los datos, se realizó una regresión binomial negativa para estimar las asociaciones entre el número de recaídas y las variables climáticas, los meses y las temporadas. Se llevó a cabo un modelo de regresión binomial negativa simple y las variables con un valor p < 0,25 se consideraron candidatas para el modelo multivariado. El modelo multivariado se construyó a partir del método de selección paso a paso considerando la plausibilidad biológica. Se utilizó el criterio de información de Akaike para seleccionar el mejor modelo que explicara el resultado. Se estimó la razón de tasas de incidencia con un intervalo de confianza al 95% y significancia estadística de p < 0,05. Los análisis se realizaron en RStudio versión 4.2.2.

Resultados

Características de los participantes y de las recaídas

Se incluyó a 113 pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad, de los cuales la mayoría eran mujeres (89,38%). La edad media en el momento del diagnóstico de NMOSD fue 44,97 (±13,98). El 84,07% (n = 95) de los casos fueron seropositivos para acuaporina 4; el 10,62% (n = 12), seronegativos para acuaporina 4; y el 5,31% (n = 6) indeterminados para acuaporina 4.

Se observaron 237 recaídas, con una mediana de dos recaídas por paciente (rango intercuartílico: 1-3). La mayoría de éstas se presentó en mujeres (91,14%) y en pacientes seropositivos para acuaporina 4 (87,76%). El tipo de recaída más frecuente fue la mielitis longitudinal extensa (53,59%), seguida de la neuritis óptica (32,49%). Asimismo, el 45,57% de las recaídas se trataron con metilprednisolona, y el 27,43%, con metilprednisolona más plasmaféresis (Tabla I).

Tabla I Características de las recaídas del NMOSD.

	n = 237 (%)	
Sexo		
	
 Mujeres	226 (91,14)	
	
 Hombres	21 (8,86)	
	
Edad en el momento del diagnóstico ± DE	44,97 ± 13,98	
	
Tipo de NMOSD		
	
 AQP4 (+)	208 (87,76)	
	
 AQP4 (–)	20 (8,44)	
	
 Indeterminada	9 (3,8)	
	
Tipo de recaída		
	
 NO	77 (32,49)	
	
 MTLE	127 (53,59)	
	
 Troncoencefálico	9 (3,8)	
	
 NO + MTLE	20 (8,44)	
	
 MTLE + troncoencefálico	2 (0,84)	
	
 NO + MTLE + troncoencefálico	1 (0,42)	
	
 NO + MTLE + cerebro	1 (0,42)	
	
Tratamiento agudo		
	
 Ninguno	22 (9,28)	
	
 Metilprednisolona	108 (45,57)	
	
 Metilprednisolona + plasmaféresis	65 (27,43)	
	
 Plasmaféresis	1 (0,42)	
	
 Plasmaféresis de rescate	2 (0,84)	
	
Tratamiento crónico		
	
 Ninguno	151 (67,11)	
	
 Azatioprina	35 (15,55)	
	
 Rituximab	14 (6,22)	
	
 Otrosa	25 (11,12)	
AQP4: acuaporina 4; DE: desviación estándar; MTLE: mielitis longitudinal extensa; NMOSD: trastorno del espectro de la neuromielitis óptica; NO: neuritis óptica.

a Otros incluyen: ciclofosfamida, prednisona y tratamientos combinados como azatioprina con ciclosporina o rituximab con ciclofosfamida.

De acuerdo con las variaciones temporales, el 23,21% (n = 55) de las recaídas se presentó en la primera temporada seca, el 23,21% (n = 55) en la prime­­ra temporada lluviosa, el 24,89% (n = 59) en la segunda temporada seca y el 28,69% (n = 68) en la segunda temporada lluviosa. Adicionalmente, se observó que los meses con una mayor frecuencia de recaídas fueron noviembre (n = 26) y diciembre (n = 24) (Fig. 1). La frecuencia anual de recaídas se describe en la figura 2.

Figura 1 Número de recaídas del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica mensual.

Figura 2 Frecuencia anual de recaídas del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (2003-2020).

Análisis univariado y multivariado

En el análisis univariado se observaron diferencias significativas entre la proporción de recaídas observadas durante las estaciones secas y lluviosas (48,2%, n = 114, frente a 51,8%, n = 123; valor de p < 0,0001). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las medianas de las recaídas entre las temporadas lluviosas y secas (p = 0,1739) ni entre los meses (p = 0,5599).

