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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

37403243
RN-77-47
10.33588/rn.7702.2023168
Revisión
XV Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2022 (II)
15th Post-ECTRIMS Meeting: a review of the latest developments presented at the 2022 ECTRIMS Congress (Part II)Fernández Óscar
Montalban Xavier
Agüera Eduardo
Aladro Yolanda
Alonso Ana
Arroyo Rafael
Brieva Luis
Calles Carmen
Costa-Frossard Lucienne
Eichau Sara
M. García-Domínguez José
Hernández Miguel Á.
Landete Lamberto
Llaneza Miguel
Llufriu Sara
Meca-Lallana José E.
Meca-Lallana Virginia
Mongay-Ochoa Neus
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Torrentà Lluís Ramió i
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Hospital Universitario Cruces. Bilbao Hospital Universitario Cruces Hospital Universitario Cruces Bilbao España
Correspondencia: Dr. Óscar Fernández. Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). Hospital Universitario Regional de Málaga. Universidad de Málaga. Avenida de Carlos Haya, s/n. E-29010 Málaga. E-mail: oscar.fernandez.sspa@gmail.com
Conflicto de intereses: Ó.F. ha recibido honorarios como consultor en consejos asesores y como moderador o conferenciante en reuniones. Ha participado en ensayos clínicos y otros proyectos de investigación promovidos por Biogen-Idec, Bayer-Schering, Merck, Teva, Novartis, Actelion, Almirall, Genzyme, Roche, Allergan, Orizon, Araclon y Ala Diagnostics. X.M. ha recibido honorarios por conferencias y gastos de viaje por su participación en reuniones científicas, ha sido miembro del comité directivo de ensayos clínicos o ha participado en consejos asesores de ensayos clínicos en los últimos años con Abbvie, Actelion, Alexion, Biogen, Bristol-Myers Squibb/Celgene, EMD Serono, Genzyme, Hoffmann-La Roche, Immunic, Janssen Pharmaceuticals, Medday, Merck, Mylan, Nervgen, Novartis, Sandoz, Sanofi-Genzyme, Teva Pharmaceutical, TG Therapeutics, Excemed, MSIF y NMSS. E.A. ha recibido honorarios como ponente de Roche, Novartis, Merck, Sanofi y Biogen. Y.A. ha recibido financiación para proyectos de investigación o en forma de honorarios de conferencias, tutoría y asistencia para asistir a conferencias de Bayer, Biogen, Roche, Merck, Novartis, Almirall, Sanofi-Genzyme, Janssen y BMS. A.A. ha recibido honorarios como ponente o consultor por parte de Almirall, Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche y Sandoz. R.A. ha sido ponente en reuniones científicas o ha participado en advisory boards con Merck, Novartis, Roche, Janssen, BMS, Teva, Biogen y Sanofi. L.B. ha recibido financiación para proyectos de investigación de su grupo o en forma de honorarios por conferencias, tutorías y ayuda para asistencia a congresos por parte de Bayer, Teva, Celgene, Biogen, Sanofi, Merck, Novartis, Roche, Almirall, Viatris, BMS y Janssen. C.C. ha recibido honorarios por participar como ponente en reuniones científicas o asesoría en advisory boards por parte de Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche, Sandoz, Sanofi y Teva. 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M.L. declara haber recibido pagos de Bayer, Biogen, Teva, Novartis, Sanofi-Genzyme, Almirall, Roche, BMS, Merck y Jansen. S.L. ha recibido honorarios por charlas científicas y ayudas para asistir a congresos por parte de Merck, Biogen, BMS, Roche, Jansen y Novartis. J.E.M.L. ha recibido honorarios por trabajos de consultoría, docencia o investigación, y ha participado en ensayos clínicos y otros proyectos de investigación de Alexion, Biogen, Bristol-Meyers-Squibb, Janssen, Merck, Novartis, Roche, Sandoz y Sanofi. V.M.L. ha recibido honorarios por conferencias, actividades científicas o para asistencia a congresos de Almirall, Bayer, Biogen, Bristol Myers Squibb, Janssen, Merck, Novartis, Roche, Sandoz, Sanofi-Genzyme, Terumo y Teva. N.M. ha recibido una beca predoctoral Río Hortega (CM21/00018), y honorarios de Merck y Roche. E.M. ha recibido honorarios como consultor en comités asesores, y como presidente o conferencista en reuniones, asistencia a congresos, y también ha participado en ensayos clínicos y otros proyectos de investigación promovidos por Actelion, Almirall, Bayer, Biogen-Idec, Bristol Myers Squibb, Merck-Serono, Teva, Novartis, Roche y Sanofi-Genzyme. C.O.G. ha recibido honorarios por conferencias y consultas de Biogen Idec, Celgene, Sanofi-Genzyme, Novartis, Roche, Merck y Teva. L.R.T. ha recibido financiación para inscripciones y logística de reuniones y congresos, y honorarios en concepto de ponencias y advisories por parte de Merck, Biogen, Janssen, Sanofi, Bristol-Myers-Squibb y Novartis. N.T. declara haber recibido honorarios por actividades de consultoría y asesoría y ponencias invitadas de Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, MerckSerono, Novartis, Sanofi-Aventis, TevaParmaceuticals, Roche Pharma y Bristol Myers Squibb. L.R.P. ha recibido honorarios o pagos por participar en asesorías o colaborar como consultor y en comunicaciones científicas, y ha recibido apoyo para investigación, financiación para desplazamientos y asistencia a congresos por parte de Roche, Biogen Idec, Novartis, TEVA, Merck, Genzyme, Sanofi, Bayer, Almirall, Horizon y Celgene. A.R.A. ha participado en grupos de trabajo, reuniones científicas y proyectos de investigación de Biogen, Janssen, Merck Serono, Novartis, Sanofi, BMS, Sandoz y Roche.

2023
16 7 2023
77 2 4760
19 6 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

El 4 y el 5 de noviembre se celebró en Madrid la Reunión Post-ECTRIMS, en la que neurólogos expertos en esclerosis múltiple resumieron las principales novedades presentadas en el congreso de ECTRIMS 2022, celebrado entre el 26 y el 28 de octubre en Ámsterdam.

