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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

37403244
RN-77-61
10.33588/rn.7702.2022049
Nota Clínica
Encefalitis límbica secundaria a neuro-Behçet: una presentación insólita
Seoane David
Roca-Rodríguez Lucas
Ruiz-Ortiz Mariano
Franco-Domingo Noemí
Laespada-García M. Isabel
Sánchez-Tejerina Daniel
González-Crespo M. Rosa
Villarejo-Galende Alberto
González-Sánchez Marta
Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Barcelona, España Servicio de Neurología Servicio de Neurología Barcelona España
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Barcelona, España Hospital Universitario 12 de Octubre Hospital Universitario 12 de Octubre Barcelona España
Grupo de Enfermedades Neurodegenerativas. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12). Barcelona, España Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12) Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12) Barcelona España
Centro de Investigación Biomédica en Red-Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Universidad Complutense de Madrid. Madrid, España Universidad Complutense de Madrid Universidad Complutense de Madrid Madrid España
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, España Universidad Complutense de Madrid Universidad Complutense de Madrid Madrid España
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona, España Hospital Universitario Vall d’Hebron Hospital Universitario Vall d’Hebron Barcelona España
Correspondencia: Dr. David Seoane Fernández. Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Carretera de Andalucía, km 5,4. E-28041 Madrid. E-mail: david.fseoane@gmail.com
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

2023
16 7 2023
77 2 6164
21 10 2022
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La encefalitis límbica (EL) puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune. La enfermedad de Behçet (EB) puede presentarse con manifestaciones neurológicas heterogéneas. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del neuro-Behçet (NB).

Caso clínico.

Varón de 40 años que consultó por cefalea de novo subaguda, problemas de memoria y apatía. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante años, fiebre y afectación general reciente, así como un episodio de panuveítis bilateral cuatro meses antes de la presentación. Su exploración general y neurológica reveló febrícula, una afta oral aislada, amnesia anterógrada y signos de vasculitis retiniana bilateral. La resonancia magnética mostró un patrón de afectación de meningoencefalitis límbica y su líquido cefalorraquídeo presentaba inflamación mononuclear. El paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB. Considerando que la EL es una presentación muy rara del NB, se buscaron exhaustivamente y se excluyeron otras etiologías alternativas, incluyendo las encefalitis infecciosas, autoinmunes y paraneoplásicas. En consecuencia, el paciente se diagnosticó de NB y mostró una buena recuperación con tratamiento inmunosupresor.

Discusión.

Sólo dos casos de NB con presentación en forma de EL se han publicado previamente. Comunicamos el tercer caso de esta rara manifestación clínica de la EB y lo comparamos con los dos anteriores, con el objetivo de destacar dicha asociación y contribuir a expandir el rico espectro clínico del NB.

Palabras clave

Aftas orales
Enfermedad autoinmune
Enfermedad de Behçet
Encefalitis límbica
Enfermedad neurológica
Panuveítis
==== Body
pmcIntroducción

La encefalitis límbica (EL) es un síndrome que normalmente se presenta de forma subaguda con déficits de memoria a corto plazo, cambios neuropsiquiátricos (ansiedad, depresión, alteraciones conductuales y psicosis) y crisis comiciales. Puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune [1]. El estudio diagnóstico básico incluye: a) análisis del líquido cefalorraquídeo, habitualmente levemente inflamatorio; b) neuroimagen mediante resonancia magnética, normalmente con hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales y otras áreas límbicas, junto con ocasional realce después de la administración de gadolinio; y c) electroencefalograma, con actividad epileptiforme temporal o actividad lenta focal o generalizada. Sin embargo, ninguno de estos estudios permite establecer definitivamente la etiología.

La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad reumatológica inflamatoria y multisistémica de origen último desconocido. Es más frecuente en varones (3:1) y predomina en áreas endémicas del Mediterráneo, Oriente Medio y Lejano Oriente. En regiones endémicas está fuertemente asociado a HLA-B*51, considerado el factor de riesgo mejor conocido. Las aftas orales recurrentes, las úlceras genitales y la uveítis posterior son las manifestaciones clínicas fundamentales de la EB. En algunos casos, existe afectación vascular y/o manifestaciones neurológicas heterogéneas, a las que se denomina conjuntamente neuro-Behçet (NB) [2]. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del NB y sólo se han publicado previamente dos casos de esta asociación.