En los modelos de regresión binomial negativa simple no se encontraron asociaciones significativas entre las covariables y el número de recaídas. El modelo multivariado final incluyó las siguientes covariables: segunda temporada seca, meses de julio y agosto. Estas covariables tampoco se asociaron con el número de recaídas cuando se ajustó su efecto en el modelo multivariado (Tabla II).

Tabla II Modelos de regresión binomial negativa univariados y multivariados.

	n = 237 (%)	RI cruda (IC al 95%)	Valor de p	RI ajustada (IC al 95%)	Valor de p	
Variación temporal						
	
 Primera temporada seca, mediana (RIC)	1 (1-2)	0,87 (0,64-1,16)	0,37			
	
 Primera temporada lluviosa, mediana (RIC)	2 (1-3)	0,84 (0,62-1,12)	0,9989			
	
 Segunda temporada seca, mediana (RIC)	2 (1-3)	1,27 (0,94-1,69)	0,106	1,21 (0,85-1,68)	0,266	
	
 Segunda temporada lluviosa, mediana (RIC)	1 (1-3)	1,001 (0,75-1,32)	0,994			
	
Temperatura ambiental						
	
 Más baja, °C ± DE	17,76 ± 0,49	1,02 (0,89-1,15)	0,766			
	
 Más alta, °C ± DE	28,13 ± 1,02	0,89 (0,67-1,15)	0,38			
	
Meses						
	
 Enero, mediana (RIC)	2 (1-2,5)	0,96 (0,59- 1,49)	0,874			
	
 Febrero, mediana (RIC)	1 (1-2)	0,78 (0,45-1,27)	0,361			
	
 Marzo, mediana (RIC)	2 (1-2)	0,96 (0,59-1,48)	0,874			
	
 Abril, mediana (RIC)	1 (1-1)	0,78 (0,44 -1,27)	0,361			
	
 Mayo, mediana (RIC)	1 (1-2,5)	1,01 (0,63-1,55)	0,943			
	
 Junio, mediana (RIC)	1 (1-2)	0,83 (0,50-1,29)	0,43			
	
 Julio, mediana (RIC)	2 (1-3,5)	1,40 (0,84-2,19)	0,172	1,68 (0,66-2,04)	0,535	
	
 Agosto, mediana (RIC)	2 (2-3)	1,33 (0,84-2,01)	0,202	1,12 (0,65-1,89)	0,666	
	
 Septiembre, mediana (RIC)	1 (1-2,75)	1,01 (0,61-1,57)	0,963			
	
 Octubre, mediana (RIC)	1,5 (1-2)	0,95 (0,57-1,49)	0,846			
	
 Noviembre, mediana (RIC)	2 (1-3)	1,17 (0,76-1,72)	0,449			
	
 Diciembre, mediana (RIC)	1 (1-3)	0,97 (0,63-1,46)	0,923			
DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza; RI: razón de tasas de incidencia; RIC: rango intercuartílico.

Discusión

Se ha documentado en la bibliografía una variedad de factores relacionados con los ataques de esclerosis múltiple, entre los que se incluyen la estacionalidad, las enfermedades infecciosas, los niveles de vitamina D y la melatonina [13]. En pacientes con NMOSD, los estudios sobre el efecto de la estacionalidad son limitados y sus conclusiones son diversas. En esta cohorte retrospectiva realizada en un país ecuatorial, observamos que las recaídas del NMOSD mostraron una tendencia a ocurrir con mayor frecuencia durante la temporada de lluvias. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en las medianas de recaídas entre las temporadas secas y lluviosas, ni se observó una asociación entre el número de recaídas y los factores climáticos y temporales estudiados en el modelo multivariado.

Nuestros hallazgos coinciden con un número limitado de estudios previos que han investigado la relación entre las recaídas del NMOSD y las variaciones estacionales [1,3,4,14]. Cohortes de Brasil, Japón, Australia y el Reino Unido, países que no se encuentran en la línea del ecuador, no demostraron una asociación significativa entre las recaídas del NMOSD y los cambios en los meses, el clima o la humedad a lo largo del año [1,3-5].

A pesar de no encontrar una asociación entre las variables y el número de recaídas en el presente estudio, es importante resaltar que, al observar una mayor proporción de recaídas en temporadas lluviosas, se deben reforzar las medidas para la detección de las recaídas en estas temporadas, puesto que su atención implica el tratamiento oportuno para evitar la progresión de la discapacidad con el requerimiento de la disponibilidad de unidades de cuidados intensivos necesarias para el tratamiento con plasmaféresis.