Objetivo.

Sintetizar las ponencias que tuvieron lugar en la Reunión Post-ECTRIMS, en un artículo desglosado en dos partes.

Desarrollo.

En esta segunda parte, se presentan las novedades sobre las estrategias terapéuticas de escalado y desescalado de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME), cuándo y a quién iniciar o cambiar a TME de alta eficacia, la definición de fracaso terapéutico, la posibilidad de tratar el síndrome radiológico asilado, el futuro del tratamiento personalizado y la medicina de precisión, la eficacia y seguridad del autotrasplante de células madre hematopoyéticas, diferentes aproximaciones en el diseño de ensayos clínicos y en las medidas de resultados para evaluar TME en fases progresivas, retos en el diagnóstico y tratamiento del deterioro cognitivo, y tratamiento en situaciones especiales (embarazo, comorbilidad y personas mayores). Además, se muestran los resultados de algunos de los últimos estudios realizados con cladribina oral y evobrutinib presentados en el ECTRIMS 2022.

Introduction.

On 4 and 5 November 2022, Madrid hosted the 15th edition of the Post-ECTRIMS Meeting, where neurologists specialised in multiple sclerosis outlined the latest developments presented at the 2022 ECTRIMS Congress, held in Amsterdam from 26 to 28 October.

Aim.

To synthesise the content presented at the 15th edition of the Post-ECTRIMS Meeting, in an article broken down into two parts.

Development.

This second part describes the new developments in terms of therapeutic strategies for escalation and de-escalation of disease-modifying therapies (DMT), when and in whom to initiate or switch to highly effective DMT, the definition of therapeutic failure, the possibility of treating radiologically isolated syndrome and the future of personalised treatment and precision medicine. It also considers the efficacy and safety of autologous haematopoietic stem cell transplantation, different approaches in clinical trial design and outcome measures to assess DMT in progressive stages, challenges in the diagnosis and treatment of cognitive impairment, and treatment in special situations (pregnancy, comorbidity and the elderly). In addition, results from some of the latest studies with oral cladribine and evobrutinib presented at ECTRIMS 2022 are shown.

Palabras clave

Alteraciones cognitivas
ECTRIMS
Esclerosis múltiple
Post-ECTRIMS
Terapias de alta eficacia
Tratamientos modificadores de la enfermedad
Key words

Cognitive alterations
Disease-modifying therapies
ECTRIMS
High efficacy therapies
Multiple sclerosis
Post-ECTRIMS
Financiación: La elaboración de este artículo ha sido financiada por Merck.
==== Body
pmcIntroducción

Los días 4 y 5 de noviembre de 2022 se celebró en Madrid la XV edición de la Reunión Post-ECTRIMS. En esta reunión, algunos de los neurólogos expertos en esclerosis múltiple (EM) más relevantes de España presentaron, un año más, un resumen de las principales novedades del congreso ECTRIMS celebrado en Ámsterdam días antes. El presente artículo (parte II) resume el contenido más novedoso de las ponencias sobre aspectos clínicos, incluyendo el tratamiento del paciente y las alteraciones cognitivas.

Escalado y desescalado de los tratamientos modificadores de la enfermedad

La estrategia de tratamiento óptima para los pacientes con EM sigue siendo incierta. En esta sesión se brindó una actualización sobre la evidencia disponible para el escalado y desescalado de tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) en situaciones específicas, como la actividad de la enfermedad recurrente después de las terapias inmunosupresoras y las posibles estrategias de desescalada en la EM estable a largo plazo [1].

Esclerosis múltiple activa tras terapias de inducción

Los TME de inducción generan inmunosupresión a corto plazo, carecen de efecto de rebote tras la suspensión y dependen del uso periódico de resonancia magnética para controlar la actividad de la enfermedad [2].

Los estudios en los que se ha evaluado la inducción con estos tratamientos han mostrado que su uso es eficaz y seguro a largo plazo. En los ensayos pivotales de alemtuzumab, el 63% (CARE-MS I) y el 50% de los pacientes (CARE-MS II) que sólo recibieron alemtuzumab mostraron supresión duradera de la actividad de la enfermedad, mejoría de la discapacidad y ralentización de la pérdida de volumen cerebral hasta el año 6, con un perfil de seguridad similar al grupo que recibió interferón beta-1a [3]. Un estudio observacional con 100 pacientes con EM recurrente altamente activa mostró que la inducción de mitoxantrona (durante tres a seis meses), seguida de TME de primera línea, retrasó la discapacidad durante al menos 10 años [4]. En el caso del tratamiento con cladribina, su uso durante dos años seguido de otros dos años de tratamiento con placebo produjo beneficios clínicos similares a recibir tratamiento con cladribina durante cuatro años, con un bajo riesgo de linfopenia grave o empeoramiento clínico (estudio CLARITY extension). Por tanto, los datos a largo plazo del uso de TME de inducción en la EM activa muestran un buen control de la enfermedad y una mejor relación beneficio/riesgo que la inmunosupresión continua, respaldando el uso de esta estrategia.

Esclerosis múltiple estable a largo plazo en tratamientos de alta eficacia

Aunque aún no hay consenso en lo que se debería considerar EM estable, la definición propuesta fue la de pacientes con más de cinco años sin brotes, lesiones nuevas, o cambios en la Expanded Disability Status Scale (EDSS).

Una de las estrategias que hay que considerar en pacientes con EM estable en tratamiento de alta eficacia es separar las dosis del tratamiento [5]. El estudio NOVA mostró que, tras el cambio de frecuencia de dosis (natalizumab cada seis semanas frente a cuatro semanas), la mayoría de los pacientes permaneció estable, sin pérdida de eficacia clínicamente significativa [6]. Según la actividad de la enfermedad, se podría mantener el TME de alta eficacia o cambiar a otro TME, pero no se recomienda suspender el tratamiento [5].