Caso clínico

Varón de 40 años que consultó por un cuadro de dos meses de evolución de pérdida progresiva de memoria y alteración conductual. Se volvió apático y olvidadizo para eventos recientes, y su rendimiento laboral como cajero en una gasolinera se deterioró. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante cinco años, lesiones acneiformes ocasionales, cefaleas holocraneales de nueva aparición y fiebre episódica en los últimos meses. Cuatro meses antes de la presentación, sufrió una pérdida de visión dolorosa y fue diagnosticado de panuveítis bilateral secuencial idiopática.

La exploración neurológica mostró una amnesia anterógrada con preservación de la memoria autobiográfica. Sólo fue capaz de recordar una de tres palabras espontáneamente y otra más con pistas semánticas. El resto de las funciones corticales y de la exploración neurológica fue normal, y tampoco mostraba signos de irritación meníngea. La exploración sistémica detallada encontró únicamente una temperatura axilar de 37,7 °C y un afta oral aislada. Una evaluación neuropsicológica formal identificó una alteración en la memoria verbal, que no mejoró con pistas semánticas, una fluencia semántica disminuida y una apraxia constructiva.

La analítica sanguínea mostró elevación de la proteína C reactiva (4,32 mg/dL). La tomografía computarizada craneal, la radiografía simple de tórax, el análisis urinario y el cribado toxicológico fueron normales. Se realizó una punción lumbar, con presión de apertura normal, glucosa normal (49 mg/dL el líquido cefalorraquídeo, 78 mg/dL la glucemia simultánea), hiperproteinorraquia (1,4 g/L) y pleocitosis (440 leucocitos/μL, 80% mononucleares).

Nuestra orientación diagnóstica fue una meningoencefalitis subaguda-crónica con afectación límbica predominante. La uveítis reciente se enmarcaba dentro de los llamados síndromes uveomeníngeos [3], y la historia de aftas orales recurrentes sugería la posibilidad de una EB.

La resonancia magnética cerebral (Figura, a-b) mostró hiperintensidades bilaterales en las regiones límbicas, confirmando la sospecha clínica de una encefalitis límbica (EL), así como realce leptomeníngeo. Un registro electroencefalográfico en vigilia resultó normal. Un estudio extenso de microbiología y autoinmunidad en el suero y el líquido cefalorraquídeo fue normal. HLA-B51 también resultó negativo. La evaluación oftalmológica identificó signos de vasculitis retiniana bilateral, sin datos de uveítis activa.

Figura Imagen de resonancia magnética (a, b y d) y tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (c) del cerebro. a) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestra hiperintensidades bilaterales en los lóbulos temporales mediales (flechas) que afectan al hipocampo, el fórnix, la amígdala y el giro parahipocampal; b) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR después de la administración de gadolinio, con realce leptomeníngeo en los surcos cerebrales (cabezas de flecha); c) Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada cerebral que muestra un ligero hipometabolismo en el polo anterior de ambos lóbulos temporales; d) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR dos meses más tarde que muestra una mejoría radiológica después del tratamiento inmunosupresor.

Las aftas orales recurrentes y la uveítis posterior son manifestaciones fundamentales de la EB, y la vasculitis retiniana es otra manifestación ocular típica. Si bien la meningoencefalitis inflamatoria es una forma común de NB, la EL no es una presentación típica. Por ello, aunque el paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB [4], otras etiologías alternativas para su presentación neurológica debían excluirse.

Especialmente, buscamos descartar la posibilidad de una EL paraneoplásica concurrente. En consecuencia, se solicitó un panel completo de ensayo de unión celular para detectar anticuerpos onconeuronales y de superficie neuronal, que resultaron negativos. Adicionalmente, se planteó la posibilidad de una EL paraneoplásica con autoanticuerpos negativos [5]. De acuerdo con las recomendaciones actuales [6], se realizó una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa de cuerpo entero, que excluyó un tumor subyacente, y a nivel cerebral mostró hipometabolismo temporal bilateral (Figura, c), lo que apoyó el diagnóstico de EL. Además, una ecografía testicular descartó la presencia de una neoplasia testicular.

