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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

37962534
RN-77-229
10.33588/rn.7710.2023063
Original
Diferencias y similitudes entre la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Un estudio de casos y controles
González-Celestino Ana
González-Osorio Yésica
García-Iglesias Cristina
Echavarría-Íñiguez Ana
Sierra-Mencía Álvaro
Recio-García Andrea
Trigo-López Javier
Planchuelo-Gómez Álvaro
Hurtado M. Luisa
Sierra-Martínez Leticia
Ruiz Marta
Rojas-Hernández María
Pérez-Almendro Carolina
Paniagua Marina
Núñez Gabriela
Mora Marta
Montilla Carol
Martínez-Badillo Cristina
Lozano Ana G.
Gil Ana
Cubero Miguel
Cornejo Ana
Calcerrada Ismael
Blanco María
Alberdi-Iglesias Ana
Fernández-de-las-Peñas César
L. Guerrero-Peral Ángel https://orcid.org/0000-0001-7493-6002

García-Azorín David
Área Básica de Salud de Atención Primaria Valladolid Este Área Básica de Salud de Atención Primaria Valladolid Este Área Básica de Salud de Atención Primaria Valladolid Este Valladolid Mexico
Unidad de Cefaleas. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valladolid Hospital Clínico Universitario de Valladolid Hospital Clínico Universitario de Valladolid Valladolid Mexico
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid. Valladolid Universidad de Valladolid Universidad de Valladolid Valladolid Mexico
Departamento de Fisioterapia, Terapia Ocupacional, Rehabilitación y Medicina Física. Universidad Rey Juan Carlos. Alcorcón, Madrid, España Universidad Rey Juan Carlos Universidad Rey Juan Carlos Alcorcón, Madrid España
Brain Research Imaging Centre (CUBRIC). Cardiff University. Cardiff, Reino Unido Cardiff University Cardiff University Cardiff, Reino Unido Wales
Correspondencia: Dr. Ángel L. Guerrero Peral. Unidad de Cefaleas. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Calle Rondilla Sta. Teresa, s/n. E-47010 Valladolid. E-mail: gueneurol@gmail.com
Conflicto de intereses: Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.

2023
16 11 2023
77 10 229239
31 10 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La cefalea es un síntoma frecuente en la fase aguda de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y también uno de los efectos adversos más comunes tras la vacunación. En ambos casos, la fisiopatología de la cefalea parece estar relacionada con la respuesta inmunitaria del huésped y podría presentar similitudes. Nuestro objetivo fue comparar el fenotipo clínico y la frecuencia de los síntomas asociados y los síntomas de inicio en pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19.

Sujetos y métodos.

Se realizó un estudio de casos y controles. Se incluyó a pacientes con infección confirmada por COVID-19 y receptores de la vacuna de la COVID-19 que experimentaron un nuevo inicio de cefalea. Se administró un cuestionario estandarizado que incluyó variables demográficas, antecedentes previos de cefaleas, síntomas asociados y variables relacionadas con la cefalea. Ambos grupos se emparejaron por edad, sexo y antecedentes previos de cefaleas. Se realizó un análisis de regresión multivariante.

Resultados.

Un total de 238 pacientes cumplieron con los criterios de elegibilidad (143 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y 95 sujetos con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19). Los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 presentaron una mayor frecuencia de artralgia, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, anosmia, mialgia, odinofagia, rinorrea, tos y disgeusia. Además, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 experimentaron una duración diaria más prolongada de la cefalea y describieron la cefalea como la peor que habían experimentado. Los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 experimentaron con más frecuencia dolor en la región parietal, fonofobia y empeoramiento de la cefalea por movimientos de la cabeza o de los ojos.

Conclusión.

La cefalea causada por la infección por el SARS-CoV-2 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19 presentan más similitudes que diferencias, lo que respalda una fisiopatología compartida y la activación de la respuesta inmunitaria innata. Las principales diferencias estuvieron relacionadas con los síntomas asociados.

Palabras clave

Cefalea
COVID-19
Enfermedades virales
Inmunidad
SARS-CoV-2
Vacunación
Financiación: El estudio recibió financiación pública competitiva y fue respaldado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), código 07.04.467804.74011, y la Administración de Salud Regional, Gerencia Regional de Salud, Castilla y León (SACYL), código GRS: 2289/A/2020. La fuente de financiación no tuvo un papel en el diseño o interpretación del estudio.
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pmcIntroducción

La cefalea es un síntoma común que experimenta el 93-99% de las personas en algún momento de su vida [1]. Los trastornos de cefalea primaria, como la cefalea de tipo tensional y la migraña, son condiciones prevalentes [2]. Los trastornos de cefalea secundaria son altamente prevalentes, y las infecciones y las sustancias son algunas de las causas más frecuentes. En casos de infecciones sistémicas, los pacientes pueden desarrollar cefalea en el 32-60% de los casos [3,4].

En 2019, el síndrome respiratorio agudo grave coronavirus-2 (SARS-CoV-2) surgió como un patógeno emergente, que causó millones de casos y muertes. La cefalea es uno de los síntomas más frecuentes en la fase aguda de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que ocurre en el 20-70% de los pacientes [5-7]. La medida más efectiva para el control de la pandemia fue la vacunación universal de la población. En 2021, varias vacunas demostraron eficacia en la prevención de formas graves de COVID-19 [8-10]. Desafortunadamente, también se informó de algunos efectos adversos después de la vacunación para prevenir la COVID-19, la mayoría de los cuales eran infrecuentes [11]. La cefalea también es uno de los síntomas más frecuentes notificados después de las vacunas contra la COVID-19, descrita en el 39-59% de los pacientes en estudios clave [8-10]. Una revisión sistemática reciente de ensayos clínicos aleatorizados de fase III de vacunas que no estaban relacionados con la COVID-19 informó de una tasa media de cefalea del 15,6% (rango intercuartílico: 9,6-37,6%), una tasa menor que el 39% (rango intercuartílico: 28-50%) descrito después de las vacunas relacionadas con la COVID-19 [12]. En un estudio que evaluó 314.610 eventos adversos neurológicos notificados al Sistema de Informes de Eventos Adversos de Vacunas de Estados Unidos, de un total de 306.907.697 dosis de vacuna de la COVID-19 administradas, la cefalea fue el efecto adverso más notificado [13].

Hasta la fecha, varios estudios han caracterizado el fenotipo clínico de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19, sin poder identificar ninguna característica única o altamente específica. Se ha planteado la hipótesis de que tanto la cefalea relacionada con la COVID-19 como la cefalea postinmunización podrían ser una manifestación de la respuesta inmunitaria. En el presente estudio, nuestro objetivo fue comparar el fenotipo clínico y los síntomas asociados de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacunación de la COVID-19 para proponer pistas clínicas que puedan ayudar en su diferenciación.

Sujetos y métodos

Diseño del estudio

Se realizó un estudio analítico observacional con un diseño de casos y controles. La población del estudio estaba compuesta por pacientes que experimentaron cefalea durante la fase aguda de la COVID-19 y pacientes que experimentaron cefalea después de la vacunación relacionada con la COVID-19. El estudio se llevó a cabo siguiendo la iniciativa de fortalecimiento en la presentación de estudios observacionales en epidemiología (STROBE) [14].

Configuración del estudio y período de estudio

El estudio se llevó a cabo en la unidad de cefaleas, una clínica externa del Departamento de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, un hospital universitario público de tercer nivel, con una zona de referencia que abarca una población de 261.000 habitantes. El período del estudio fue entre el 8 de marzo y el 11 de abril de 2020 en el caso de los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 [5], y entre el 12 de diciembre de 2021 y el 30 de enero de 2022 en el caso de los receptores de la vacuna relacionada con la COVID-19. Los datos de los pacientes con COVID-19 se recopilaron en mayo de 2020. En ambos grupos, la evaluación se realizó al menos dos semanas después del inicio de la cefalea, para garantizar que se pudieran manifestar todos los posibles síntomas asociados.