Esclerosis múltiple estable a largo plazo en tratamiento plataforma

En el caso de pacientes estables tratados con TME plataforma (interferón beta o acetato de glatiramer), se deben tener en cuenta las características clínicas y demográficas del paciente [7]. La edad, por ejemplo, afecta al curso de la enfermedad [8] y puede alterar el balance beneficio/riesgo de los TME. Los estudios observacionales han mostrado que los pacientes más jóvenes con actividad reciente y previamente tratados con natalizumab o fingolimod podrían tener más riesgo de rebrote si dejan el tratamiento. Existen herramientas, como la puntuación VIAADISC, que podrían ayudar a estimar el riesgo de recaída en caso de discontinuar el tratamiento plataforma [9], lo que facilitaría la toma de decisiones sobre discontinuación.

Terapias de alta eficacia

A quién tratar: predictores de respuesta al tratamiento

El comienzo con TME de alta eficacia es una estrategia terapéutica cada vez más utilizada. La respuesta a los TME de alta eficacia es variable, y los pacientes con mal pronóstico son los que más se beneficiarían de estos tratamientos. Además, algunos estudios han mostrado que su inicio temprano, en comparación con el escalado, es más beneficioso [10,11]. Algunos aspectos que pueden limitar el cambio a TME de alta eficacia podrían ser la seguridad a largo plazo, las preferencias del paciente o las dificultades de acceso a estos fármacos [12].

Cuándo tratar: realizar un cambio a tiempo

Para elegir el momento óptimo en el cual realizar el cambio a un TME de alta eficacia se deben tener en cuenta algunos factores, como el tratamiento previo o el período de lavado [13]. Datos del registro MSBase han mostrado que, al cambiar a ocrelizumab, los pacientes previamente tratados con fingolimod tuvieron más brotes, aunque esto ocurrió solamente durante los tres primeros meses [13]. Los pacientes que vienen de fingolimod tienen más riesgo de rebote con períodos de lavado más largos [13], y hay datos que apuntan a restringir este período a un mes como máximo [14].

No existe consenso sobre el tiempo necesario para confirmar que un TME ha fallado y valorar el cambio a un TME de alta eficacia [15]. En 2018, la guía del European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN) sugirió 6-12 meses, y la de la American Academy of Neorology (AAN), 12 meses, tras haber hecho una resonancia magnética a los seis, o a los tres o seis meses, respectivamente. Junto con la monitorización clínica y radiológica, los niveles de neurofilamentos de cadena ligera podrían ayudar a predecir la actividad de la enfermedad y evaluar la respuesta al tratamiento [16], y se han propuesto puntos de corte del nivel de neurofilamentos de cadena ligera en suero para plantear el cambio de tratamiento [17].

Invertir la pirámide: comenzar por tratamientos de alta eficacia

Aunque los TME de alta eficacia presentan riesgos, hay que tener en cuenta también el riesgo asociado a la propia patología [18]. Sabemos que la EM sin tratar es devastadora, ya que produce un impacto negativo en la calidad de vida, el empleo, la cognición y la mortalidad, entre otros. Hasta ahora, el objetivo del tratamiento era reducir la frecuencia y la gravedad de los brotes, y la ausencia de actividad inflamatoria, pero hoy en día se aspira a que los tratamientos vayan un paso más allá y logren evitar la atrofia y mejoren la discapacidad [18]. Existe una iniciativa internacional cuya misión es proporcionar recomendaciones para la promoción de la salud cerebral en la EM desde un abordaje holístico (https://www.msbrainhealth.org/about-us/vision-and-mission/). Teniendo en cuenta los beneficios de comenzar con TME de alta eficacia de forma temprana [10,11], se propone ‘invertir la pirámide’ y dar a los pacientes la oportunidad de ser tratados con estos TME lo antes posible [18].

Late breaking abstract: rituximab frente a ocrelizumab

Se han comparado dos de las terapias de células B usadas en la EM, el ocrelizumab (aprobado) y el rituximab (fuera de indicación), [19] en pacientes con EM remitente-recurrente tratados durante ≥ 6 meses con pareamiento por puntuación de propensión. Se concluyó que el rituximab no era no inferior, aunque se necesitan ensayos clínicos que evalúen dicha no inferioridad (Tabla I).

Tabla I Late breaking abstracts.

	Objetivo	Metodología	Resultados/conclusiones	
Roos [19]	Evaluar la no inferioridad de RTX frente a OCR	Estudio observacional prospectivo (registro MSBase y DMSR); PSMa	El riesgo acumulado de recaídas fue mayor entre los pacientes tratados con RTX que con OCR (HR 2,1 [1,5-3]). No se observaron diferencias en el riesgo de acumulación de discapacidad entre los grupos. No se mostró no inferioridad de RTX en comparación con OCR	
	
Okuda et al [25]	Determinar el efecto de DMF en el RIS	EC aleatorizado doble ciego controlado	Los individuos con RIS tratados con DMF tuvieron una reducción del riesgo de un primer evento clínico mayor que el grupo placebo (p = 0,007), con una reducción del riesgo de más del 80% en relación con placebo. Estos datos muestran el beneficio del tratamiento temprano en el espectro de la enfermedad desmielinizante	
	
Kalincik et al [41]	Medir la efectividad de TCMH y NTZ	Estudio observacional prospectivo (registro); puntuación de propensióna	Los pacientes con EM progresiva tratados con TCMH o NTZ obtuvieron resultados similares en cuanto a reducción de la progresión de la discapacidad, reducción de la discapacidad y prevención de brotes. Los pacientes con TCMH tuvieron más complicaciones, pero no hubo ninguna muerte	
	
Daruwalla et al [75]	Evaluar la discapacidad acumulada en pacientes con brotes leves al inicio de la enfermedad	Estudio observacional retrospectivo (registro MSbase)	Los pacientes con brotes leves (no discapacitantes) tempranos tienen más riesgo de discapacidad acumulada que los pacientes sin brotes, tanto pacientes no tratados –HR, 1,29 (1-1,68)– como en los tratados con TME plataforma –HR, 1,33 (1,15-1,54)–, pero no así cuando están tratados con alta eficacia –HR, 0,9 (0,71-1,13)–. Por tanto, al contrario de lo que se indica en las fichas técnicas de algunos TME de alta eficacia, los brotes no discapacitantes deberían ser considerados en las decisiones terapéuticas	
	