En consecuencia, después de descartar otras etiologías alternativas, el paciente fue diagnosticado de NB. Recibió cinco días de tratamiento con glucocorticoides intravenosos en dosis altas, con mejoría clínica y del líquido cefalorraquídeo, seguidos de una pauta descendente de glucocorticoides orales, azatioprina e infliximab. Una resonancia magnética de control dos meses más tarde (Figura, d) mostró, asimismo, la resolución casi completa de las lesiones.

Discusión

La EB no tiene ningún test diagnóstico específico y el método de referencia continúa siendo una opinión experta [2]. Por ello, el diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos [4]. Nuestro paciente presentaba manifestaciones sistémicas típicas de la EB y cumplía los criterios diagnósticos, pero la cuestión clave era si atribuir su EL a la propia EB, ya que el NB se considera un diagnóstico de exclusión.

La afectación neurológica aparece en el 5-10% de casos de EB, y constituye su inicio sólo en un 5% del total de los casos de NB, en los que representa un desafío diagnóstico. Las presentaciones neurológicas principales incluyen la afectación parenquimatosa del sistema nervioso central, con especial afectación del troncoencéfalo y los ganglios basales, la trombosis de los senos venosos cerebrales y la hipertensión intracraneal aislada [7]. En la resonancia magnética, las lesiones extensas de bordes difusos que afectan al troncoencéfalo y el diencéfalo resultan particularmente características. No obstante, las formas de presentación del NB pueden resultar heterogéneas. La combinación de afectación parenquimatosa y trombosis de los senos venosos cerebrales es muy rara, y sugiere mecanismos fisiopatógenos diferentes (vasculitis de pequeño y gran vaso, respectivamente, con predilección venosa). El tratamiento del NB consiste en la inmunosupresión intensa mediante glucocorticoides en dosis altas, seguidos de azatioprina, infliximab o adalimumab [3].

En cuanto a la EL, sus criterios diagnósticos incluyen la presencia de hiperintensidades bilaterales restringidas a los lóbulos temporales mediales en la resonancia magnética, la pleocitosis y/o un electroencefalograma con actividad epiléptica y/o lenta que afecta al lóbulo temporal [1]. Ocasionalmente, el patrón clínico o radiológico de afectación extralímbica puede dar pistas sobre una cierta etiología autoinmune o incluso un autoanticuerpo asociado. Es necesaria la búsqueda de tumores ocultos, porque la EL puede tener un origen paraneoplásico, en el que la neoplasia determina el pronóstico, especialmente considerando que una proporción relevante de EL, recientemente estimada en un 7%, puede tener resultados negativos de autoanticuerpos [6]. El tratamiento general de la EL y de la EB es similar, basado en la inmunosupresión intensa.

La encefalitis límbica no se considera una presentación típica del NB, y la asociación entre EL y EB se ha descrita rara vez en la bibliografía. Hasta donde sabemos, sólo se han publicado dos casos de EB con EL [8,9]. Además, uno fue un síndrome de solapamiento entre la EB y la policondritis recidivante, considerando que ésta sí tiene una asociación mejor establecida con la EL [10]. Sintetizamos las características clínicas clave de los tres pacientes en la tabla. Cabe reseñar que, en contraposición a nuestro paciente, que mostró signos prominentes de inflamación leptomeníngea aséptica (realce leptomeníngeo en resonancia magnética y parámetros de líquido cefalorraquídeo), ninguno de los dos casos previos presentó realce pial, y el líquido cefalorraquídeo fue normal en uno y sólo discretamente inflamatorio en el otro. El pronóstico neurológico a corto plazo con tratamiento en los tres casos fue favorable.

Tabla Características de nuestro caso y de los dos casos publicados previamente de neuro-Behçet con presentación clínica como encefalitis límbica.

