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Rev Neurol
Rev Neurol
Rev Neurol
Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

37303100
RN-76-385
10.33588/rn.7612.2023020
Original Breve
Epidemiología, clínica y resultados de imagen de rombencefalitis causada por L. monocytogenes. Un estudio observacional
Bossini Antonio J. Láinez-Ramos
Redruello-Guerrero Pablo
Martínez-Barbero José P.
Gutiérrez-Jiménez Paula
Gutiérrez-Jiménez Carmen
Rivera-Izquierdo Mario
Servicio de Radiología Servicio de Radiología Servicio de Radiología Granada España
Servicio de Anestesiología. Hospital Universitario Virgen de las Nieves Hospital Universitario Virgen de las Nieves Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada España
Instituto Biosanitario de Granada Instituto Biosanitario de Granada Instituto Biosanitario de Granada Granada España
Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Granada Universidad de Granada Universidad de Granada Granada España
Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Granada, España Hospital Universitario Clínico San Cecilio Hospital Universitario Clínico San Cecilio Granada España
Correspondencia: Dr. Pablo Redruello-Guerrero. Instituto Biosanitario de Granada (ibs.GRANADA). Av. de Madrid, 15. E-18012 Granada. E-mail: pablorg239@correo.ugr.es
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

2023
16 6 2023
76 12 385390
19 5 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

Hasta la fecha, pocos estudios han explorado los factores de riesgo específicos de los pacientes con listeriosis que desarrollan rombencefalitis, y no hay suficiente información sobre los hallazgos de imagen y los síntomas clínicos en pacientes con esta enfermedad. El objetivo de este trabajo fue analizar los hallazgos de imagen asociados a la rombencefalitis por L. monocytogenes en una cohorte de pacientes con listeriosis.

Materiales y métodos.

Se realizó un estudio observacional retrospectivo de todos los casos declarados de listeriosis en un hospital terciario de Granada, España, desde 2008 hasta 2021. Se recogieron los factores de riesgo, las comorbilidades y los resultados clínicos de todos los pacientes. Además, se incluyeron los síntomas clínicos y los hallazgos de resonancia magnética (RM) de los pacientes que desarrollaron rombencefalitis. Se realizaron análisis descriptivos y bivariados utilizando el software estadístico SPSS (IBM SPSS, versión 21).

Resultados.

Nuestra cohorte incluyó a 120 pacientes con listeriosis (41,7%, mujeres; edad media: 58,6 ± 23,8 años), de los cuales 10 (8,3%) tenían rombencefalitis. Los hallazgos más frecuentes en la RM de los pacientes con rombencefalitis confirmada fueron hiperintensidad en T2-FLAIR (100%), hipointensidad en T1 (80%), realce parenquimatoso disperso (80%) y realce de los nervios craneales (70%), mientras que la afectación anatómica más frecuente fue en la protuberancia, la médula oblongada y el cerebelo. Se produjeron complicaciones en seis pacientes (absceso en cuatro, hemorragia en dos e hidrocefalia en uno).

Conclusiones.

La rombencefalitis se asocia a un aumento de la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con listeriosis. La distribución anatómica y las características de imagen de la neurolisteriosis podrían ser útiles para sugerir el diagnóstico. Futuros estudios con mayor tamaño muestral deberían explorar la asociación entre la localización anatómica, los patrones de imagen y las complicaciones asociadas (por ejemplo, hidrocefalia y hemorragia), y los resultados clínicos.

Palabras clave

L. monocytogenes
Pronóstico
Radiología
Resonancia magnética
Rombencefalitis
Sistema nervioso central
==== Body
pmcIntroducción

Listeria, que debe su nombre al pionero de la cirugía estéril sir Joseph Lister, es un género de bacilos grampositivos. La morbilidad y la mortalidad asociadas a la neurolisteriosis son muy elevadas [1], lo que justifica la necesidad de un diagnóstico rápido que permita administrar una terapia antibiótica adecuada (normalmente, ampicilina o penicilina combinada con gentamicina).