Arrambide et al [76]	Evaluar el valor de sNfL en CIS para predecir el diagnóstico de EM y la discapacidad	Estudio de cohorte. Los sNfL fueron determinados por Simoa. Seguimiento de tres años	Los puntos de corte predictivos del Z-score de NfL en suero en el momento del CIS varían según el resultado. mientras que aumentan la especificidad de los sNfL para el diagnóstico de EM en pacientes que no cumplen criterios de McDonald en el inicio del estudio; su papel en la predicción de los hitos de la discapacidad es reemplazado por los hallazgos de la RM	
CIS: síndrome clínico aislado; DMF: dimetilfumarato; DMSR: Danish Multiple Sclerosis Registry; EC: ensayo clínico; HR: cociente de riesgos instantáneos; NTZ: natalizumab; RIS: síndrome radiológico aislado; RTX: rituximab; OCR: ocrelizumab; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; TCMH: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. aGrupos de estudio con paremiento por puntuación de propensión (PSM).

Tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente

Pacientes con enfermedades autoinmunes concomitantes

Existen gran cantidad de enfermedades autoinmunes, algunas de ellas de elevada prevalencia, por lo que es frecuente encontrar pacientes con EM y otras enfermedades autoinmunes concomitantes. Algunas de estas enfermedades comparten factores de riesgo e incluso mecanismos fisiopatológicos [20]. Para el tratamiento de dichos pacientes, se pueden utilizar tratamientos con mecanismos de acción similares, basados en la supresión de la diferenciación y/o proliferación linfocitaria [21]. Es importante tener en cuenta que la combinación de diferentes enfermedades autoinmunes puede hacer que los pacientes reaccionen de manera diferente ante los tratamientos.

Cómo definir el fracaso terapéutico

Aún no se dispone de una definición consensuada de fracaso terapéutico/respuesta subóptima a los TME. Tampoco está claro si esta definición podría aplicarse a todos los TME y pacientes por igual [22]. Un concepto que podría ser de utilidad es el de avance de la enfermedad (disease breakthrough), ya que, aunque el paciente responda al tratamiento, la EM subyacente podría no estar suficientemente controlada. En pacientes adherentes al tratamiento, se consideraría avance clínico la presencia de ≥1 brotes en ≥6 meses y avance radiológico la presencia de lesiones nuevas/aumentadas en T2 o lesiones con realce de gadolinio (Gd+) ≥6 meses tras el inicio del TME [22].

Se destacó la importancia de evitar establecer un umbral demasiado exigente de respuesta al TME, como ausencia de brotes, de progresión de la discapacidad y de actividad en la resonancia magnética (NEDA-3) o tolerancia cero, porque la mayoría de los pacientes no alcanza este umbral en el medio plazo. Un concepto más realista en la práctica sería el de evidencia mínima de actividad de la enfermedad. Se recomendó que para pacientes en TME de eficacia moderada se establezca un umbral más bajo, ya que se podría realizar una escalada; en los tratados con alta eficacia, el umbral debería ser más alto por tener menos opciones de cambio [22].

Síndrome radiológico aislado. ¿Debería tratarse?

En estudios de cohorte con pacientes con síndrome radiológico aislado, aproximadamente la mitad de los pacientes evoluciona a EM confirmada 10 años después de la primera resonancia magnética [23]. Según un estudio con 372 individuos con síndrome radiológico aislado, los principales factores de riesgo de conversión fueron: edad inferior a 37 años, lesiones en la médula espinal y lesiones Gd+ [24]. El 91% de los individuos con estos tres factores evolucionó a EM en dos años. Sin embargo, dado que no todos los pacientes con síndrome radiológico aislado evolucionan a EM, es importante valorar también los síntomas y signos no específicos, atípicos y raros. Se requiere cautela en la clasificación para evitar tratar a pacientes que nunca van a evolucionar a una EM [23]. Otros biomarcadores, como el signo vena central, las lesiones con realce en anillo o neurofilamentos de cadena ligera, podrían ayudar a realizar el diagnóstico.

Late breaking abstract: resultados del estudio ARISE

El estudio ARISE ha sido el primero que ha evaluado el impacto del tratamiento en la prevención de los primeros síntomas del síndrome radiológico aislado (Tabla I). Los resultados hasta 96 semanas mostraron que el grupo con síndrome radiológico aislado tratado con dimetilfumarato tuvo un menor riesgo de un primer evento clínico que el grupo de control [25]. Estos resultados proporcionan evidencia del beneficio del tratamiento temprano en el espectro de la enfermedad de la EM, aunque se necesitan datos a largo plazo.

Tratamiento personalizado

La elección del TME y la dosificación óptima para cada paciente continúa siendo un desafío. La figura 1 muestra los resultados más destacados de esta presentación. Por una parte, tal y como se comentaba antes, se plantea cuándo debe iniciarse el tratamiento [26], a la espera de más estudios que ayuden a dilucidar este aspecto [27,28]. No obstante, y como ya se ha mencionado, existen evidencias que indican que, una vez hecho el diagnóstico de EM, se debe favorecer el tratamiento temprano con TME de alta eficacia [10,11].

Figura 1 Personalización del tratamiento en la EM. EECC: ensayos clínicos; EM: esclerosis múltiple; FG: fingolimod; NTZ: natalizumab; OCR: ocrelizumab; RM: resonancia magnética; RIS: síndrome radiológico aislado; TCMH: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Medicina de precisión

Se argumentó que la medicina de precisión, entendida como la adecuación del manejo del paciente en función de cierto perfil genético o molecular, es un enfoque poco probable en el futuro para el tratamiento de la EM [29]. Utilizando datos del registro sueco (más de 22.000 pacientes con EM), se vio que la respuesta al tratamiento (brotes, lesiones en T2 o progresión de la discapacidad), la edad de inicio y la gravedad en la EM ocurren de forma homogénea y siguiendo una distribución estadística (binomial negativa) esperada. Por tanto, el futuro de la EM no parece que sea la medicina de precisión, pero sí la medicina personalizada.