Participantes

Los casos fueron pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y el grupo comparativo incluyó a pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. Ambos grupos se emparejaron en cuanto a sexo, edad y antecedentes previos de cefalea. Los criterios de elegibilidad se basaron en estudios previos [5,15,16]. Se incluyeron casos si tenían: a) una cefalea de inicio reciente, presentada durante la fase aguda de la COVID-19; b) una infección confirmada por el SARS-CoV-2 mediante ensayo de reacción en cadena de la polimerasa y/o anticuerpos IgM anti-SARS-CoV-2; y c) una edad de 18 años o más. El grupo comparativo incluyó a sujetos si tenían: a) una cefalea de inicio reciente, presente después de la vacunación de la COVID-19; y b) una edad de 18 años o más. Tanto los casos como los controles fueron excluidos si: a) la cefalea se podía explicar mejor mediante otro criterio de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea [17]; b) tenían una afección médica inestable; c) tenían antecedentes de deterioro cognitivo; d) tenían trastornos del habla o el lenguaje; e) habían sido hospitalizados, o f) se negaron a participar.

Variables

Se recopilaron una serie de variables predefinidas, basadas en estudios previos [5,15,16]. Las variables del estudio incluyeron datos demográficos, antecedentes previos de cefaleas, síntomas asociados y variables relacionadas con la cefalea. Las variables demográficas incluyeron la edad en el momento del inicio de la cefalea y el sexo. Las variables relacionadas con los antecedentes incluyeron antecedentes previos de cefaleas, antecedentes familiares de cefaleas y presencia de comorbilidades médicas. Los síntomas asociados incluyeron artralgia, astenia, debilidad, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, fiebre, anosmia, mareos, mialgia, odinofagia, erupción cutánea, rinorrea, tos, vómitos, síncope y disgeusia. En cuanto al fenotipo de la cefalea, se evaluó la duración diaria de la cefalea, la intensidad de la cefalea en una escala numérica del 0 al 10 (0: sin dolor; 10: dolor máximo posible) y el grado de discapacidad causado por la cefalea evaluado en una escala del 0 al 100 (0%: sin discapacidad; 100%: discapacidad absoluta). En cuanto a la topografía de la cefalea, los participantes describieron si la cefalea era holocraneal o hemicraneal. Se evaluó la presencia de dolor en diferentes regiones. Se evaluó la presencia de dolor punzante y/o pulsátil. Los pacientes informaron sobre la presencia de fotofobia, fonofobia, osmofobia, náuseas o vómitos. Se evaluó el empeoramiento de la cefalea por actividad física, movimientos de cabeza y movimientos oculares. También se evaluó sistemáticamente la presencia de señales de alarma relacionadas con la cefalea [16], que incluían cefalea al despertar, empeoramiento progresivo de la cefalea, resistencia al tratamiento agudo, la peor cefalea jamás experimentada, inicio súbito de la cefalea, confusión, alteración del nivel de conciencia y precipitación de la cefalea por la tos.

Fuentes de datos

Los datos de los casos se obtuvieron de un estudio previo que incluyó a 351 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 [5]. En resumen, se examinó a todos los pacientes consecutivos con infección confirmada por el SARS-CoV-2 (n = 1.525) para determinar su elegibilidad. Los datos se recopilaron mediante una entrevista clínica realizada por un médico, que administró un cuestionario predefinido. Debido al diseño del estudio, los entrevistadores no estaban cegados a la presencia de cefalea. El grupo comparativo se obtuvo de los estudiantes y el personal de la facultad de medicina de la Universidad de Valladolid a través del correo electrónico institucional. El cuestionario del estudio se adaptó como una encuesta en línea que incluyó las mismas variables del estudio [5,15,16] y se autoadministró.

Gestión de sesgos

A pesar de que se utilizó el mismo cuestionario de estudio en ambos grupos, los datos relacionados con la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 se obtuvieron de una encuesta en línea. Para minimizar el sesgo de detección, la población estudiada estaba compuesta por estudiantes y profesores de ciencias de la salud. En ambos grupos, la evaluación se realizó dos semanas después del inicio de la cefalea para minimizar el sesgo de recuerdo. Ambas muestras se seleccionaron en un entorno ambulatorio, por lo que la población más grave no pudo estar representada en el estudio.

Muestra del estudio

No se realizó un cálculo formal del tamaño de la muestra. El número de casos se adaptó para emparejarlos con los controles comparativos en términos de edad, sexo y antecedentes previos de cefalea. Dadas la mayor edad y la mayor frecuencia de antecedentes de cefalea en pacientes con COVID-19 [5], la proporción final de receptores de la vacuna de la COVID-19 emparejados fue de 1,5:1 para garantizar la comparabilidad de los dos grupos.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas y ordinales se presentan como frecuencias y porcentajes. Las variables cuantitativas se informan como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico, cuando la distribución no era normal. La normalidad de las variables se evaluó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para probar hipótesis entre variables cuantitativas y variables categóricas cualitativas, se utilizaron la prueba de χ2 y la prueba exacta de Fisher. En el caso de variables cuantitativas se utilizaron la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según la prueba de normalidad. Para evaluar las variables asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19 se realizó un análisis de regresión logística. En primer lugar, se evaluaron todas las variables en un análisis de regresión univariable, con la cefalea relacionada con la COVID-19 como variable dependiente. Todas las variables que tenían un valor de p < 0,1 se incluyeron en un análisis de regresión multivariante. En todos los casos, los valores de p se ajustaron para comparaciones múltiples con la tasa de descubrimiento falso (FDR), según el procedimiento de Benjamini-Hochberg [18]. El análisis estadístico se realizó con el Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (IBM Corp. Versión 26.0. Armonk, Nueva York: IBM Corp).

Ética

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Ética del Este de Valladolid (PI-GR-COVID-20-1881 y PI-21-2471).

Disponibilidad de datos

Todas las hojas de datos están disponibles para otros investigadores previa solicitud razonable al autor correspondiente.

Resultados

Participantes

La figura 1 muestra el diagrama de flujo del estudio. Se inscribieron 238 pacientes, incluyendo 143 pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y 95 receptores de cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19. La cefalea relacionada con la vacuna ocurrió después de la primera dosis en 57/95 (60%) casos y después de la segunda dosis en 38/95 (40%) casos. La vacuna utilizada fue Pfizer en 56/95 (58,9%), Moderna en 21 (22,1%), AstraZeneca en 15 (15,8%) y Janssen en tres (3,2%).

Figura 1 Diagrama de flujo de pacientes seleccionados, incluidos y excluidos.

Datos descriptivos

La tabla I resume las características demográficas y los antecedentes previos. Los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 presentaron con mayor frecuencia antecedentes familiares de cefalea en comparación con los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 (el 47,4% frente al 23,1%; p < 0,001).

Tabla I Variables relacionadas con las características demográficas y los antecedentes de los pacientes.