La resonancia magnética (RM) ofrece una alta resolución espacial y tisular, y es muy útil para sugerir el diagnóstico de rombencefalitis. Sin embargo, no se dispone de protocolos específicos de RM para la sospecha de neurolisteriosis del sistema nervioso central, lo que puede retrasar el diagnóstico definitivo [2]. Los signos de rombencefalitis en la RM incluyen una intensidad de señal anormalmente alta en imágenes ponderadas en T2 y realce patológico del parénquima cerebral o de los espacios de líquido cefalorraquídeo [3]. Además, suele ser hipo- a isointensa en las imágenes ponderadas en T1 y puede mostrar restricción de la difusión. La espectroscopia de RM puede ser útil en el diagnóstico diferencial, ya que puede servir para distinguir un absceso de un tumor. Notablemente, aunque la listeriosis es la forma más común de rombencefalitis infecciosa, los hallazgos de imagen siguen siendo inespecíficos [4]. Aunque hay varios trabajos centrados en describir los hallazgos de imagen típicos de la rombencefalitis, son escasos los estudios que correlacionan estos hallazgos imagenológicos con otras variables pronósticas en pacientes con rombencefalitis. Dichas asociaciones podrían aportar información relevante para esclarecer el proceso de invasión de L. monocytogenes en el tronco encefálico, como señalan algunos autores [5].

El objetivo de este trabajo es analizar los hallazgos de imagen en pacientes con diagnóstico confirmado de rombencefalitis causada por L. monocytogenes.

Materiales y métodos

Se diseñó un estudio observacional longitudinal retrospectivo hospitalario. Se incluyeron todos los casos de listeriosis confirmada por laboratorio diagnosticados en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves, España. Los datos se obtuvieron a través del Sistema de Vigilancia Epidemiológica de Andalucía. Se incluyeron en el estudio todos los casos de listeriosis notificados entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2021. Se recogió información sociodemográfica (sexo y edad), presentación clínica (incluida la afectación del sistema nervioso central) y desenlace clínico, incluida la muerte, en diferentes períodos de tiempo. En el caso particular de la rombencefalitis, se recogieron variables relativas a la presencia de anomalías de imagen en la tomografía computarizada de urgencia y los principales hallazgos de imagen observados en la RM, incluida la presencia de hiperintensidad en T2/FLAIR, realce parenquimatoso, abscesos, realce de nervios craneales, hidrocefalia obstructiva y hemorragia. Cabe destacar que todos los estudios de RM se realizaron en equipos de 1,5 o 3 T, con protocolos de obtención de imágenes similares. Otras variables estaban relacionadas con factores de riesgo potenciales que podrían influir en el resultado, como diabetes mellitus, hepatitis, cáncer, deterioro cognitivo o estados de inmunosupresión, como infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedades autoinmunes, edad avanzada o embarazo. El resultado principal fue la tasa de mortalidad, tanto durante la hospitalización como durante el seguimiento.

Para el análisis estadístico se utilizaron frecuencias absolutas y relativas para describir las variables cualitativas, mientras que para expresar las variables cuantitativas se emplearon la media y la desviación estándar. Para estudiar la asociación entre las variables cualitativas y cuantitativas se utilizaron análisis bivariados que incluían el test exacto de Fisher y la prueba de Kruskal-Wallis, respectivamente. Todos estos análisis se realizaron con el programa estadístico SPSS (IBM SPSS, versión 21).

Este estudio fue aprobado por el comité ético provincial de Granada (código: 2650-N-20) y cumple con las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki.