Personalización de dosis

Las dosis de natalizumab y ocrelizumab pueden ser personalizadas, según su farmacocinética [6,30]. En el caso del natalizumab, las dosis podrían distanciarse hasta 10 semanas en algunos pacientes [31]. En el caso del ocrelizumab, el distanciamiento de las dosis no está tan claro, pero sí que se ha visto que sus concentraciones en la sangre varían en función del peso corporal y correlacionan con la depleción de células B en la sangre [30].

Comparación de la efectividad de los tratamientos

En un estudio realizado con datos del MSBase, utilizando pareamiento por puntuación de propensión se comparó la efectividad del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) con fingolimod, ocrelizumab y natalizumab [32]. Los resultados mostraron que el TCMH fue sustancialmente más efectivo que el fingolimod y marginalmente más efectivo que el natalizumab en la prevención de brotes. Respecto al empeoramiento de la discapacidad confirmada, el TCMH no fue significativamente superior a los otros tres tratamientos, aunque sí se asoció con una tasa de recuperación de la discapacidad mayor que el fingolimod y el natalizumab, especialmente en el primer año. Hubo complicaciones en los pacientes con TCMH, y se registró una muerte entre los 159 pacientes con este tratamiento [32].

Otro estudio de vida real retrospectivo que también comparó la efectividad de varios TME (dimetilfumarato, acetato de glatiramer, ocrelizumab, fingolimod y natalizumab) observó que el ocrelizumab se asoció a una mayor probabilidad de alcanzar NEDA-3 y un menor riesgo de brotes y empeoramiento de la EDSS, en comparación con los otros TME [33]. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque se realizara un pareamiento por puntuación de propensión, la superioridad del ocrelizumab ante el natalizumab no tendría necesariamente que aplicar a un determinado paciente con alta actividad de la enfermedad [33].

Participación de población subrepresentada en ensayos clínicos

La prevalencia de la EM varía según la raza y el origen étnico [34]. Los pacientes con EM no blancos están subrepresentados en los ensayos clínicos [35]. En el estudio DELIVER-MS, el número de pacientes no blancos reclutados es representativo y se asemeja a la distribución de estos pacientes en los países donde se ha llevado a cabo el estudio (Estados Unidos y Reino Unido). Por otra parte, la ra­za o el origen étnico tampoco parece afectar a la participación en el tipo de estudio o la aproximación terapéutica. Los ensayos pragmáticos podrían ofrecer una solución para aumentar la representación de las minorías en la investigación clínica [36].

Autotransplante de células madre hematopoyéticas: ECTRIMS/EAN

Aquí se presenta un resumen del consenso elaborado por el ECTRIMS/EAN sobre la evidencia del tratamiento con TCMH, que está en proceso de publicación [37].

Eficacia en la esclerosis múltiple recurrente y progresiva

Las sociedades científicas de los diferentes países aceptan que el TCMH es una opción viable para casos de EM refractarios a tratamientos aprobados. En una cohorte de 210 pacientes se vio que, 10 años después del trasplante, el 71% de los pacientes con EM remitente-recurrente y el 57% de los pacientes con EM progresiva estuvieron libres de empeoramiento de la discapacidad. El protocolo de acondicionamiento BEAM+ATG se asoció con mejores resultados de NEDA-3. Tres pacientes, cuyo trasplante se realizó antes de 2007, murieron [38].

Cuándo considerar el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en la secuencia de tratamientos

Hay estudios en marcha que están comparando la eficacia del TCMH frente al TME de alta eficacia. Los resultados de estos estudios permitirán dilucidar dónde introducir los TCMH en el algoritmo de tratamiento. Por el momento, los pacientes con EM remitente-recurrente altamente activa pueden ser considerados para un TCMH en centros especializados y podrían ser tratados como parte de un ensayo clínico o incluidos en estudios de registro [39]. El TCMH podría considerarse en pacientes con formas progresivas con actividad clínica y radiológica [40].

Late breaking abstract: trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas frente a natalizumab en la esclerosis múltiple progresiva

Un estudio con datos de registro mostró resultados de efectividad similares para el TCMH y el natalizumab (Tabla I). Se observaron más complicaciones en el grupo con TCMH, pero no hubo ninguna muerte [41].

Regímenes de condición de seguimiento del paciente y manejo de la actividad

El grado de intensidad del régimen de acondicionamiento varía en los diferentes centros. Por ello, es difícil ver la correlación entre intensidad y eficacia, y deberá evaluarse en ensayos clínicos [42].

Además de la tasa anualizada de brotes y la EDSS, se propone utilizar otros parámetros para medir la actividad de la enfermedad tras el TCMH, como la NEDA, la evaluación cognitiva (por ejemplo, Multiple Sclerosis Functional Composite) o la calidad de vida [43]. De hecho, un estudio de cohorte observó que el TCMH era superior al alemtuzumab en el mantenimiento de la NEDA y en la mejora de la cognición [44]. En casos de reactivación de la enfermedad, ésta suele ser de carácter leve-moderada y puede manejarse con terapias de primera o segunda línea, al haberse producido un remodelamiento de la enfermedad [43].

Seguridad: infecciones y autoinmunidad

Los problemas de seguridad y el índice de mortalidad suelen ser superiores en el TCMH que en otros TME. Las complicaciones después del autotrasplante son en una gran mayoría infecciones relacionadas con la depleción total de linfocitos T y el virus de Epstein-Barr. También aumentan los síndromes autoinmunes, debido al retraso en la reconstitución de células T reguladoras y B de memoria. La incidencia de enfermedades autoinmunes oscila entre un 7,7% a los tres años y un 9,8% a los cinco años [45]. Como estrategia futura para reducir la incidencia de infecciones, se incluye el uso de terapia génica postrasplante.

Esclerosis múltiple progresiva

Medidas de resultados utilizadas en los ensayos clínicos

Aunque la EDSS es la herramienta más utilizada en los ensayos clínicos, las medidas basadas en el desempeño (Timed 25-foot Walk Test y 9-Hole Peg Test) predicen mejor la progresión de la discapacidad. La evaluación cognitiva, usando por ejemplo el Symbol Digit Modalities Test, aún no se incluye en todos los ensayos clínicos. Cada vez se incluyen más medidas de resultados notificados por el paciente, tanto generales como específicas, y se deben ir introduciendo medidas que aborden la afectación de las actividades de la vida diaria de forma más real [46].