Vale la pena señalar que las precipitaciones en Colombia pueden variar de acuerdo con fenómenos meteorológicos como El Niño o La Niña, correspondientes a oscilaciones en el viento y la temperatura del océano en la estratosfera ecuatorial [15-17]. Además, factores como la altitud, la temperatura, la precipitación, la nubosidad, la humedad y otras variables pueden variar según la ubicación específica de los municipios. Este estudio se realizó considerando las mediciones de las estaciones climáticas de la ciudad de Medellín, la cual presenta una altitud de 1.495 m y un clima subtropical húmedo con una temperatura promedio de 22 °C [18]. Estas variaciones climáticas, presentadas según la latitud geográfica y la posible influencia de los fenómenos meteorológicos descritos, podrían explicar el hecho de que el presente estudio no haya encontrado asociaciones entre estaciones, meses y temperaturas en la ciudad de Medellín.

Se observó un aumento notable de las recaídas entre 2012 y 2019. Se propone que este fenómeno puede estar relacionado con el inicio del programa de enfermedades desmielinizantes de nuestra institución durante este período, lo que lleva a la inclusión de un mayor número de pacientes en nuestra cohorte. A pesar de la influencia reconocida de posibles manifestaciones del cambio climático en Medellín, con un incremento de temperaturas y una mayor frecuencia de precipitaciones extremas [18], los datos disponibles en este estudio sobre las condiciones climáticas se consideraron insuficientes para explicar el aumento observado de las recaídas.

Se plantea que en pacientes con NMOSD, al igual que en los pacientes con enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la psoriasis, podría existir una asociación con la imitación de antígenos generada por infecciones víricas, la vacunación contra la gripe, y las fluctuaciones de la vitamina D y la melatonina [19], las cuales tienen una relación con los patrones estacionales.

La gripe y el virus de Epstein-Barr se han reconocido como desencadenantes de enfermedades autoinmunes [20]. El virus de Epstein-Barr tiene una mayor prevalencia durante el invierno y se ha encontrado en mayores proporciones en pacientes con recaídas del lupus eritematoso sistémico [19]. En Colombia se suelen notificar dos picos estacionales de gripe: el primero, entre marzo y julio; y el segundo, de septiembre a diciembre [21]. Los hallazgos del presente estudio evidencian un mayor número de recaídas durante noviembre y diciembre; esto concuerda con los picos de gripe y podría correlacionarse con las temporadas de lluvias. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar esta hipótesis.

Con relación a la vacunación contra la gripe, sólo hay documentado un informe de caso en Corea que establece una posible relación de la vacuna con la presencia de una recaída del NMOSD [22]. Según la Organización Mundial de la Salud, en los países tropicales y subtropicales la vacunación contra la gripe está prevista para abril [23]. El Instituto Nacional de Salud de Colombia brinda vacuna contra la gripe entre marzo y julio a grupos vulnerables, como adultos mayores de 60 años, lactantes entre 14 y 23 meses, embarazadas y pacientes con comorbilidades [24]. En este estudio no se observó un incremento de recaídas durante este período de vacunación.

La bibliografía resalta el papel inmunomodulador de la vitamina D por su capacidad para inhibir la actividad proinflamatoria de CD4+ Th1, reduciendo así la producción de interleucina 2, interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa [25,26]. Múltiples estudios han informado de una asociación entre bajos niveles de vitamina D y una mayor frecuencia de ataques de esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico durante los meses de invierno [13,19]. En particular, se ha identificado que los pacientes con NMOSD tienen niveles significativamente más bajos de vitamina D en comparación con controles sanos, y existe una correlación inversa entre los niveles de vitamina D y la puntuación de la escala ampliada del estado de discapacidad [27]. A pesar de que previamente se ha documentado que el 43% de la población general en Colombia presenta deficiencia de vitamina D [28], en este estudio no fue factible realizar la medición de esta variable.