	Muestra completa del estudio (n = 238)	Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143)	Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95)	Valor de p corregido por FDR	
Mediana de edad, (DE)	35,5 (10,6)	36,2 (8,6)	30 (13)	0,438	
	
Sexo femenino, n (%)	180 (75,6%)	105 (73,4%)	75 (78,9%)	0,478	
	
Antecedentes de cefalea, n (%)	32 (13,4%)	20 (14%)	12 (12,6%)	0,903	
	
Antecedentes familiares de cefalea, n (%)	78 (32,8%)	33 (23,15)	45 (47,4%)	<0,001	
	
Antecedentes familiares de migraña, n (%)	67 (28,2%)	33 (23,1%)	34 (35,8%)	0,214	
	
Hipertensión arterial, n (%)	7 (2,9%)	2 (1,4%)	5 (5,3%)	0,387	
	
Diabetes, n (%)	7 (2,9%)	2 (1,4%)	5 (5,3%)	0,309	
	
Tabaquismo, n (%)	27 (11,3%)	19 (11,3%)	8 (8,4%)	0,557	
	
Trastornos cardiológicos, n (%)	7 (2,9%)	4 (2,8%)	3 (3,2%)	0,999	
	
Trastornos pulmonares, n (%)	9 (3,8%)	7 (4,9%)	2 (2,1%)	0,525	
	
Trastornos oncológicos, n (%)	6 (2,5%)	3 (2,1%)	3 (3,2%)	0,89	
	
Trastornos neurológicos, n (%)	9 (3,8%)	5 (3,5%)	4 (4,2%)	0,999	
	
Inmunosupresión, n (%)	3 (1,3%)	0 (0%)	3 (3,2%)	0,287	
DE: desviación estándar; FDR: tasa de descubrimiento falso.

Síntomas asociados

Después de ajustar para comparaciones múltiples, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una frecuencia más alta de artralgia, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, anosmia, mialgia, odinofagia, rinorrea, tos y disgeusia. La figura 2 compara la frecuencia de los síntomas asociados en los que hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

Figura 2 Frecuencia de síntomas asociados.

Fenotipo de la cefalea

Las variables relacionadas con el fenotipo de la cefalea y sus síntomas asociados se enumeran en la tabla II, y las señales de alarma relacionadas con la cefalea se presentan en la tabla III. Después de ajustar para comparaciones múltiples, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una duración diaria de la cefalea más prolongada y describieron con más frecuencia la cefalea como la peor cefalea experimentada. Por otro lado, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 experimentaron con más frecuencia dolor en la región parietal (el 30,5% frente al 11,9%; p = 0,005); fonofobia (el 54,7% frente al 30,1%; p < 0,001), empeoramiento por movimientos de cabeza (el 60% frente al 31,5%; p < 0,001) y empeoramiento por movimientos oculares (el 41,1% frente al 16,8%; p < 0,001),

Tabla II Características de la cefalea y síntomas relacionados con la cefalea.

	Muestra completa del estudio (n = 238)	Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143)	Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95)	Valor de p corregido por FDR	
Duración de la cefalea (horas), mediana [RIC]	7 [3-24]	12 [3-24]	6 [2-12]	0,007	
	
Intensidad de la cefalea, mediana [RIC]	7 [6-8]	7 [6-8]	7 [5-7]	0,191	
	
Discapacidad de la cefalea, mediana [RIC]	50% [20-70%]	50% [20-70%]	60% [20-70%]	0,446	
	
Cefalea holocraneal, n (%)	197 (82,8%)	117 (81,8%)	80 (84,2%)	0,902	
	
Cefalea hemicránea, n (%)	53 (22,3%)	26 (18,2%)	27 (28,4%)	0,189	
	
Localización frontal, n (%)	109 (45,8%)	66 (46,2%)	43 (45,3%)	0,999	
	
Localización temporal, n (%)	79 (33,2%)	45 (31,5%)	34 (35,8%)	0,77	
	
Localización parietal, n (%)	46 (19,3%)	17 (11,9%)	29 (30,5%)	0,005	
	
Localización occipital, n (%)	33 (13,9%)	21 (14,7%)	12 (12,6%)	0,919	
	
Localización periocular, n (%)	29 (12,2%)	22 (15,4%)	7 (7,4%)	0,194	
	
Localización de vértices, n (%)	15 (6,3%)	7 (4,9%)	8 (8,4%)	0,508	
	
Localización cervical, n (%)	13 (5,5%)	8 (5,6%)	5 (5,3%)	0,999	
	
Calidad de opresiva, n (%)	181 (76,1%)	110 (76,9%)	71 (74,7%)	0,953	
	
Calidad pulsátil, n (%)	33 (13,9%)	20 (14,0%)	13 (13,7%)	0,999	
	
Fotofobia, n (%)	78 (32,8%)	39 (27,3%)	39 (41,1%)	0,116	
	
Fonofobia, n (%)	95 (39,9%)	43 (30,1%)	52 (54,7%)	<0,001	
	
Osmofobia, n (%)	9 (3,8%)	6 (4,2%)	3 (3,2%)	0,999	
	
Náuseas, n (%)	30 (12,6%)	18 (12,6%)	12 (12,6%)	0,856	
	
Vómitos, n (%)	11 (4,6%)	7 (4,9%)	4 (4,2%)	0,999	
	
Empeoramiento con la actividad física, n (%)	172 (72,3%)	97 (67,8%)	75 (78,9%)	0,203	
	
Empeoramiento por el movimiento de la cabeza, n (%)	102 (42,9%)	45 (31,5%)	57 (60%)	<0,001	
	
Empeoramiento por movimientos oculares, n (%)	63 (26,5%)	24 (16,8%)	39 (41,1%)	<0,001	
FDR: tasa de descubrimiento falso; RIC: rango intercuartílico.

Tabla III Señales de alerta relacionadas con la cefalea.

	Muestra completa del estudio (n = 238)	Cefalea relacionada con la COVID-19 (n = 143)	Cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 (n = 95)	Valor de p corregido por FDR	
Cefalea al despertar, n (%)	50 (21%)	35 (24,55)	15 (15,8%)	0,306	
	
Empeoramiento progresivo, n (%)	24 (10,15)	10 (7%)	14 (14,7%)	0,192	
	
Resistencia aguda al tratamiento, n (%)	52 (21,8%)	20 (20,3%)	23 (24,2%)	0,787	
	
La peor cefalea, n (%)	48 (20,2%)	39 (27,3%)	9 (9,5%)	0,006	
	
Aparición súbita, n (%)	14 (5,9%)	6 (4,2%)	8 (8,4%)	0,487	
	
Confusión, n (%)	35 (14,7%)	20 (14%)	15 (15,8%)	0,89	
	
Alteración del nivel de conciencia, n (%)	1 (0,4%)	1 (0,7%)	0 (0%)	0,999	
	
Desencadenada por tos, n (%)	42 (17,6%)	31 (21,7%)	11 (11,6%)	0,21	
FDR: tasa de falsos descubrimientos.

Variables asociadas con la presencia de cefalea

En el análisis de regresión logística univariante, las variables que estaban asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19 eran la artralgia, la diarrea, la disnea, el dolor torácico, la expectoración, la anosmia, la mialgia, la odinofagia, la rinorrea, la tos, la disgeusia, la intensidad de la cefalea, la peor cefalea jamás experimentada y la precipitación de la cefalea por la tos. Las variables que estaban asociadas con la cefalea relacionada con la vacuna de la COVID-19 eran los antecedentes familiares de cefalea, la localización parietal del dolor, la fotofobia, la fonofobia y el empeoramiento de la cefalea con la actividad física, los movimientos de cabeza o los movimientos oculares (Tabla IV).

Tabla IV Análisis de regresión logística-variables asociadas a la cefalea relacionada con la COVID-19.