Diseño de los ensayos clínicos

Se argumentó que hay que reinventarse a la hora de diseñar estudios en las formas progresivas de la enfermedad [47]. El diseño de estudios para evaluar TME antiinflamatorios en pacientes con EM remitente-recurrente no tiene la misma validez cuando se evalúan TME con otro mecanismo de acción en la EM progresiva. Se necesitan medidas que evalúen específicamente los resultados en formas progresivas y estudios con una duración inferior a la habitual [47]. El diseño adaptativo podría ser una aproximación útil (Fig. 2) [48]. Un ejemplo de estudio de diseño adaptativo es Octopus (https://ms-octopus.mrcctu.ucl.ac.uk/), cuyo reclutamiento se inició en enero de 2023. Otro diseño, especialmente usado en cardiología, es el de ensayos de registro aleatorizados, con un menor tiempo de reclutamiento, número de centros y coste (Fig. 2) [48].

Figura 2 Otros aspectos destacados sobre EM progresiva. EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva; SNC: sistema nervioso central; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

En la figura 3 se muestran otros aspectos relevantes en pacientes con formas progresivas expuestos en otras ponencias.

Figura 3 Diseño de ensayos clínicos en formas progresivas. a El diseño adaptativo implica dos o más brazos de comparación, con dos o más etapas de prueba, con un análisis intermedio que permita detener el reclutamiento a los brazos y agregar nuevos brazos de intervención; b TASTE y TOTAL son ejemplos de estudios realizados en el ámbito de la cardiología, en pacientes con infarto de miocardio. EECC: ensayos clínicos; N: número.

Clinical highlights: progresión independiente de brotes

La progresión independiente de brotes representa una parte importante de la acumulación de discapacidad. Los biomarcadores (de imagen, líquido cefalorraquídeo, sangre o digitales) ayudarán a identificar a los pacientes en riesgo de forma más temprana y a descifrar los mecanismos subyacentes.

Lo más destacado de ECTRIMS sobre la cladribina oral y el evobrutinib

Se presentaron un total de 51 y 10 pósteres sobre la cladribina y el evobrutinib, respectivamente. La tabla II muestra los resultados más relevantes sobre estas moléculas obtenidos de ensayos clínicos [49-53]. También se muestra un resumen de los estudios de vida real sobre el perfil del paciente candidato a cladribina [54-58], los resultados tras tres y cuatro años de tratamiento con cladribina [59,60] y la seguridad [61,62].

Tabla II Resumen de los estudios sobre cladribina y evobrutinib presentados.

	Objetivo	Metodología	Resultados/conclusiones	
Cladribina				
	
 MAGNIFY-MS [49]	Valorar la rapidez de acción, eficacia y seguridad de la cladribina	EC en fase 4. Cambios en el recuento de lesiones CUA hasta 24 meses (n = 270).	Reducción de las lesiones en RM a partir del segundo mes, manteniéndose hasta los dos años. La proporción de pacientes libres de actividad en la RM se incrementó del 47 al 86% al final del estudio. No se notificaron EA graves relacionados con el tratamiento	
	
 CLARIFY-MS [50]	Medir la CdV tras dos años de tratamiento con cladribina	EC en fase 4. Cambios en la puntuación del MSQoL-54 hasta 24 meses (n = 482)	Mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de MSQoL-54 (tanto en el dominio físico como mental) de pacientes naïve y previamente tratados	
	
 MAVEN4 [54]	Evaluar la efectividad a largo plazo de la cladribina	Estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, en España. Seguimiento hasta siete años (n = 445)	Un 53% de los pacientes eran naïve o habían sido tratados con un TME previamente. Tras un año de seguimiento, la TAB fue de 0,16, el 83,6% de los pacientes estaba libre de brotes, el 91,3% estaba libre de progresión de la discapacidad a los seis meses y el 71,6% tuvo NEDA-3. Ningún paciente requirió terapia adicional	
	
 Cohorte española [55]	Describir el perfil del paciente, efectividad y seguridad de la cladribina	Estudio observacional retrospectivo (n = 66)	El 88% de los pacientes eran naïve o habían sido previamente tratados con TME plataforma. La TAB disminuyó de 0,62 en basal a 0,08 tras dos años. La EDSS se mantuvo y el 45% de los pacientes alcanzó NEDA-3. Tres de los seis pacientes que procedían de fingolimod sufrieron un rebote. No hubo problemas de seguridad relevantes	
	
 Cohorte italiana [56]	Evaluar la efectividad y la seguridad de la cladribina en pacientes naïve	Estudio observacional retrospectivo, multicéntrico (n = 52)	A los 24 meses, hubo una mejoría en la EDSS (0,54), el 61% de los pacientes alcanzó NEDA-3 y sólo el 6,2% de los pacientes interrumpió el tratamiento, por lo que el paciente naive es un buen candidato a este tratamiento	
	
 Cohorte portuguesa [57]	Nortificar resultados de pacientes tratados con cladribina	Estudio observacional (n = 52)	La cladribina redujo la TAB, especialmente en pacientes naïve. Los pacientes con EDSS < 3 en el inicio del tratamiento tuvieron una mayor probabilidad de permanecer en NEDA-3 (64%) que los que tenían una EDSS ≥ 3 (23%)	
	
 Cohorte turca [58]	Investigar la efectividad y la seguridad de la cladribina	Estudio observacional (n = 210)	La media de seguimiento fue de 13 meses. De los nueve pacientes con rebote, cinco provenían de fingolimod. El cambio de fingolimod a cladribina podría incrementar la probabilidad de sufrir un brote de forma temprana	
	
 Cohorte israelí [59]	Determinar la efectividad de la cladribina a los tres y cuatro años	Estudio observacional (n = 61)	La TAB (1,6 en basal) se redujo a 0,36 en el año 3 y a 0,17 en el año 4. Más del 80% de los pacientes en el año 3 (83,6%) y en el año 4 (85,7%) mantuvieron o mejoraron su puntuación en la EDSS. El 59% de los pacientes alcanzó NEDA-2 en el año 3, y el 74,3%, en el año 4	
	