Por su parte, la melatonina estimula varias enzimas antioxidantes que protegen los lípidos, las proteínas y el ADN del daño oxidativo. Además, impide la diferenciación de las células TH17 y consecuentemente reduce los niveles de interleucina 17 y citocinas [29]. La melatonina sigue un ritmo circadiano y alcanza su punto máximo durante la fase de oscuridad [30]. Si bien sus efectos circadianos sufren adaptaciones en respuesta a las variaciones estacionales, estudios recientes han revelado una correlación inversa entre los niveles de melatonina y la actividad de la esclerosis múltiple [31]. Se requieren estudios adicionales para evaluar los niveles de melatonina en pacientes con NMOSD.

En relación con todo lo anterior, se considera que se requieren estudios adicionales que continúen explorando factores ambientales desencadenantes de las recaídas del NMOSD y que permitan comprender la patogenia de esta compleja enfermedad. De esta manera, si se logra determinar la existencia de patrones estacionales en los picos de recaídas, se podrán desarrollar estrategias para que las instituciones sanitarias implementen medidas de prevención, diagnóstico y tratamiento oportuno de esta enfermedad.

Este estudio está sujeto a varias limitaciones que merecen consideración. En primer lugar, existe la posibilidad de un sesgo de información debido a la medición de variables climáticas en diferentes estaciones meteorológicas. Para abordar esto, tomamos medidas para minimizar la variabilidad, seleccionando específicamente la estación climática más cercana a la ciudad de Medellín. Desafortunadamente, los datos incompletos en el registro del IDEAM impidieron la inclusión de ciertas variables climáticas, como la humedad, la precipitación y la nubosidad, en nuestro análisis. La incapacidad de estimar la tasa de recaída anualizada se debió a la falta de un seguimiento detallado de exactamente cuándo ocurrieron las recaídas dentro de cada año, lo que hizo imposible determinar patrones específicos en la aparición de recaídas. Otra limitación surge del enfoque de muestreo no probabilístico del estudio, lo que genera un sesgo de selección, ya que los participantes sólo fueron residentes de la ciudad de Medellín. En consecuencia, la generalización de los hallazgos puede verse limitada. Finalmente, se recomienda cautela al interpretar los resultados, porque el diseño del estudio ecológico puede distorsionar las inferencias basadas en datos climáticos agregados. Es crucial considerar la variabilidad individual y no confiar únicamente en promedios o datos agregados para una comprensión integral de los hallazgos.

Conclusión

El número de recaídas del NMOSD dentro de esta cohorte de países ecuatoriales no mostró asociación con las variaciones climáticas, incluidos los cambios entre las estaciones lluviosas y secas. Estudios futuros deben profundizar en los posibles factores de riesgo ambientales que podrían servir como desencadenantes de recaídas y podrían anticiparse como medidas preventivas.

Agradecimientos:

Un reconocimiento especial a la Fundación Instituto Neurológico de Colombia por propiciar y apoyar nuestra investigación.

Original
Neuromyelitis optica spectrum disorder relapses and seasonal influence in an equatorial country cohort
Restrepo-Aristizábal Carolina https://orcid.org/0000-0001-5358-8635

Giraldo Lilliana M.
Franco César A.
Tobón Jose V.
Ascencio José L.
Torres-Bustamante Mariana
Zuluaga María I.
Neurology Department Neurology Department Neurology Department Medellín Colombia
Neuroradiology Department Neuroradiology Department Neuroradiology Department Medellín Colombia
Research Department. Fundación Instituto Neurológico de Colombia Fundación Instituto Neurológico de Colombia Fundación Instituto Neurológico de Colombia Medellín Colombia
Neurology Department. Universidad CES. Medellín, Colombia Universidad CES Universidad CES Medellín Colombia
Correspondence: Dra. Carolina Restrepo-Aristizábal. Fundación Instituto Neurológico de Colombia. Calle 55 #46-36. 050012 Medellín, Antioquia, Colombia. E-mail: carolina@neuromas.com.com
Introduction.

Information about seasonal distribution of Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) attacks, particularly in tropical countries, has rarely been described and the reported data are diverse.

Objective.

To evaluate influence of seasonal variation in NMOSD relapses in an equatorial country.

Patients and methods.

Exploratory observational, retrospective ecological study in a cohort of patients with NMOSD followed from January 2008 to December 2019. Data of demographic, clinical information, characteristics of relapses and seasonal temporal variation were recorded. Also, the annual, monthly and intra-annual seasonal variation of relapses was quantified. A negative binomial regression was used to estimate the associations between the number of relapses and climatic and temporal variables.

Results.