	Odds ratio	Límite inferior del intervalo de confianza al 95%	Límite superior del intervalo de confianza al 95%	Valor de p	
Sexo	0,737	0,397	1,366	0,332	
	
Edad	1,016	0,991	1,042	0,202	
	
Antecedentes de cefalea	1,125	0,522	2,424	0,764	
	
Antecedentes familiares de cefalea	0,333	0,19	0,584	<0,001	
	
Presencia de artralgia	2,137	1,242	3,677	0,006	
	
Astenia	1,074	0,558	2,066	0,831	
	
Debilidad	1,52	0,893	2,588	0,123	
	
Diarrea	4,833	2,158	10,827	<0,001	
	
Disnea	19,337	4,553	82,123	<0,001	
	
Dolor en el pecho	5,787	1,963	17,06	0,001	
	
Expectoración	6,815	2	23,22	0,002	
	
Fiebre	1,376	0,816	2,321	0,232	
	
Anosmia	78,333	10,626	577,461	<0,001	
	
Mareo	1,302	0,721	2,352	0,382	
	
Mialgia	2,335	1,374	3,967	0,002	
	
Odinofagia	11,909	3,564	39,797	<0,001	
	
Sarpullido	3,875	0,839	17,892	0,083	
	
Rinorrea	10,789	3,734	31,171	<0,001	
	
Tos	24,117	10,374	56,066	<0,001	
	
Vómitos	1,236	0,441	3,464	0,687	
	
Síncope	0,327	0,029	3,663	0,365	
	
Disgeusia	60,506	8,199	446,53	<0,001	
	
Intensidad de la cefalea	1,208	1,041	1,401	0,013	
	
Cefalea al despertar	1,728	0,884	3,379	0,11	
	
Empeoramiento progresivo	0,435	0,185	1,025	0,057	
	
Resistencia al tratamiento	0,796	0,428	1,483	0,473	
	
La peor cefalea de todos los tiempos	3,583	1,644	7,81	0,001	
	
Aparición repentina	0,476	0,16	1,42	0,183	
	
Confusión	0,867	0,419	1,793	0,701	
	
Localización holocraneal	0,844	0,421	1,693	0,632	
	
Localización hemicránea	0,56	0,302	1,036	0,065	
	
Topografía frontal	1,037	0,616	1,745	0,893	
	
Topografía temporal	0,824	0,476	1,425	0,488	
	
Topografía parietal	0,307	0,157	0,599	0,001	
	
Topografía occipital	1,191	0,556	2,551	0,654	
	
Topografía periocular	2,286	0,935	5,587	0,07	
	
Topografía de vértices	0,56	0,196	1,599	0,278	
	
Topografía cervical	1,067	0,338	3,365	0,912	
	
Calidad de prensado	1,127	0,616	2,062	0,699	
	
Calidad palpitante	1,026	0,483	2,176	0,947	
	
Fotofobia	0,538	0,311	0,933	0,027	
	
Fonofobia	0,356	0,207	0,61	<0,001	
	
Osmofobia	1,343	0,328	5,506	0,682	
	
Clinofilia	0,562	0,307	1,03	0,062	
	
Precipitación por tos	2,114	1,005	4,447	0,049	
	
Empeoramiento al caminar	0,507	0,274	0,94	0,031	
	
Empeoramiento por el movimiento de la cabeza	0,306	0,178	0,526	<0,001	
	
Empeoramiento por el movimiento de los ojos	0,29	0,159	0,527	<0,001	
	
Náuseas	0,996	0,456	2,176	0,992	
	
Vómito	1,171	0,333	4,115	0,806	
	
Antecedentes de hipertensión arterial	0,255	0,048	1,344	0,107	
	
Antecedentes de diabetes	0,255	0,048	1,344	0,107	
	
Tabaquismo	1,666	0,698	3,979	0,25	
	
Antecedentes de trastornos cardíacos	0,882	0,193	4,035	0,872	
	
Antecedentes de trastornos pulmonares	2,393	0,486	11,777	0,283	
	
Antecedentes de trastornos oncológicos	0,657	0,13	3,327	0,612	
	
Antecedentes de trastornos neurológicos	0,824	0,216	3,152	0,778	

En el análisis de regresión multivariante, las variables que permanecieron estadísticamente significativas fueron la disnea, la rinorrea, la tos, el dolor periocular, la fonofobia y el empeoramiento por movimientos oculares (p sin corrección < 0,05). Después de ajustar para múltiples comparaciones, sólo la tos (odds ratio: 21,316; intervalo de confianza al 95%: 4,298-105,725; p = 0,0002) y la rinorrea (odds ratio: 15,433; intervalo de confianza al 95%: 3,104-76,721; p = 0,012) permanecieron asociadas con la cefalea relacionada con la COVID-19.

Discusión

En el presente estudio se compararon pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 y pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. Para asegurar la comparabilidad de ambos grupos, se eligió un diseño de casos y controles, en el que los casos se emparejaron con controles según la edad, el sexo y la historia previa de cefalea de los pacientes. Ambos grupos eran similares en cuanto a variables demográficas y la historia previa de los pacientes, excepto por los antecedentes familiares de cefalea, que eran un 13% más frecuentes en los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. Como era de esperar, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 informaron con más frecuencia de síntomas asociados. En cuanto al fenotipo de la cefalea y los síntomas asociados, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 experimentaron más a menudo dolor en la región parietal, y padecieron fonofobia y un empeoramiento de la cefalea con movimientos de cabeza y oculares con más frecuencia. Por el contrario, los pacientes con cefalea relacionada con la COVID-19 tenían una cefalea más prolongada y describían la cefalea como la peor que habían experimentado en más casos.

No existe un fenotipo clínico específico de la cefalea relacionada con la COVID-19 o de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19. En el primer caso, la mayoría de los pacientes informan de una cefalea bilateral, con localización frontotemporal, intensidad moderada a grave, calidad de presión y acompañada de síntomas asociados aproximadamente en un tercio de los pacientes [5,19]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, el fenotipo clínico también era en su mayoría una cefalea bilateral, de intensidad moderada a grave, con localización predominantemente frontal-temporal, calidad de presión y no frecuentemente acompañada de síntomas asociados, y empeoraba con la actividad física rutinaria [20-22]. Las diferencias entre los dos grupos no son llamativas y podrían estar relacionadas con la población estudiada, que incluye la edad de los pacientes, el sexo, la frecuencia de antecedentes de cefalea [23], la gravedad de la COVID-19 [7], los antecedentes de COVID-19 en el caso de los receptores de la vacuna contra la COVID-19 [22] y, quizás, el tipo de vacuna contra la COVID-19 administrada [24,25].

Por lo tanto, si el fenotipo de la cefalea no parece ser distinto, la diferenciación entre estos trastornos de la cefalea podría hacerse en función de los síntomas asociados, como observamos en nuestro estudio. La COVID-19 es una enfermedad sistémica que causa múltiples síntomas respiratorios y sistémicos [19]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, los síntomas sistémicos más comúnmente descritos fueron disnea, fiebre o sensación de fiebre, artralgia o mareos [20-22]. En los ensayos clínicos de las vacunas contra la COVID-19, se informó de eventos adversos en un 27-55% [8-10]. En otro estudio transversal que comparó la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 y la cefalea relacionada con la COVID-19 en los mismos pacientes, los pacientes con cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 tenían más frecuentemente cefalea hemicraneal y tenían menos frecuentemente síntomas asociados, como anosmia, ageusia, agravamiento por la actividad física o náuseas. La mayoría de las diferencias estaban en el rango del 10-20% entre los grupos, excepto para la anosmia y la ageusia, que eran un 50% más frecuentes en el grupo de la COVID-19 [22]. Es importante destacar que los casos de COVID-19 incluidos en este estudio se infectaron durante la primera ola, sin infecciones previas o vacunación, por lo que la frecuencia de los síntomas asociados podría ser más alta de lo esperado en un individuo adecuadamente vacunado en la actualidad.

En marzo de 2021 se informó de casos de trombosis en ubicaciones inusuales, que se asociaron con trombocitopenia grave en individuos vacunados con vacunas basadas en vectores de adenovirus no replicantes [26]. El síndrome de trombosis con trombocitopenia inducida por vacunas está causado por la activación y el consumo de plaquetas, desencadenado por anticuerpos antifactor-4 de plaquetas [27]. La cefalea es el síntoma más frecuente de este síndrome y puede incluso preceder a la trombosis [28,29]. La característica más específica para diferenciar entre la cefalea inducida por vacuna convencional y la cefalea relacionada con el síndrome de trombosis con trombocitopenia es el inicio retrasado de la cefalea, necesario para producir los anticuerpos responsables [30]. Además, en el síndrome de trombosis con trombocitopenia, los pacientes muestran trombocitopenia y niveles elevados de dímero-D; sin embargo, en caso de características atípicas o señales de alarma relacionadas con la cefalea, se debe investigar a los pacientes y se debe descartar una trombosis del seno venoso cerebral [30].