	Caso actual	Kotan et al (2017)	Kumar et al (2009)	
Edad y sexo	Varón de 40 años	Varón de 36 años	Varón de 29 años	
	
Origen étnico	España	Turquía	Somalia	
	
EB conocida previamente	No	Sí	No	
	
Historia médica previa a la presentación neurológica	Aftas orales recurrentes, afectación general y fiebre, uveítis bilateral cuatro meses antes	Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente	Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente. Además, condritis auricular intermitente	
	
Historia familiar	Sin historia de EB	Dos parientes con NB	No notificado	
	
Presentación neurológica	Cefalea, apatía y amnesia subaguda	Apatía, alteración del lenguaje y de la marcha	Hallazgo de hiperreflexia izquierda en la exploración	
	
Evaluación neuropsicológica	Amnesia y afectación visuoespacial ligera	Alteración de la orientación, la atención y la memoria	No notificada	
	
Hallazgos en la RM cerebral	Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, con realce parcheado límbico y pial	Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, sin realce	Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, sin realce	
	
EEG	Normal	No notificado	No notificado	
	
LCR	Proteínas 1,4 g/dL; 440 células/μL (80% linfocitos); glucosa normal	Normal	Proteínas, 0,6 g/L; 32 células/μL (predominantemente linfocitos); glucosa normal	
	
Autoanticuerpos en el LCR	Negativos	Negativos	No notificado	
	
Tumor oculto descartado	Sí. 18F-PET/TC de cuerpo entero y ecografía escrotal	Sí. Pruebas no especificadas	No notificado	
	
Estatus HLA-B51	Negativo	No notificado	Positivo	
	
Diagnóstico	NB con meningoencefalitis límbica	NB con encefalitis límbica	Solapamiento entre policondritis recidivante y EB con encefalitis límbica	
	
Tratamiento administrado	Glucocorticoides en dosis altas seguidos de descenso de dosis, azatioprina e infliximab	Glucocorticoides en dosis altas e inmunoglobulinas	Glucocorticoides (respuesta subóptima), sustituidos por azatioprina y adalimumab	
	
Pronóstico a corto plazo	Evolución muy favorable	Evolución muy favorable	Evolución muy favorable	
EB: Enfermedad de Behçet; EEG: electroencefalografía; HLA: antígeno leucocitario humano; LCR: líquido cefalorraquídeo; NB: neuro-Behçet; RM: resonancia magnética.

En consecuencia, nuestro caso puede contribuir a destacar esta presentación atípica y a expandir el rico espectro clínico del NB. Además, puede ayudar a los clínicos a incluir las enfermedades inflamatorias multisistémicas, como la EB o la policondritis recidivante, en el diagnóstico diferencial de la EL.

Agradecimientos:

Nos gustaría agradecer al servicio de inmunología del Hospital Clínic de Barcelona por los test de autoanticuerpos realizados. También nos gustaría agradecer a los servicios de microbiología, radiología y medicina nuclear del Hospital 12 de Octubre por las pruebas microbiológicas y de imagen. Finalmente, nuestro agradecimiento al paciente y a su familia por su amabilidad y fuerza.

Case Report
Limbic encephalitis secondary to neuro-Behçet disease: an uncommon presentation
Seoane David
Roca-Rodríguez Lucas
Ruiz-Ortiz Mariano
Franco-Domingo Noemí
Laespada-García M. Isabel
Sánchez-Tejerina Daniel
González-Crespo M. Rosa
Villarejo-Galende Alberto
González-Sánchez Marta
Department of Neurology. Hospital Universitario 12 de Octubre. Barcelona, Spain Hospital Universitario 12 de Octubre Hospital Universitario 12 de Octubre Barcelona Spain
Department of Reumathology. Hospital Universitario 12 de Octubre. Barcelona, Spain Hospital Universitario 12 de Octubre Hospital Universitario 12 de Octubre Barcelona Spain
Group of Neurodegenerative Diseases. Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12). Barcelona, Spain Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12) Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (I+12) Barcelona Spain
Biomedical Research Networking Center in Neurodegenerative Diseases (CIBERNED). Universidad Complutense de Madrid. Madrid, Spain Universidad Complutense de Madrid Universidad Complutense de Madrid Madrid Spain
Department of Medicine. School of Medicine. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, Spain Universidad Complutense de Madrid Universidad Complutense de Madrid Madrid Spain
Department of Neurology. Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona, Spain Hospital Universitario Vall d’Hebron Hospital Universitario Vall d’Hebron Barcelona Spain
Correspondence: Dr. David Seoane Fernández. Servicio de Neurología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Carretera de Andalucía, km 5.4. E-28041 Madrid. E-mail: david.fseoane@gmail.com
Introduction.