One hundred thirteen patients were included, most of them were female (89.38%), with a mean age at NMOSD diagnosis was 44.97 (±13.98) and the median of relapses per patient were 2 relapses (IQR 1-3). The patients presented 237 relapses, most of these in AQP4 seropositive patients (87.76%) and longitudinal extensive myelitis was the most frequent type of relapse (53.59%). According to the temporal variation, relapses were more common in the second rainy season (28.69%) during November and December. However, there weren’t significant differences in the number of relapses between seasons and climatic variables in the multivariable model.

Conclusion.

The number of NMOSD relapses in this equatorial country cohort did not exhibit any significant associations with climatic variations, including changes in rainy or dry seasons.

Key words

Autoimmune diseases of the nervous system
Demyelinating diseases
Neuromyelitis optica
Relapses
Seasonal variations
Seasons
Introduction

Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is an autoimmune astrocytopathy mediated by specific auto-antibodies against aquaporin 4 receptor [1,2]. Relapses may present as a severe optic neuritis, longitudinal extensive myelitis and diencephalic, area postrema or cerebral syndrome [3].

The pathogenesis of autoimmune diseases comprises a series of complex interactions between genetic, environmental and hormonal factors. The levels of vitamin D, melatonin, exposure to ultraviolet radiation and infections exhibit a seasonal pattern that may explain the variation in the incidence/prevalence of the disease activity of some autoimmune diseases during the year [4]. Seasonality of relapses has been poorly described in NMOSD cohorts since they have been studied mainly in intermediate or high latitude countries [5,6].

Countries on the equator have specific characteristics in terms of time variations. In Colombia, according to data from the Colombian National Institute of Hydrology, Meteorology and Environmental Studies (IDEAM), in tropical latitude countries, stations are classified as rainy or dry seasons depending on the millimeters of rain collected per hour. (dry season: 0-6 mm, intermediate: 6-14 mm; and rainy season: 14-20 mm.). These seasonal temporal variations are defined as first dry season (january to march), first rainy season (april to june), second dry season (july to september) and second rainy season (october to december) [7-9]. Also, there are other factors that influence interannual precipitations like El Niño (extreme heat) or La Niña (extreme cold/rain), have an impact on interannual precipitation [10].

The aim of this study was to evaluate if there is any yearly pattern in the frequency of relapses in patients with NMOSD in a country at the equator and its relationship with dry or rainy seasons.

Patients and methods

Location and study design

This is an observational, ecological and retrospective study that evaluated the presence of relapses, in patients with diagnosis of NMOSD, who consulted from january 2003 to december 2021 at Fundación Instituto Neurológico de Colombia, Medellín, Colombia.

Participants

We included all patients older than 18 years-old with diagnosis of NMOSD as defined by the 2015 Wingerchuck diagnostic criteria [2,11], who had relapses during january 1st 2003 to december 31st 2021. Relapses were defined as exacerbations with new symptoms or worsening attributable to a new T2 or T1 contrast-enhancing lesion on magnetic resonance imaging within a 30-day period. Patients with incomplete data, unavailable studies or pregnancy were excluded.

Primary outcome, covariables and data sources

The primary outcome of this study was the number of relapses per month and year presented during the follow-up period. Demographic characteristics, Antibodies to antiaquaporin 4 status and number of relapses were described. Clinical relapse features, days of hospitalization and treatment were also exhibited. Both patient and relapse characteristics were collected retrospectively from clinical records and magnetic resonance imaging findings.

The ecological variables evaluated were: temporal variation (first dry season, first rainy season, second dry season and second rainy season); mean of highest temperature per month; mean of lower temperature per month and records of annual, monthly and intra-annual seasonal and climatic, using records provided by IDEAM [12].

Statistical analysis

Relative and absolute frequencies were reported for qualitative variables and mean or median variables were estimated for quantitative variables according to their normality. Data was tested for normality using the Kolmogorov-Smirnov test. To evaluate if there were differences in the proportions of relapses between dry and rainy seasons, we performed a χ2 test and determined if there were differences in the median of relapses between months, using Kruskal-Wallis test.

Due to the over-dispersion of the data, a negative binomial regression was used to estimate the associations between the number of relapses and climatic and temporal variables. A simple negative binomial regression model was done and the variables included in the multivariable analysis were those with p < 0.25. In addition, a stepwise method based on purposeful selection of variables, including statistical and biological plausibility was conducted in the multivariable analyses. The effects of modification and confounding were evaluated and the Akaike information criteria was used to select the best model that explained the outcome. Incidence rate ratio was estimated with a confidence of 95% and statistical significance p < 0.05. All the analysis was performed in RStudio version 4.2.2.