En el caso de la cefalea relacionada con la COVID- 19 y la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, la fisiopatología parece estar asociada con la respuesta inmunológica. Los pacientes con cefalea durante el curso de la COVID-19 tienen un mejor pronóstico [15,31], con niveles más altos de citocinas antiinflamatorias y niveles más bajos de citocinas proinflamatorias que los pacientes sin cefalea, lo que sugiere una respuesta inmunológica más eficiente [32]. En el caso de la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19, la respuesta inmunológica desencadenada por la vacunación causa la cefalea y otros síntomas sistémicos, aunque la cefalea puede ser más frecuente y prominente en pacientes con antecedentes de COVID-19 [22].

Nuestro estudio tiene limitaciones importantes. En primer lugar, el tamaño de la muestra es modesto y algunos análisis estadísticos fueron restrictivos, lo que podría implicar resultados falsos negativos. Los participantes eran estudiantes y personal de la universidad, por lo que podría haber factores de confusión debidos al nivel educativo y podría ser más fácil para ellos identificar las características fenotípicas de su cefalea. La muestra no podría ser representativa de otros grupos étnicos y pacientes graves, para garantizar la comparabilidad de casos y controles, aunque los pacientes hospitalizados por COVID-19 han sido previamente analizados en otros artículos del grupo de investigación [7,15,16, 32]. Además, los pacientes con COVID-19 se inscribieron durante la primera ola de la pandemia, por lo que la mayoría de ellos se infectó con la variante de Wuhan, antes de las campañas de vacunación. Los instrumentos que se utilizaron diferían, desde una entrevista clínica hasta un cuestionario en línea, lo que podría causar cierto grado de sesgo de detección, a pesar de que el cuestionario se adaptó e incluyó las mismas variables.

Conclusión

En el presente estudio, los fenotipos clínicos de la cefalea relacionada con la COVID-19 y la cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 fueron similares, y la presencia de síntomas sistémicos es la diferencia más específica entre ambos grupos. La cefalea relacionada con la vacuna contra la COVID-19 afectó con mayor frecuencia a la región parietal y empeoró con los movimientos de cabeza y ojos en más casos. En contraste, la cefalea relacionada con la COVID-19 duró más tiempo y fue descrita como la peor cefalea jamás experimentada por más pacientes.

Original
Differences and similarities between COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache. A case-control study
González-Celestino Ana
González-Osorio Yésica
García-Iglesias Cristina
Echavarría-Íñiguez Ana
Sierra-Mencía Álvaro
Recio-García Andrea
Trigo-López Javier
Planchuelo-Gómez Álvaro
Hurtado M. Luisa
Sierra-Martínez Leticia
Ruiz Marta
Rojas-Hernández María
Pérez-Almendro Carolina
Paniagua Marina
Núñez Gabriela
Mora Marta
Montilla Carol
Martínez-Badillo Cristina
Lozano Ana G.
Gil Ana
Cubero Miguel
Cornejo Ana
Calcerrada Ismael
Blanco María
Alberdi-Iglesias Ana
Fernández-de-las-Peñas César
Guerrero-Peral Ángel L. https://orcid.org/0000-0001-7493-6002

García-Azorín David
Valladolid Est Primary Care Basic Health Area Valladolid Est Primary Care Basic Health Area Valladolid Est Primary Care Basic Health Area Valladolid Mexico
Headache Unit. Department of Neurology. Hospital Clínico Universitario de Valladolid Hospital Clínico Universitario de Valladolid Hospital Clínico Universitario de Valladolid Valladolid Mexico
Department of Medicine. Faculty of Medicine. Universidad de Valladolid. Valladolid Universidad de Valladolid Universidad de Valladolid Valladolid Mexico
Department of Physical Therapy, Occupational Therapy, Rehabilitation and Physical Medicine. Universidad Rey Juan Carlos. Alcorcón, Madrid, Spain Universidad Rey Juan Carlos Universidad Rey Juan Carlos Alcorcón, Madrid Spain
Brain Research Imaging Centre (CUBRIC). Cardiff University. Cardiff, United Kingdom Cardiff University Cardiff University Cardiff United Kingdom
Corresponding author: Dr. Ángel L. Guerrero Peral. Unidad de Cefaleas. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Calle Rondilla Sta. Teresa, s/n. E-47010 Valladolid. E-mail: gueneurol@gmail.com
Introduction.

Headache is a frequent symptom at the acute phase of coronavirus disease 2019 (COVID-19) and also one of the most frequent adverse effects following vaccination. In both cases, headache pathophysiology seems linked to the host immune response and could have similarities. We aimed to compare the clinical phenotype and the frequency and associated onset symptoms in patients with COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache.

Subjects and methods.

A case-control study was conducted. Patients with confirmed COVID-19 infection and COVID-19-vaccine recipients who experienced new-onset headache were included. A standardised questionnaire was administered, including demographic variables, prior history of headaches, associated symptoms and headache-related variables. Both groups were matched for age, sex, and prior history of headache. A multivariate regression analysis was performed.

Results.

A total of 238 patients fulfilled eligibility criteria (143 patients with COVID-19 related-headache and 95 subjects experiencing COVID-19 vaccine related-headache). Patients with COVID-19 related-headache exhibited a higher frequency of arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, and dysgeusia. Further, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged daily duration of headache and described the headache as the worst headache ever experienced. Patients with COVID-19 vaccine-related headache, experienced more frequently pain in the parietal region, phonophobia, and worsening of the headache by head movements or eye movements.

Conclusion.

Headache caused by SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination related-headache have more similarities than differences, supporting a shared pathophysiology, and the activation of the innate immune response. The main differences were related to associated symptoms.

Key words

COVID-19
Headache
Immunity
SARS-CoV-2
Vaccination
Virus diseases
Funding: The study received public competitive funding and was supported by the Institute of Health Carlos III (ISCIII), code 07.04.467804.74011 and Regional Health Administration, Gerencia Regional de Salud, Castilla y Leon (SACYL), code: GRS: 2289/A/2020. The funding source had no role in the study design or interpretation.Introduction

Headache is a common symptom that is experienced by 93-99% of people during their life [1]. Primary headache disorders, such as tension-type headache and migraine, are prevalent conditions [2]. Secondary headache disorders are highly prevalent, with infections and substances being some of the most frequent causes. In cases of systemic infections, patients may develop headache in 32-60% of the cases [3,4].

In 2019, severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) arose as an emergent pathogen, causing millions of cases and deaths. Headache is one of the most frequent symptoms experienced at the acute phase of the coronavirus disease 2019 (COVID-19), occurring in 20-70% of patients [5-7]. The most effective measure for pandemic control was the universal vaccination of the population. In 2021 several vaccines proved efficacy in the prevention of severe forms of COVID-19 [8-10]. Unfortunately, some adverse effects were also reported following vaccination to prevent COVID-­19, being most of them infrequent [11]. Headache is also one of the most frequent symptoms reported after COVID-19 vaccines, described in 39-59% of patients in pivotal studies [8-10]. A recent systematic review of phase III vaccine randomized clinical trials not related to COVID-19 reported a median rate of headache of 15.6% –interquartile range (IQR): 9.6-37.6%–, a lower rate than the 39% (IQR: 28-50%) reported following COVID-19 related-vaccines [12]. In a study that evaluated 314,610 neurological adverse events reported to the United States Vaccine Adverse Events Reporting System, out of 306,907,697 COVID-19 vaccine doses administered, headache was the most frequently reported adverse effects [13].