Resultados

Se incluyó a 120 pacientes –51 mujeres (41,7%); edad media, 58,6 años (desviación estándar: 23,8), intervalo, 0-98 años–. En caso de afectación del sistema nervioso central, la meningitis (30%) y la bacteriemia (30,8%) fueron las presentaciones clínicas más frecuentes. Los 10 casos (8,3%) de rombencefalitis se diagnosticaron basándose en los hallazgos de la RM y se confirmaron mediante análisis del líquido cefalorraquídeo. La tabla I muestra la información principal relativa a las variables analizadas en toda la cohorte y describe los análisis comparativos entre los pacientes con rombencefalitis y el resto de la cohorte. Se observó que un alto porcentaje de pacientes con rombencefalitis secundaria a Listeria no presentaban factores de riesgo (40%; p < 0,05).

Tabla I Características generales y factores de riesgo estratificados, según la presencia o la ausencia de rombencefalitis

	n (%) o media (DE)	Rombencefalitis (n = 10)	Sin rombencefalitis (n = 110)	Valor de pa	
Sexo					
	
 Mujer	50 (41,7%)	4 (40%)	46 (41,8%)	0,911	
	
 Hombre	70 (58,3)	6 (60%)	64 (58,2%)		
	
Edad	58,6 (23,8)	60,2 (16,2)	58,4 (24,5)	0,824	
	
Desenlace					
	
 Supervivencia	57 (47,5%)	5 (50%)	52 (47,3%)	0,869	
	
 Falleció durante la hospitalización	26 (21,7%)	4 (40%)	22 (20%)	0,142	
	
Causa de la muerte durante la hospitalización					
	
 Listeria	23 (19,2%)	4 (40%)	19 (17,3%)	0,097	
	
 Cáncer	2 (1,7%)	0 (0%)	2 (1,8%)	1	
	
 Infecciones	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	–	
	
 Otros	2 (1,7%)	0 (0%)	2 (1,8%)	1	
	
 Falleció durante el primer año de seguimiento	18 (15%)	1 (10%)	17 (15,5%)	0,644	
	
Causa de la muerte durante el primer año de seguimiento					
	
 Listeria	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	–	
	
 Cáncer	9 (7,5%)	0 (0%)	9 (8,2%)	1	
	
 Infecciones	4 (3,3%)	1 (10%)	3 (2,7%)	0,297	
	
 Otros	5 (4,2%)	0 (0%)	5 (4,5%)	1	
	
Potenciales factores de riesgo					
	
 Diabetes mellitus	32 (26,7%)	3 (30%)	29 (26,4%)	0,725	
	
 Cáncer	33 (27,5)	3 (30%)	30 (27,3%)	1	
	
 Inmunosupresión	20 (16,7%)	0 (0%)	20 (18,2%)	0,21	
	
 Cirrosis	3 (2,5%)	0 (0%)	3 (2,7%)	1	
	
 Infección por el VIH	3 (2,5%)	0 (0%)	3 (2,7%)	1	
	
 Embarazo	8 (6,7%)	0 (0%)	8 (7,3%)	1	
	
 Alcoholismo	7 (5,8%)	0 (0%)	7 (6,4%)	1	
	
 Ausencia de factores de riesgo	13 (10,8%)	4 (40%)	9 (8,2%)	0,002	
DE: desviación estándar; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

a Valor de p de la prueba exacta de Fisher o de la prueba de Kruskal-Wallis.

En cuanto a los síntomas clínicos (Tabla II), todos los pacientes presentaban cefalea refractaria, lo que motivó la realización de una tomografía computarizada cerebral de urgencia. Se observaron síntomas de los nervios craneales en el 70% de los pacientes, con predominio de la hipoestesia facial (es decir, síntomas del nervio trigémino). La tabla II muestra los hallazgos de imagen en el subgrupo de pacientes con rombencefalitis confirmada. Todos los pacientes fueron sometidos a tomografía computarizada urgente en el momento de la presentación, pero sólo en dos de ellos se observaron anomalías en la fosa posterior. En cuanto a los hallazgos de la RM, todos los pacientes presentaban una intensidad de señal en T2-FLAIR anormalmente alta, y la mayoría de los pacientes mostraba hipointensidad en T1 y realce parenquimatoso disperso en las zonas afectadas. Cabe destacar que cinco pacientes presentaban realce de los nervios craneales. Un paciente desarrolló hidrocefalia durante la hospitalización y dos pacientes desarrollaron focos hemorrágicos en el seguimiento por imagen. Las figuras 1-3 muestran ejemplos ilustrativos de los hallazgos de imagen en pacientes diagnosticados de rombencefalitis en nuestra cohorte.