Results

Characteristics of participants and relapses

We included 113 patients who met the eligibility criteria, most of the patients were female (89.38%). The mean age at NMOSD diagnosis was 44.97 (±13.98), 84.07% (n = 95) of the cases were aquaporin 4 seropositive, 10.62% (n = 12) were aquaporin 4 seronegative and 5.31% (n = 6) were aquaporin 4 undetermined.

The patients presented 237 relapses, with an average of 2 relapses per patient. Most of these relapses were presented in females (91.14%), and in aquaporin 4 seropositive patients (87.76%). The most frequent type of relapse was longitudinally extensive transverse myelitis (53.59%), follow by optic neuritis (32.49%). Also, 45.57% of relapses were treated with methylprednisolone and 27.43% of the cases were treated with metil-prednisolone plus plasmapheresis (Table I).

Table I NMOSD relapse characteristics.

	n = 237 (%)	
Sex		
	
 Women	226 (91.14)	
	
 Men	21 (8.86)	
	
Age at diagnosis ± SD	44.97 ± 13.98	
	
NMOSD type		
	
 AQP4 (+)	208 (87.76)	
	
 AQP4 (–)	20 (8.44)	
	
 Undetermined	9 (3.8)	
	
Type of relapse		
	
 ON	77 (32.49)	
	
 LETM	127 (53.59)	
	
 Brain stem	9 (3.8)	
	
 ON + LETM	20 (8.44)	
	
 LETM + brain stem	2 (0.84)	
	
 ON + LETM + brain stem	1 (0.42)	
	
 ON + LETM + brain	1 (0.42)	
	
Acute treatment		
	
 None	22 (9.28)	
	
 Metilprednisolone	108 (45.57)	
	
 Metilprednisolone + plasmapheresis	65 (27.43)	
	
 Plasmapheresis	1 (0.42)	
	
 Rescue plasmapheresis	2 (0.84)	
	
Chronic treatment		
	
 None	151 (67.11)	
	
 Azathioprine	35 (15.55)	
	
 Rituximab	14 (6.22)	
	
 Othera	25 (11.12)	
AQP4: aquaporin 4; LETM: longitudinally extensive transverse myelitis; NMOSD: neuromyelitis optica spectrum disorder; ON: optic neuritis, SD: standard deviation.

a Other include cyclophosphamide, prednisone, and combined treatments such azathioprine plus cyclosporine and rituximab plus cyclophosphamide.

According to the temporal variation, 23.21% (n = 55) of relapses were presented in the first dry season, 23.21% (n = 55) of in the first rainy season, 24.89% (n = 59) in the second dry season and 28.69% (n = 68) in the second rainy season. Likewise, we determined that the months with more frequency of relapses were november (n = 26) and december (n = 24) and the months with the lowest relapses were february (n = 15) and april (n = 15) (Fig. 1). The annual frequency of NMOSD relapses between 2003-2021 is described in figure 2.

Figure 1 Number of neuromyelitis optica spectrum disorder relapses per month.

Figure 2 Annual frequency of neuromyelitis optica spectrum disorder relapses 2003-2020.

Univariate and multivariate analysis

In the bivariate analysis, significant differences were observed between the proportion of relapses reported during dry and rainy seasons (48.2%, n = 114, versus 51.8%, n = 123, p < 0.0001). However, there weren’t significant differences in the median of relapses between dry or rainy seasons (p = 0.1739) and in the median of relapses between months (p = 0.5599).

In the simple negative binomial regression models, we didn`t find significant associations between co-variables and the number of relapses. The final multivariate model included the following co-variables: SDS, the months July and august. These factors were not associated with the number of relapses when their effect was adjusted in the multivariable model (Table II).