 Cohorte española [60]	Determinar la efectividad de la cladribina tras cuatro años	Estudio observacional ambispectivo (n = 89)	Se observó una reducción de >90% en la TAB y la mayoría de los brotes ocurrió en el año 1 tras el primer curso de tratamiento, antes de que el paciente recibiera la dosis completa de cladribina	
	
 CLEVER [61]	Investigar la seguridad de la cladribina	Estudio observacional prospectivo (n = 491)	La mayoría de los EA sucedió en los 45 días posteriores a la administración de cladribina (98/185; 53%). A partir de los 45 días, la incidencia de EA fue menor y se distribuyeron a lo largo del período de observación (6 meses). Los EA más comunes fueron cefalea (2,2%), alteraciones GI (2%), trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (1,8%), linfopenia (1,2%) y fatiga (0,8%)	
	
 Registro alemán [62]	Investigar la seguridad de la cladribina en el embarazo	Estudio observacional prospectivo (n = 54)	Las mujeres con EM tratadas con cladribina mostraron un excelente control de la enfermedad A diferencia de las mujeres tratadas con natalizumab o moduladores del receptor S1P, no se observó rebrote tras el tratamiento con cladribina. La mayoría de las mujeres estuvo libre de brotes durante el embarazo y el posparto. El peso de nacimiento y las semanas de gestación en el nacimiento fueron comparables a los de la población general	
	
Evobrutinib				
	
 OLE (RM) [51]	Evaluar la eficacia a largo plazo del evobrutinib	EC OLE en fase 2 (n = 213)	El cambio a evobrutinib 75 mg BID (equivalente a la dosis utilizada en la fase III) redujo la TAB a 0,09, independientemente del tratamiento utilizado en la fase de control. La media de lesiones en T1 Gd+ permaneció baja durante la fase de seguimiento, disminuyendo desde la semana 96 después del cambio a evobrutinib 75 mg BID	
	
 OLE (NfL) [52]	Evaluar la eficacia a largo plazo del evobrutinib en los niveles de NfL	EC OLE en fase 2 (n = 166)	La media de seguimiento fue de144 semanas. Desde la semana 12, se vio una reducción, dependiente de la dosis de evobrutinib, de los niveles de NfL en suero significativamente más que en el placebo. Esta reducción se mantuvo hasta la semana 144	
	
 OLE (vacunas) [53]	Analizar la respuesta humoral tras dos dosis de vacunas ARNm frente a la COVID-19	EC OLE en fase 2 (n = 24)	En los pacientes tratados con evobrutinib 75 mg BID se observó respuesta humoral después de la vacunación, independientemente de si los pacientes eran seronegativos o positivos antes. La respuesta fue similar a la observada en pacientes controles sanos y con EM sin tratamiento	
BID: dos veces al día; CdV: calidad de vida; CUA: Gd+ : con realce de gadolinio; EA: efectos adversos; EC: ensayo clínico; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; GI: gastrointestinal; MSQoL-54: Multiple Sclerosis Quality of Life- 54; NEDA-3: ausencia de brotes, de progresión de la discapacidad y de actividad en la RM; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; OLE: extensión abierta; RM: resonancia magnética; TAB: tasa anualizada de brotes; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Alteraciones cognitivas

Retos en el diagnóstico

El deterioro cognitivo ocurre pronto en el curso de la EM [63] y afecta de forma importante a las actividades de la vida diaria y la empleabilidad de los pacientes [64]. Sin embargo, los criterios para su diagnóstico no han alcanzado un consenso amplio y presentan ciertas limitaciones (Tabla III). Como muestra, la International Multiple Sclerosis Cognition Society comparó dos conjuntos de criterios para determinar cómo identificar el deterioro cognitivo entre las personas con EM: los criterios clínicos del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) y los criterios derivados de investigación (puntuaciones en dos dominios 1,5 desviaciones estándar por debajo de los controles normativos). Los criterios del DSM-5 clasificaron al 87,2% de los pacientes como con deterioro cognitivo (66,7%, leve; y 20,5%, significativo); los criterios basados en la investigación clasificaron al 63,3% de la muestra como con deterioro cognitivo (49,5%, leve; y 13,8%, significativo) [65]. Se necesita una definición de deterioro cognitivo en la EM consensuada que sea precisa, accesible y útil (Tabla III).

Tabla III Diagnóstico de deterioro cognitivo.

Limitaciones de los criterios diagnósticos	Propiedades de una futura definición de consenso	
• Dicotomía DC: sí/no.
• Pocos estudios que valoren la importancia o grado de afectación del DC
• Uso de baterías de test heterogéneas (excepto el SDMT, presente en casi todas y usado en el cribado)
• Variabilidad en los resultados en diferentes estudios, lo que dificulta la comparación
• Ausencia de consenso en la definición. Conviven definiciones provenientes de estudios y la definición clínica del DSM
• Definición de estudios: diferentes definiciones y umbrales de normalidad en función del estudio (por ejemplo, –1,5 DE en un test/–2 DE en dos test/–1,5 DE y fallo en el 20% de los test)
• Definición clínica (DSM): puede facilitar el diagnóstico temprano, pero también puede llevar al sobrediagnóstico y a falsos positivos, con el consecuente impacto psicológico del diagnóstico y efecto nocebo	Precisión:
 • Evitar sobre- e infradiagnóstico
 • Minimizar la posibilidad de error en los test
 • Posibilidad de establecer los cuidados según grado de afectación
Accesibilidad:
 • Factible en la práctica clínica y en la investigación
 • Aceptación por los reguladores del sistema sanitario
 • Posibilidad de acceder a determinadas prestaciones por el diagnóstico
Utilidad:
 • Facilitar la intervención precoz y el inicio de rehabilitación cognitiva
 • Implicaciones en el ámbito laboral, social y familiar	
DC: deterioro cognitivo; DE: desviación estándar; DSM: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales; SDMT: test de símbolos y dígitos.