Limbic encephalitis (LE) can have a wide range of etiologies, most frequently infectious (especially viral) or autoimmune. Behçet’s disease (BD) can present with heterogeneous neurological manifestations. However, LE is not considered a typical presentation of neuro-Behçet’s disease (NBD).

Case report.

A 40-years-old male presented with new-onset subacute headaches, memory problems and apathy. A review of systems revealed an unrecorded past history of recurrent oral sores for years, recent malaise and fever, as well as an episode of bilateral panuveitis four months before presentation. His general and neurologic examination revealed slight fever, an isolated oral aphtha, anterograde amnesia and signs of bilateral retinal vasculitis. Brain magnetic resonance imaging displayed a pattern of limbic meningoencephalitis, and his cerebrospinal fluid showed mononuclear inflammation. The patient met BD diagnostic criteria. Considering LE is a very rare presentation of NBD, alternative etiologies were thoroughly assessed and excluded, including infectious, autoimmune and paraneoplastic encephalitis. Therefore, he was diagnosed with NBD, and he recovered well after immunosuppression.

Discussion.

Only two cases of NBD presenting with LE have been previously reported. We report a third case of this rare presentation and compare it with the previous two. We aim to highlight this association and contribute to enlarge the rich clinical spectrum of NBD.

Key words

Autoimmune disease
Behçet’s disease
Limbic encephalitis
Neurologic disorders
Oral ulcer
Panuveitis
Introduction

Limbic encephalitis (LE) is a syndrome typically presenting with subacute short-term memory deficits, neuropsychiatric changes (anxiety, depression, behavioral changes, psychosis) and seizures. It can have a wide range of causes, most frequently infectious (especially viral) or autoimmune [1]. The basic diagnostic workup includes: a) cerebrospinal fluid analysis, usually mildly inflammatory; b) brain magnetic resonance imaging, with typical hyperintensities in the medial temporal lobes and other limbic areas, and occasional gadolinium enhancement; and c) electroencephalography, with temporal lobe epileptiform activity or focal/generalized slow activity. Nonetheless, these studies do not establish the definite etiological diagnosis.

Behçet’s disease (BD) is an inflammatory rheumatological multisystemic disease of unknown origin. It is more common in males (3:1) and it predominates in endemic areas of Mediterranean, Middle Eastern and Far Eastern countries. In endemic areas, it is strongly associated with HLA-B*51, considered the best-known risk factor. Recurrent oral aphthae, genital aphthae and posterior uveitis are paramount clinical manifestations of BD. In some cases, it exhibits vascular involvement and/or heterogeneous neurological manifestations [2]. However, LE is not considered a typical presentation of neuro-Behçet’s disease (NBD) and only two cases have been previously reported.

Case report

A 40-year-old man presented with two months of progressive memory loss and behavioral disturbance. He became apathetic and forgetful for recent events. His performance as a cashier in a gas station had worsened. A review of systems revealed an unrecorded past history of five years of recurring oral aphthae, occasional acneiform lesions, new-onset holocraneal headaches and episodic fever in the last months. Four months before presentation, he suffered an acute painful blurring of vision and was diagnosed with idiopathic sequential bilateral panuveitis.

Bedside neurologic examination showed a short-term memory deficit, with preserved autobiographical memory. He was only able to recall one of three words spontaneously and another one with semantic clues. Other cortical functions and general neurologic examination were normal. He had no meningeal irritation signs and bedside direct fundoscopy was normal. A thorough general physical exam was unremarkable except for a 37.7 °C axillar temperature and one isolated oral aphtha. Further neuropsychological assessment identified impairment of verbal memory, which did not improve with semantic cues, decreased semantic fluency and non-graphic constructive apraxia.

Laboratory workup showed an elevated C reactive protein (4.32 mg/dL). Head computed tomography, chest radiograph, urinalysis and toxicology screening were normal. A lumbar puncture was performed, with normal opening pressure, normal glucose (49 mg/dL in cerebrospinal fluid, 78 mg/dL in simultaneous serum), hyperproteinorrachia (1.40 g/L) and pleocytosis (440 leucocytes/μL, 80% mononuclear).