Table II univariate and multivariate negative binomial regression models.

	n = 237 (%)	Crude IR (95% CI)	p value	Adjusted IR (95% CI)	p value	
Temporal season						
	
 First dry season, (IQR)	1 (1-2)	0.87 (0.64-1.16)	0.37			
	
 First rainy season, (IQR)	2 (1-3)	0.84 (0.62-1.12)	0.9989			
	
 Second dry season, (IQR)	2 (1-3)	1.27 (0.94-1.69)	0.106	1.21 (0.85-1.68)	0.266	
	
 Second rainy season, (IQR)	1 (1-3)	1.001 (0.75-1.32)	0.994			
	
Environmental temperature						
	
 Lowest, °C ± SD	17.76 ± 0.49	1.02 (0.89-1.15)	0.766			
	
 Highest, °C ± SD	28.13 ± 1.02	0.89 (0.67-1.15)	0.38			
	
Months						
	
 January, median (IQR)	2 (1-2.5)	0.96 (0.59- 1.49)	0.874			
	
 February, median (IQR)	1 (1-2)	0.78 (0.45-1.27)	0.361			
	
 March, median (IQR)	2 (1-2)	0.96 (0.59-1.48)	0.874			
	
 April, median (IQR)	1 (1-1)	0.78 (0.44 -1.27)	0.361			
	
 May, median (IQR)	1 (1-2.5)	1.01 (0.63-1.55)	0.943			
	
 June, median (IQR)	1 (1-2)	0.83 (0.50-1.29)	0.43			
	
 July, median (IQR)	2 (1-3.5)	1.40 (0.84-2.19)	0.172	1.68 (0.66-2.04)	0.535	
	
 August, median (IQR)	2 (2-3)	1.33 (0.84-2.01)	0.202	1.12 (0.65-1.89)	0.666	
	
 September, median (IQR)	1 (1-2.75)	1.01 (0.61-1.57)	0.963			
	
 October, median (IQR)	1.5 (1-2)	0.95 (0.57-1.49)	0.846			
	
 November, median (IQR)	2 (1-3)	1.17 (0.76-1.72)	0.449			
	
 December, median (IQR)	1 (1-3)	0.97 (0.63-1.46)	0.923			
CI: confidence interval; IQR: interquartile range; IR: incidence rate; SD: standard deviation.

Discussion

A variety of factors associated with multiple sclerosis attacks have been documented in the literature, including seasonality, infectious diseases, vitamin D levels and melatonin [13]. In patients with NMOSD, studies on the effect of seasonality are limited and their conclusions are mixed. In this retrospective cohort conducted in an equatorial country, we observed that NMOSD relapses tended to occur more frequently during the rainy season. However, no significant differences in median relapses were found between dry and rainy seasons, nor was there an association between the number of relapses and the climatic and temporal factors studied in the multivariate model.

Our findings align with a limited number of studies that have previously investigated the relationship between NMOSD relapses and seasonal variations [1,3,4,14]. Cohorts from Brazil, Japan, Australia and the United Kingdom, countries that are not on the equator line, demonstrated no significant association between NMOSD relapses and changes in months, weather or humidity throughout the year [1,3-5].

Despite not finding an association between the variables and the number of relapses in the present study, it is important to highlight that, by observing a higher proportion of relapses in rainy seasons, measures for the detection of relapses in these seasons should be reinforced, since their attention implies timely treatment to avoid the progression of the disability with the requirement of the availability of intensive care units necessary for treatment with plasmapheresis.

It is important to remark that rainy seasons in Colombia may vary according to additional phenomena like El Niño or La Niña, potentially disrupting the typical annual seasonality pattern [15-17]. Moreover, climatic factors like altitude, temperature, precipitation, cloudiness, humidity, and other variables can vary depending on the specific locations of municipalities and are measured at different climate stations. This study was done in only one city (Medellin) with an altitude of 1,495 meters, described as subtropical, humid and with an average temperature of 22 oC [18]. These meteorological variations presented according to the geographical latitude could explain the fact that the present study didn’t find associations between seasons, months and temperatures in the city of Medellin.

There was a noticeable increase in relapses between 2012 and 2019. We propose that this phenomenon may be related to the initiation of the demyelinating disease programme at our institution during this period, leading to the inclusion of a larger number of patients in our cohort. Despite the recognised influence of possible manifestations of climate change in Medellín, with increased temperatures and higher frequency of extreme precipitation [18], the data available in this study on climatic conditions were considered insufficient to explain the observed increase in relapses.

It has been suggested that in patients with NMOSD, as in patients with autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus and psoriasis, there may be an association with antigen mimicry generated by viral infections, influenza vaccination, and fluctuations in vitamin D and melatonin [19], which are related to seasonal patterns.