Mecanismos subyacentes

Respecto a las alteraciones estructurales y funcionales subyacentes en el deterioro cognitivo, hay nuevas evidencias sobre el ya conocido síndrome de desconexión por afectación de los tractos de sustancia blanca y la atrofia en la sustancia gris en la corteza, el tálamo y el hipocampo. Se ha observado un aumento de conectividad talámica con redes sensitivo-motoras en pacientes con discapacidad elevada (EDSS > 4), que podría ser interpretado como un mecanismo de compensación [66]. Los cambios en el cerebelo también parecen estar en relación de forma relevante con el deterioro cognitivo, y los pacientes con EM secundaria progresiva (frente a los que presentan EM remitente-recurrente) son los que muestran cambios en su conectividad funcional [67].

Novedades en el tratamiento

Hoy en día no se dispone de ningún TME con indicación en la ficha técnica para el deterioro cognitivo en la EM debido a la ausencia de ensayos clínicos en fase 3 que lo analicen como variable primaria. Un metaanálisis de 44 estudios concluyó que los TME tienen un efecto positivo sobre la cognición, aunque el tamaño del efecto es pequeño, y no se encontró una diferencia significativa entre los TME plataforma y los de alta eficacia [68]. En el estudio en fase 3 SUNBEAN se evaluó la eficacia del ozanimod frente al interferón beta-1a y se incluyó el Symbol Digit Modalities Test como variable secundaria. El ozanimod mostró mayor eficacia en el Symbol Digit Modalities Test, pero el tamaño del efecto fue pequeño [69]. De forma similar, un análisis post hoc del estudio EXPAND mostró un efecto positivo del siponimod (frente a placebo) en el Symbol Digit Modalities Test en pacientes con EM secundaria progresiva, pero, de nuevo, con un tamaño del efecto pequeño y, además, con falta de eficacia en otros dominios cognitivos, como la memoria [70].

En la última revisión de Cochrane se muestran evidencias de que la rehabilitación de la memoria es efectiva para mejorar, a corto y medio plazo, la memoria subjetiva, visual, verbal y de trabajo, y la calidad de vida [71].

Situaciones especiales en el tratamiento neuroinmunológico

La figura 4 muestra los principales aspectos relacionados con el manejo y el tratamiento en pacientes con EM y trastorno de espectro neuromielitis óptica en el embarazo [72], en pacientes con comorbilidad [73] y en personas mayores [74].

Figura 4 Situaciones especiales: embarazo, comorbilidades y personas mayores. EA: efectos adversos; EECC: ensayos clínicos; EM: esclerosis múltiple; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; NMO: trastorno del espectro neuromielitis óptica; PRES: encefalopatía posterior reversible; RWE: evidencia del mundo real; SNC: sistema nervioso central; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Agradecimientos:

Los autores quisieran mostrar su agradecimiento a Isabel Caballero y Laura Prieto del Val, de Dynamic Science S.L.U. (Evidenze Clinical Research), por los servicios de redacción médica prestados en la realización del artículo.
==== Refs
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61 Ziemssen T Treatment emergent adverse events experienced early and transiently in the treatment course with cladribine tablets:data from the CLEVER real-world study. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
62 Hellwig K Cladribine and pregnancy in women with multiple sclerosis –a case series from Germany In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference. Amsterdam, the Netherlands 2022
63 Brochet B Cognitive impairment (CI) occurs early in MS. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
64 Penner IK Impact of CI on employment, driving ability and ADLs. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
65 Hancock LM Hermann B Schoonheim MM Hetzel SJ Brochet B DeLuca J Comparing diagnostic criteria for the diagnosis of neurocognitive disorders in multiple sclerosis Mult Scler Relat Disord 2022 58 103479 35033839
66 Schoonheim MM Pinter D Prouskas SE Broeders TA Pirpamer L Khalil M Disability in multiple sclerosis is related to thalamic connectivity and cortical network atrophy Mult Scler 2022 28 61 70 33870779
67 Schoonheim MM Douw L Broeders TA Eijlers AJ Meijer KA Geurts JJ The cerebellum and its network:disrupted static and dynamic functional connectivity patterns and cognitive impairment in multiple sclerosis Mult Scler 2021 27 2031 9 33683158
68 Landmeyer NC Bürkner PC Wiendl H Ruck T Hartung HP Holling H Disease-modifying treatments and cognition in relapsing-remitting multiple sclerosis:a meta-analysis Neurology 2020 94 e2373 83 32430312
69 DeLuca J Schippling S Montalban X Kappos L Cree BAC Comi G Effect of ozanimod on symbol digit modalities test performance in relapsing MS Mult Scler Relat Disord 2021 48 102673 33454584
70 Benedict RHB Tomic D Cree BA Fox R Giovannoni G Bar-Or A Siponimod and cognition in secondary progressive multiple sclerosis:EXPAND secondary analyses Neurology 2021 96 e376 86 33328324
71 Taylor LA Mhizha-Murira JR Smith L Potter KJ Wong D Evangelou N Memory rehabilitation for people with multiple sclerosis Cochrane Database Syst Rev 2021 10 CD008754 34661282
72 Magyiari M Pregnancy planning in MS and NMOSD:consider the differences related to cuild, mother and treatments. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
73 Tremlett H Comorbidities in neuroimmunological diseases:epidemiology and clinical 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
74 Laszlo-Illes Z Multiple sclerosis and NMOSD in the elderlies. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
75 Daruwalla C Early non-disabling relapses are associated with a higher risk of disability accumulation in people with relapsing-remitting multiple sclerosis. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
76 Arrambide G Predictive sNfL Z score cut-offs in MS vary depending on the outcome and may help increase diagnostic specificity at the expense of sensitivity in CIS patients not fulfilling McDonald MS at baseline. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
77 Pontieri L Influence of disease modifying therapies on Expanded Disability Status Scale scores trajectories in treated and not-treated patients with secondary progressive multiple sclerosis - analysis from nine registries. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
78 Knowles S The demographics, clinical course and pathology of late-onset MS. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
79 Chomyk A Compartmental inflammation in progressive multiple sclerosis. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
80 Harroud A Genetic analysis of multiple sclerosis severity identifies a novel locus and implicates CNS resilience as a major determinant of outcome. In 38th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis and 27th Annual RIMS Conference Amsterdam, the Netherlands 2022