To date, multiple studies have characterized the clinical phenotype of COVID-19 related- headache and COVID-19 vaccination related-headache, failing to identify any unique or highly specific feature. It has been hypothesized that both COVID-19 related-headache and headache post-immunization could be a manifestation of the immune response. In the present study, we aimed to compare the clinical phenotype and associated symptoms of COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccination related-headache, to propose clinical clues that may help on its differentiation.

Subjects and methods

Study design

An observational analytic study with a case-control design was conducted. The study population were patients who experienced headache during the acute phase of COVID-19, and patients who experienced headache following COVID-19 related vaccination. The study was performed following the Strengthening in the Reporting in Observational Studies in Epidemiology (STROBE) initiative [14].

Study setting and study period

The study was conducted in the Headache Unit - an outpatient clinic of the Department of Neurology of Hospital Clínico Universitario de Valladolid, a third level, public, university hospital, with a reference area covering a 261,000 population. The study period was between March 8 and April 11, 2020, in the case of COVID-19 related-headache patients [5], and between December 12, 2021, and January 30, 2022, in the case of COVID-19 vaccine related-headache recipients. Data from COVID-19 patients were collected during May 2020. In both groups, the evaluation was done at least two weeks after the headache onset, to ensure that every possible associated symptom could be manifested.

Participants

Cases were patients with COVID-19 related-headache, and the comparative group included patients with COVID-19 vaccine related-headache. Both groups were matched regarding sex, age, and prior history of headache. The eligibility criteria were based on prior studies [5,15,16]. Cases were included if they had: a) new-onset headache, presented during the acute phase of COVID-19; b) confirmed SARS-CoV-2 infection by polymerase chain reaction assay and/or IgM anti SARS-CoV-2 antibodies; c) age of 18 years or older. Comparative group included subjects if they had: a) new-onset headache, present following COVID-19 vaccination; b) age of 18 years or older. Both cases and controls were excluded if: a) the headache was better accounted for by another International Classification of Headache Disorders criteria [17]; b) they had an unstable medical condition; c) had prior history of cognitive impairment; d) had speech or language disturbances; e) had been hospitalized; or, f) declined to participate.

Variables

A series of pre-specified variables were collected, based on prior studies [5,15,16]. Study variables included demographic data, prior history of headaches, associated symptoms and headache-related variables. Demographic variables included age at the moment of headache onset and sex. Variables related to prior history included prior history of headache, family history of headache, and presence of medical co-morbidities. Associated symptoms included arthralgia, asthenia, weakness, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, fever, anosmia, lightheadedness, myalgia, odynophagia, cutaneous rash, rhinorrhoea, cough, vomiting, syncope, and dysgeusia. Concerning headache phenotype, daily duration of headache, intensity of the headache in a 0-10 numerical rating scale (0: no pain, 10: worst possible pain), and the degree of disability caused by the headache (rated on a 0-100 scale, 0%: no disability, 100%: absolute disability). Regarding the topography of the headache, participants described whether the headache was holocranial or hemicranial. The presence of pain in the different regions was assessed. The presence of pressing and/or throbbing pain was evaluated. Patients reported the presence of photophobia, phonophobia, osmophobia, nausea, or vomiting. Worsening of the headache by physical activity, head movements and eye movements was evaluated. The presence of headache-related red flags [16] was also systematically evaluated, including wake-up headache, progressive worsening of the headache, acute treatment resistance, worst headache ever experienced, sudden onset of the headache, confusion, altered level of consciousness and headache precipitation by cough.

Data sources

Data from cases were obtained from a prior study that included 351 COVID-headache patients [5]. Briefly, all consecutive patients with confirmed SARS-CoV-2 infection (n = 1,525) were screened for eligibility. Data were collected by a clinical interview conducted by a physician, who administered a predefined questionnaire. Due to the study design, interviewers were not blinded to the presence of headache. The comparative group was obtained from the students and personnel of the Faculty of Medicine of the Universidad de Valladolid via institutional email. The study questionnaire was adapted as a web-based survey, that included the same study variables [5,15,16] and was self-administered.

Bias management

Despite the same study questionnaire being used in both groups, data from COVID-19 vaccine related-headache was obtained from a web-based survey. To minimize detection bias, the studied population was composed by healthcare degrees students and professors. In both groups, the evaluation was done two weeks after the headache onset, to minimize recall bias. Both samples were selected in an outpatient setting, so the most severe population could not be represented in the study.

Study size

No formal sample size calculation was done. The number of cases was adapted to match them with comparative controls in terms of age, sex, and prior history of headache. Given the older age and higher frequency of prior headache history of patients with COVID-19 [5], the final proportion of matched COVID-19 vaccine recipients was 1.5:1 to ensure the comparability of the two groups.

Statistical analysis

Qualitative and ordinal variables are presented as frequencies and percentages. Quantitative variables are reported as mean and standard deviation or median and interquartile range, when the distribution was not normal. Normality of the variables was assessed with the Kolmogorov-Smirnov test. For hypothesis testing between quantitative variables, qualitative categorical variables, χ2-test and Fisher’s exact test were used. In the case of quantitative variables, Student t test or Mann-Whitney U test were used, according to the normality test. To evaluate the variables associated with COVID-19 related-headache, a logistic regression analysis was done. First, all variables were assessed in an univariable regression analysis, with COVID-19 related-headache as a dependent variable. All variables that had a p-value < 0.1 were included in a multivariate regression analysis. In all cases, p values were adjusted for multiple comparisons with the False Discovery Rate (FDR), according to the Benjamini-Hochberg procedure [18]. The statistical analysis was done by the Statistical Package for Social Sciences (IBM Corp. Released 2019. IBM SPSS Statistics for Mac, Version 26.0. Armonk, NY: IBM Corp).

Ethics

The study was approved by the Valladolid East Ethics Review Board (PI-GR-COVID-20-1881 and PI-21-2471).

Data availability

All data sheets are available for other researchers upon reasonable request to the corresponding author.

Results

Participants

Figure 1 shows the flow diagram of the study. A total of 238 patients were enrolled, including 143 COVID-19 related-headache patients and 95 COVID-19 vaccine related-headache recipients. Vaccine related-headache occurred after the first dose in 57/95 (60%) cases, and after the second dose in 38/95 (40%) cases. The employed vaccine was Pfizer in 56/95 (58.9%), Moderna in 21 (22.1%), AstraZeneca in 15 (15.8%), and Janssen in three (3.2%).

Figure 1 Flow diagram of screened, included, excluded and patient matching.

Descriptive data

Table I summarizes the demographic characteristics and prior history. Patients with COVID-19 vaccine related-headache presented prior family history of headache more frequently than COVID-19 related-headache patients (47.4% vs. 23.1%; p < 0.001).

Table I Variables related to demographic characteristics and prior history of patients.

	Entire study sample (n = 238)	COVID-19 related- headache (n = 143)	COVID-19 vaccine related-headache (n = 95)	FDR-corrected p-value	
Median age, (SD)	35.5 (10.6)	36.2 (8.6)	30 (13)	0.438	
	
Female sex, n (%)	180 (75.6%)	105 (73.4%)	75 (78.9%)	0.478	
	
Prior history of headache, n (%)	32 (13.4%)	20 (14%)	12 (12.6%)	0.903	
	
Family history of headache, n (%)	78 (32.8%)	33 (23.15)	45 (47.4%)	<0.001	
	
Family history of migraine, n (%)	67 (28.2%)	33 (23.1%)	34 (35.8%)	0.214	
	
Hypertension, n (%)	7 (2.9%)	2 (1.4%)	5 (5.3%)	0.387	
	
Diabetes. n (%)	7 (2.9%)	2 (1.4%)	5 (5.3%)	0.309	
	
Smoking, n (%)	27 (11.3%)	19 (11.3%)	8 (8.4%)	0.557	
	
Cardiological disorders, n (%)	7 (2.9%)	4 (2.8%)	3 (3.2%)	0.999	
	
Pulmonary disorders, n (%)	9 (3.8%)	7 (4.9%)	2 (2.1%)	0.525	
	
Oncological disorders, n (%)	6 (2.5%)	3 (2.1%)	3 (3.2%)	0.89	
	
Neurological disorders, n (%)	9 (3.8%)	5 (3.5%)	4 (4.2%)	0.999	
	
Immunosuppression, n (%)	3 (1.3%)	0 (0%)	3 (3.2%)	0.287	
FDR: false discovery rate; SD: standard deviation.