Influenza and Epstein-Barr virus have been recognized as triggers of autoimmune diseases [20]. Epstein-Barr virus has a higher prevalence during winter and has been found in greater proportions in patients with systemic lupus erythematosus relapses [19]. In this regard, two seasonal influenza peaks are usually reported in Colombia: the first, between march and july; and the second, from september until december [21]. The findings of the present study evidence a greater number of relapses during november and december; this is concordant with influenza peaks, and it could correlate with rainy seasons. Further ecological studies are needed to confirm this hypothesis. In addition, there is a case report in Korea associating seasonal influenza vaccination and a patient with a NMOSD attack [22]. In this case, it is uncertain if the NMOSD relapse was related to the Influenza virus, a vaccine vehicle or the vaccine itself. According to the World Health Organization in subtropical and tropical countries, influenza immunization is scheduled for april [23]. The Colombian National Institute of Health provides influenza vaccine to vulnerable groups like adults older than 60 years old, infants between 14 and 23 months old, pregnancy and added comorbidities [24]. This vaccination timing does not correspond to NMOSD relapses found in this study.

The bibliography underscores the immunomodulatory role of vitamin D, as evidenced by in vitro studies revealing its capacity to inhibit the pro-inflammatory activity of CD4+ Th1, thereby curtailing the production of interleukin 2, interferons gamma and tumor necrosis factor alpha [25,26]. Furthermore, vitamin D deficiency has emerged as a potential risk factor in various autoimmune disorders, specifically in relation to MS, Type 1 DM, and SLE. Multiple studies have reported a correlation between reduced vitamin D levels and an increased frequency of multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus attacks during the winter months [13,19]. Notably, individuals with neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) have been identified with significantly lower levels of vitamin D compared to healthy controls, with an observed inverse correlation between vitamin D levels and the Expanded Disability Status Scale score [27]. Despite its tropical/subtropical location, 43% of the Colombian population is vitamin D deficient [28]. In the current study, the assessment of vitamin D levels at every relapse was not feasible, preventing the establishment of associations between vitamin D insufficiency and the frequency of relapses.

Melatonin, an indoleamine, exhibits antioxidant properties by stimulating various antioxidant enzymes in tissues, safeguarding lipids, proteins, and DNA from oxidative damage. Beyond its roles melatonin has been identified for its ability to impede the differentiation of TH17 cells, leading to a reduction in interleukin 17 and cytokines [29]. Melatonin follows a circadian rhythm synchronized with the light/dark cycle, peaking during the dark phase [30]. While its circadian effects undergo adaptations in response to seasonal variations, recent studies have revealed an inverse correlation between melatonin levels and multiple sclerosis activity [31]. In this study we couldn’t reaffirm this hypothesis, therefore its association with NMOSD remains to be determined.

Studying potential triggers of NMOSD relapses is essential to prepare the organization of resources and health institutions in order to prevent, diagnose and treat relapses. Also, consideration of possible environmental risk factors could provide clues about the risk factors and pathogenesis of this complex disease.

This study is subject to several limitations that warrant consideration within the scientific discourse. Firstly, there exists a potential for information bias due to the measurement of climatic variables at different weather stations. To address this, we took measures to minimize variability by specifically selecting the nearest climate station to Medellin city. Unfortunately, the incomplete data in the IDEAM registry prohibited the inclusion of certain climatic variables such as humidity, precipitation, and cloudiness in our analysis. The inability to estimate the annualized relapse rate resulted from the lack of detailed tracking of exactly when relapses occurred within each year, making it impossible to specific patterns in relapse occurrence. Another limitation stems from the study’s non-probabilistic sampling approach, leading to a selection bias as the participants were confined to residents of Medellin city. Consequently, the generalizability of the findings may be constrained. Finally, caution is advised in interpreting results, because the ecological study design may distort inferences based on climatic aggregated data. It is crucial to consider individual variability and not rely solely on averages or aggregated data for a comprehensive understanding of the findings.

Conclusion

The number of NMOSD relapses within this equatorial country cohort showed no associations with climatic variations, including shifts between rainy and dry seasons. Future studies should delve into potential environmental risk factors that might serve as triggers for relapses and could be anticipated for preventive measures.

Acknowledgements:

A special acknowledgement to Fundación Instituto Neurológico de Colombia to propitiate and support our research.

Conflict of interests: There are none.

Ethical considerations: This study was approved by the ethics committee of the Fundación Instituto Neurológico de Colombia on 20 february 2020 under the code PE8INV5_PR0076 by act number 64.