Our diagnostic approach was a chronic-to-subacute meningoencephalitis with predominant limbic involvement. The recent bilateral uveitis framed it within the uveo-meningeal syndromes [3], and the history of recurring oral aphthae suggested the possibility of BD.

Brain magnetic resonance imaging (Figure, a-b) showed bilateral hyperintensities in the limbic system, confirming the clinical suspicion of limbic encephalitis (LE), along with leptomeningeal enhancement. Electroencephalography was normal. An extensive serum and cerebrospinal fluid autoimmune and microbiological workup was negative. HLA-B51 was also negative. Ophthalmologic evaluation revealed a bilateral retinal vasculitis without signs of active uveitis.

Figure Magnetic resonance imaging (a, b and d) and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (c) of the brain. a) T2-FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) weighted brain magnetic resonance imaging showing bilateral increased signal intensity in the medial temporal lobes (arrows) involving hippocampus, fornix, amygdala and parahippocampal gyrus; b) T2-FLAIR brain magnetic resonance imaging after intravenous paramagnetic contrast with leptomeningeal uptake on cerebral sulci (arrowheads); c) Brain 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography scan showing slight hypometabolism in both anterior temporal poles (arrows); d) Follow-up T2-FLAIR brain magnetic resonance imaging two months later showing radiological improvement after immunosuppressive treatment.

Recurring oral ulcers and posterior uveitis are hallmarks of BD, and retinal vasculitis is another typical ocular manifestation. Inflammatory meningoencephalitis is a common form of NBD, but LE is not a typical presentation. Therefore, even though the patient fulfilled diagnostic criteria for BD [4], other feasible causes for his neurologic condition had to be thoroughly excluded.

Specially, we aimed to exclude the possibility of a concurrent paraneoplastic LE. Hence, a complete cell binding assay panel of onconeuronal and neuronal surface autoantibodies was requested, all with negative results. Additionally, the possibility of a paraneoplastic LE with negative autoantibodies was addressed [5]. According to present recommendations [6], a whole-body and brain 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography scan were performed to exclude an underlying tumor. The brain scan showed bilateral temporal lobe hypometabolism (Figure, c), further supporting the LE diagnosis, and the systemic scan ruled out an underlying hidden tumor. Also, a scrotal ultrasound ruled out testicular malignancy.

Consequently, after excluding all other plausible causes for his neurologic presentation, he was diagnosed with NBD. He received treatment with five days high-dose intravenous corticosteroids with clinical and cerebrospinal fluid parameters improvement, followed by an oral prednisone taper, azathioprine and periodic infliximab. A new brain magnetic resonance imaging (Figure, d) two months later showed almost complete radiological recovery.

Discussion

BD has no specific test and the gold standard for diagnosis remains expert opinion [2]. So, on clinical grounds, the diagnosis relies on clinical criteria [4]. Our patient showed typical manifestations of BD and met diagnostic criteria. The key issue was whether to attribute LE to BD, as NBD is considered a diagnosis of exclusion.

Neurological involvement arises in 5-10% of BD cases and it is the disease debut in about 5% of NBD cases, representing a clinical challenge. Relevant neurological presentations include parenchymal involvement within the central nervous system, with brainstem and basal ganglia predominantly involved, cerebral venous sinus thrombosis and/or isolated intracranial hypertension [7]. On magnetic resonance imaging, large lesions with no distinct borders affecting the brainstem and diencephalon are particularly characteristic. Notwithstanding, NBD presentations can be heterogeneous. Simultaneous parenchymal and cerebral venous sinus thrombosis is very rare, suggesting somewhat different pathogenic mechanisms (small or large vessel vasculitis, respectively, with a predilection for venous vessels). The standard treatment of NBD consists of brisk immunosuppression mainly with high-dose corticosteroids, followed by azathioprine, infliximab or adalimumab [3].