Associated symptoms

After adjusting for multiple comparisons, patients with COVID-19 related-headache had a higher frequency of arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, and dysgeusia. Figure 2 compares the frequency of the associated symptoms where differences were statistically significant between both groups.

Figure 2 Frecuency of associated symptoms.

Headache phenotype

Variables related to the headache phenotype and its associated symptoms are listed in the table II, and headache-related red flags are presented in table III. After adjusting for multiple comparisons, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged daily duration of the headache and described the headache as the worst headache ever experienced more frequently. On the other hand, patients with COVID-19 vaccine-related headache, experienced more frequently pain in the parietal region (30.5% vs. 11.9%; p = 0.005); phonophobia (54.7% vs. 30.1%; p <0.001), worsening by head movements (60% vs. 31.5%; p < 0.001) and worsening by eye movements (41.1% vs. 16.8%; p < 0.001).

Table II Characteristics of the headache and headache-related symptoms.

	Entire study sample (n = 238)	COVID-19 related- headache (n = 143)	COVID-19 vaccine-related headache (n = 95)	FDR-corrected p-value	
Duration of headache (hours), median [IQR]	7 [3-24]	12 [3-24]	6 [2-12]	0.007	
	
Intensity of headache, median [IQR]	7 [6-8]	7 [6-8]	7 [5-7]	0.191	
	
Disability of headache, median [IQR]	50% [20-70%]	50% [20-70%]	60% [20-70%]	0.446	
	
Holocranial headache, n (%)	197 (82.8%)	117 (81.8%)	80 (84.2%)	0.902	
	
Hemicranial headache, n (%)	53 (22.3%)	26 (18.2%)	27 (28.4%)	0.189	
	
Frontal localization, n (%)	109 (45.8%)	66 (46.2%)	43 (45.3%)	0.999	
	
Temporal localization, n (%)	79 (33.2%)	45 (31.5%)	34 (35.8%)	0.77	
	
Parietal localization, n (%)	46 (19.3%)	17 (11.9%)	29 (30.5%)	0.005	
	
Occipital localization, n (%)	33 (13.9%)	21 (14.7%)	12 (12.6%)	0.919	
	
Periocular localization, n (%)	29 (12.2%)	22 (15.4%)	7 (7.4%)	0.194	
	
Vertex localization, n (%)	15 (6.3%)	7 (4.9%)	8 (8.4%)	0.508	
	
Cervical localization, n (%)	13 (5.5%)	8 (5.6%)	5 (5.3%)	0.999	
	
Pressing quality, n (%)	181 (76.1%)	110 (76.9%)	71 (74.7%)	0.953	
	
Throbbing quality, n (%)	33 (13.9%)	20 (14.0%)	13 (13.7%)	0.999	
	
Photophobia, n (%)	78 (32.8%)	39 (27.3%)	39 (41.1%)	0.116	
	
Phonophobia, n (%)	95 (39.9%)	43 (30.1%)	52 (54.7%)	<0.001	
	
Osmophobia, n (%)	9 (3.8%)	6 (4.2%)	3 (3.2%)	0.999	
	
Nausea, n (%)	30 (12.6%)	18 (12.6%)	12 (12.6%)	0.856	
	
Vomiting, n (%)	11 (4.6%)	7 (4.9%)	4 (4.2%)	0.999	
	
Worsening by physical activity, n (%)	172 (72.3%)	97 (67.8%)	75 (78.9%)	0.203	
	
Worsening by head movement, n (%)	102 (42.9%)	45 (31.5%)	57 (60%)	<0.001	
	
Worsening by eye movement, n (%)	63 (26.5%)	24 (16.8%)	39 (41.1%)	<0.001	
FDR: false discovery rate; IQR: inter-quartile range.

Table III Headache-related red flags.

	Entire study sample (n = 238)	COVID-19 related- headache (n = 143)	COVID-19 vaccine-related headache (n = 95)	FDR-corrected p-value	
Wake-up headache, n (%)	50 (21%)	35 (24.55)	15 (15.8%)	0.306	
	
Progressive worsening, n (%)	24 (10.15)	10 (7%)	14 (14.7%)	0.192	
	
Acute treatment resistance, n (%)	52 (21.8%)	20 (20.3%)	23 (24.2%)	0.787	
	
Worst headache ever, n (%)	48 (20.2%)	39 (27.3%)	9 (9.5%)	0.006	
	
Sudden onset, n (%)	14 (5.9%)	6 (4.2%)	8 (8.4%)	0.487	
	
Confusion, n (%)	35 (14.7%)	20 (14%)	15 (15.8%)	0.89	
	
Altered level of consciousness, n (%)	1 (0.4%)	1 (0.7%)	0 (0%)	0.999	
	
Precipitated by cough, n (%)	42 (17.6%)	31 (21.7%)	11 (11.6%)	0.21	
FDR: false discovery rate; IQR: inter-quartile range.

Variables associated with the presence of headache

In the univariate logistic regression analysis, the variables that were associated with the COVID-19 related-headache were arthralgia, diarrhoea, dyspnoea, chest pain, expectoration, anosmia, myalgia, odynophagia, rhinorrhoea, cough, dysgeusia, intensity of the headache, worst headache ever, and precipitation by cough. The variables that were associated with COVID-19 vaccine related-headache were family history of headache, parietal localization of the pain, photophobia, phonophobia, and worsening of the headache by physical activity, head movements or eye movements (Table IV).

Table IV Logistic regression analysis – variables associated with COVID-19 related headache.

	Odds ratio	95% confidence interval lower bound	95% confidence interval upper bound	p- value	
Sex	0.737	0.397	1.366	0.332	
	