Regarding LE, its diagnostic criteria include bilateral magnetic resonance imaging hyperintensities restricted to the medial temporal lobes, cerebrospinal fluid pleocytosis and/or electroencephalography with epileptic or slow-wave activity involving temporal lobe [1]. Sometimes, the clinical or radiological pattern of extra-limbic involvement might give clues to a certain specific autoimmune syndrome and autoantibody. Screening for occult tumors is mandatory, as autoimmune LE can have a paraneoplastic origin and malignancy may determine the clinical outcome. A significant proportion of autoimmune LE recently estimated at 7% can have negative autoantibodies results [6]. Treatment shares similarities with BD, consisting of brisk immunosuppression.

LE is not considered a typical presentation of BD and the link between LE and BD has been rarely reported in the literature. To the best of our knowledge, only two cases of BD presenting with LE have been previously reported [8,9]. Moreover, one of them was an overlap syndrome of BD and relapsing polychondritis, considering that the latter has a better-established association with LE presentations [10]. We summarize the key clinical features of the three patients in the table. Remarkably, in contrast to our patient who displayed prominent features of aseptic leptomeningeal inflammation (pial enhancement and cerebrospinal fluid parameters), neither of the previous cases showed pial enhancement, while cerebrospinal fluid was normal in one and only mildly inflammatory in the other. The short-term neurological prognosis reported in the three cases was favorable.

Table Clinical features of our case and the two previously reported cases of neuro-Behçet’s disease presenting with limbic encephalitis.

	Present case	Kotan et al (2017)	Kumar et al (2009)	
Age and sex	40 years-old male	36 years-old male	29 years-old male	
	
Ethnic origin	Spain	Turkey	Somalia	
	
Prior known BD	No	Yes	No	
	
Past medical history	Recurrent oral sores, malaise and fever, bilateral uveitis four months before	Recurrent oral sores, joint pain and recurrent uveitis	Recurrent oral sores, joint pain and recurrent uveitis. Also, intermittent external ear chondritis	
	
Familial history	No BD history	Two relatives with NBD	Not reported	
	
Neurologic presentation	Headaches, apathy and subacute amnesia	Apathy, language and gait disturbance	Left-sided hyperreflexia finding on examination	
	
Neuropsychological assessment	Amnesic and mild visuospatial impairment	Orientation, attention, and memory impairment	Not reported	
	
Brain MRI findings	Symmetrical mesiotemporal T2 hyperintensities, with patchy limbic and pial enhancement	Symmetrical mesiotemporal T2 hyperintensities, without enhancement	Symmetrical mesiotemporal T2 hyperintensities, without enhancement	
	
EEG	Normal	Not reported	Not reported	
	
CSF	Protein 1.40 g/dL; 440 cells/μL (80% lymphocytes); normal glucose	Normal	Protein 0.60 g/L; 32 cells/μL (predominantly lymphocytes); normal glucose	
	
CSF autoantibodies	Negative	Negative	Not reported	
	
Hidden tumor ruled out	Yes. Body 18F-PET/CT scan and scrotal echography	Yes. Tests not specified	Not reported	
	
HLA-B51 status	Negative	Not reported	Positive	
	
Diagnosis	NBD with limbic meningoencephalitis	NBD with limbic encephalitis	Overlap between relapsing polychondritis and BD with limbic encephalitis	
	
Treatment applied	High-dose steroids, followed by steroid tapper, azathioprine and infliximab	High-dose steroids and intravenous immunoglobulin	Steroids (suboptimal response), substituted by azathioprine and adalimumab	
	
Short-term outcome	Marked improvement	Marked improvement	Marked improvement	
BD: Behçet’s disease; CSF: cerebrospinal fluid; EEG: electroencephalography; HLA: human leukocyte antigen; MRI: magnetic resonance imaging; NBD: neuro-Behçet’s disease.

In this regard, our case may contribute to highlight this atypical presentation and hence to enlarge the rich clinical spectrum of NBD. Also, it may help clinicians to include multisystem inflammatory diseases like BD or relapsing polychondritis in the differential diagnosis of LE.

Acknowledgements:

We would like to thank the Immunology Department, Hospital Clínic (Barcelona), for autoantibody testing. We would also like to thank the microbiology, radiology and nuclear medicine departments, Hospital 12 de Octubre (Madrid), for microbiological testing and radiological exams. We would like to thank the patient and his family for their kindness and strength.

Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.