Age	1.016	0.991	1.042	0.202	
	
Prior history of headache	1.125	0.522	2.424	0.764	
	
Family history of headache	0.333	0.19	0.584	<0.001	
	
Presence of arthralgia	2.137	1.242	3.677	0.006	
	
Asthenia	1.074	0.558	2.066	0.831	
	
Weakness	1.52	0.893	2.588	0.123	
	
Diarrhea	4.833	2.158	10.827	<0.001	
	
Dyspnea	19.337	4.553	82.123	<0.001	
	
Chest pain	5.787	1.963	17.06	0.001	
	
Expectoration	6.815	2	23.22	0.002	
	
Fever	1.376	0.816	2.321	0.232	
	
Anosmia	78.333	10.626	577.461	<0.001	
	
Lightheadedness	1.302	0.721	2.352	0.382	
	
Myalgia	2.335	1.374	3.967	0.002	
	
Odynophagia	11.909	3.564	39.797	<0.001	
	
Rash	3.875	0.839	17.892	0.083	
	
Rhinorrhea	10.789	3.734	31.171	<0.001	
	
Cough	24.117	10.374	56.066	<0.001	
	
Vomiting	1.236	0.441	3.464	0.687	
	
Syncope	0.327	0.029	3.663	0.365	
	
Dysgeusia	60.506	8.199	446.53	<0.001	
	
Intensity of the headache	1.208	1.041	1.401	0.013	
	
Wake-up headache	1.728	0.884	3.379	0.11	
	
Progressive worsening	0.435	0.185	1.025	0.057	
	
Treatment resistance	0.796	0.428	1.483	0.473	
	
Worst headache ever	3.583	1.644	7.81	0.001	
	
Sudden onset	0.476	0.16	1.42	0.183	
	
Confusion	0.867	0.419	1.793	0.701	
	
Holocranial location	0.844	0.421	1.693	0.632	
	
Hemicranial location	0.56	0.302	1.036	0.065	
	
Frontal topography	1.037	0.616	1.745	0.893	
	
Temporal topography	0.824	0.476	1.425	0.488	
	
Parietal topography	0.307	0.157	0.599	0.001	
	
Occipital topography	1.191	0.556	2.551	0.654	
	
Periocular topography	2.286	0.935	5.587	0.07	
	
Vertex topography	0.56	0.196	1.599	0.278	
	
Cervical topography	1.067	0.338	3.365	0.912	
	
Pressing quality	1.127	0.616	2.062	0.699	
	
Throbbing quality	1.026	0.483	2.176	0.947	
	
Photophobia	0.538	0.311	0.933	0.027	
	
Phonophobia	0.356	0.207	0.61	<0.001	
	
Osmophobia	1.343	0.328	5.506	0.682	
	
Clinophilia	0.562	0.307	1.03	0.062	
	
Precipitation by cough	2.114	1.005	4.447	0.049	
	
Worsening by walking	0.507	0.274	0.94	0.031	
	
Worsening by head movement	0.306	0.178	0.526	<0.001	
	
Worsening by eye movement	0.29	0.159	0.527	<0.001	
	
Nausea	0.996	0.456	2.176	0.992	
	
Vomiting	1.171	0.333	4.115	0.806	
	
Prior history of hypertension	0.255	0.048	1.344	0.107	
	
Prior history of diabetes	0.255	0.048	1.344	0.107	
	
Smoking	1.666	0.698	3.979	0.25	
	
Prior history of cardiac disorders	0.882	0.193	4.035	0.872	
	
Prior history of pulmonary disorders	2.393	0.486	11.777	0.283	
	
Prior history of oncological disorders	0.657	0.13	3.327	0.612	
	
Prior history of neurological disorders	0.824	0.216	3.152	0.778	

In the multivariate regression analysis, the variables that remained statistically significant were dyspnoea, rhinorrhoea, cough, periocular headache, phonophobia and worsening by eye movements (uncorrected p < 0.05). After adjusting for multiple comparisons, only cough (odds ratio: 21.316; 95% confidence interval: 4.298-105-725; p = 0.0002); and rhinorrhea (odds ratio: 15.433; 95% confidence interval: 3.104-76.721; p = 0.012) remained associated with COVID-19 related-headache.

Discussion

In the present study, patients with COVID-19 related-headache and patients with COVID-19 vaccine related-headache were compared. To ensure the comparability of both groups, a case-control design was selected, where cases were matched with controls based on patients’ age, sex, and prior headache history. Both groups were similar regarding demographic variables and prior history of patients, except for family history of headache, that was 13% more frequent within patients with COVID-19 vaccine related-headache. As expected, associated symptoms were more frequently reported by patients with COVID-19 related-headache. Regarding the headache phenotype and symptoms associated, patients with COVID-19 vaccine related-headache experienced pain in the parietal region more often and suffered from phonophobia and worsening by head movements and eye movements more frequently. In contrast, patients with COVID-19 related-headache had a more prolonged headache and described the headache as the worst headache ever experienced in more cases.

There is no specific clinical phenotype of COVID- 19 related-headache or COVID-19 vaccine related-headache. In the first case, most patients report a bilateral headache, with frontotemporal location, moderate-to-severe intensity, pressing quality and accompanied by associated symptoms in approximately a third of patients [5,19]. In the case of COVID-19 vaccine related-headache, the clinical phenotype was also mostly a bilateral headache, of moderate-to-severe intensity, with predominantly frontal-temporal location, pressing quality, not frequently accompanied by associated symptoms, and aggravated by routine physical activity [20-22]. Differences between the two groups are not striking, and could be related to the studied population, including patients’ age, sex, frequency of prior history of headache [23], severity of COVID-19 [7], prior history of COVID-19 in the case of COVID-19 vaccine related headache recipients [22], and perhaps the type of COVID-19 vaccine that was administered [24,25].

Therefore, if the headache phenotype does not seem to be distinct, the differentiation between these headache disorders could be done based on the associated symptoms, as we observed in our study. COVID-19 is a systemic disease that causes multiple respiratory and systemic symptoms [19]. In the case of COVID-19 vaccine related-headache, the most frequently reported systemic symptoms were fatigue, fever or feverish sensation, arthralgia or dizziness [20-22]. In the COVID-19 vaccines randomized clinical trials, adverse events were reported by 27%-55% [8-10]. In another cross-sectional study that compared COVID-19 vaccine related-headache and COVID-19 related-headache in the same patients, patients with COVID-19 vaccine related-headache had hemicranial headache more frequently, and had less frequently associated symptoms, such as anosmia, ageusia, aggravation by physical activity, or nausea. Most differences were in the range of 10-20% between groups, except for anosmia and ageusia, which were 50% more frequent in the COVID-19 group [22]. Important to note, COVID-19 cases that were included in this study were infected during the first wave, with no prior infections or vaccination, so the frequency of associated symptoms could be higher than the expected in a properly vaccinated individual nowadays.

In March 2021, cases of thrombosis in uncommon locations, associated with severe thrombocytopenia were reported in individuals vaccinated with non-replicant adenovirus vector-based vaccines [26]. Vaccine-induced thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) is caused by the platelet activation and consumption, triggered by anti-platelet factor-4 antibodies [27]. Headache is the most frequent symptom of TTS, and may even precede thrombosis [28,29]. The most specific feature to differentiate between the conventional vaccine-induced headache and TTS-related headache is the delayed onset of the headache, needed to produce the responsible antibodies [30]. In addition, in TTS, patients exhibit thrombocytopenia and raised D-dimer levels, however, in case of atypical features or headache-related red flags, patients should be investigated, and a cerebral venous sinus thrombosis must be ruled out [30].

In the case of COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related headache, the pathophysiology seems associated with the immune response. Patients with headache during the course of COVID-19 have a better prognosis [15,31], with higher levels of anti-inflammatory cytokines and lower-levels of pro-inflammatory cytokines that patients without headache [32], suggesting a more efficient immune response. In the case of COVID-19 vaccine related-headache, the immune response triggered by the immunization causes the headache and the other systemic symptoms, while headache can be more frequent and prominent in patients with prior history of COVID-19 [22].

Our study has important limitations. First, the sample size is modest, and some statistical analyses were restrictive, which could imply false negative results. The participants were students and staff working at the university, so there might be confounding factors due to educational level and it might be easier for them to identify the phenotypic characteristics of their headache. The sample could not be representative of other ethnic backgrounds and severe patients, to guarantee the comparability of cases and controls, although patients hospitalized for COVID have been previously analyzed in other articles of the research group [7,15,16,32]. Also, COVID-19 patients were enrolled during the first wave of the pandemic, so most of them were infected by the Wuhan variant, prior to the vaccination campaigns. The instruments that were used differed, from a clinical interview to an online-based questionnaire, which could cause some degree of detection bias, despite the questionnaire was adapted and included the same variables.

Conclusion

In the present study, the clinical phenotypes of COVID-19 related-headache and COVID-19 vaccine related-headache were similar, being the presence of systemic symptoms the most specific difference between both groups. COVID-19 vaccine related-headache was affected the parietal region more frequently and worsened by head and eye movements in more cases. In contrast, COVID-19 related-headache lasted longer and was described as the worst headache ever experienced by more patients.

Conflict of interests: The authors declare they have no conflicts of interest.