Tabla II Síntomas clínicos y hallazgos de imagen en pacientes con rombencefalitis

Síntomas clínicos	n (%)	
 Dolor de cabeza	10 (100)	
	
 Hipoestesia facial	5 (50)	
	
 Náusea y vómitos	4 (40)	
	
 Rigidez del cuello	3 (30)	
	
 Alteración de la marcha	2 (20)	
	
 Síntomas oculomotores	1 (10)	
	
 Disfonía/disfagia	1 (10)	
	
 Hipoestesia hemicorporal	1 (10)	
	
Hallazgos por imagen		
	
 Hallazgos sugestivos en la tomografía computarizadaa	2 (20)	
	
 Hipointensidad en T1	8 (80)	
	
 Hiperintensidad en T2-FLAIR	10 (100)	
	
 Restricción de difusión	4 (40)	
	
 Realce parenquimatoso disperso	7 (70)	
	
 Lesión que realza en anillo (absceso)	4b (40)	
	
 Potenciación de los nervios cranealesc	5 (50)	
	
 Hidrocefaliad	1 (10)	
	
 Hemorragia	2 (20)	
	
 Realce subdural	1 (10)	
	
Localización anatómicae		
	
 Mesencéfalo	2 (20)	
	
 Protuberancia	7 (70)	
	
 Médula oblonga	9 (90)	
	
 Pedúnculo cerebelosof	5 (50)	
	
 Cerebelo	7 (70)	
a Todos los pacientes se sometieron a una tomografía computarizada cerebral inicial de urgencia.

b El número de abscesos osciló entre 1 y 4.

c El nervio trigémino estaba afectado en todos los casos. Un paciente tenía realce concomitante del nervio hipogloso.

d Se diagnosticó hidrocefalia en la tomografía computarizada.

e Localización anatómica de la hiperintensidad anormal de la señal en T2-FLAIR.

f El pedúnculo cerebeloso medio estaba afectado en cuatro casos, y el pedúnculo cerebeloso inferior, en un caso.

Figura 1 Imágenes axiales de resonancia magnética que muestran hallazgos típicos de rombencefalitis en un paciente varón de 55 años que presenta cefalea, fiebre, alteración de la marcha e hipoestesia facial derecha. Área anormal de hipointensidad en T1 (a), en T2 (b) y en T2-FLAIR (c) adyacente a la pared anterior derecha del cuarto ventrículo, que está ligeramente comprimido. Obsérvese el área lineal de restricción de difusión (d y e) y realce (f) en el trayecto parenquimatoso del nervio trigémino derecho.

Figura 2 Patrones de afectación de la fosa posterior en diferentes pacientes con rombencefalitis confirmada de nuestra cohorte. Área anormal de hiperintensidad en T2-FLAIR que afecta a la médula oblongada (a), el brachium pontis (b y e, flechas naranjas), la protuberancia (c, mismo paciente que en la fig. 1; e, flechas rojas) y el mesencéfalo (d y e, flechas azules).

Figura 3 Ejemplos ilustrativos de complicaciones en pacientes con rombencefalitis. Evolución de la hemorragia en un paciente con afectación de la médula oblongada. Obsérvese el área anormal de hiperintensidad en T2 (a, flecha blanca) con restricción de la difusión (b y c, flechas naranjas) y realce nodular (d, flecha amarilla). La imagen de seguimiento a los tres meses muestra un área focal de baja intensidad de señal en la imagen de susceptibilidad ponderada (e, flecha negra), consistente con hemorragia. Formación de abscesos denotada por lesiones de realce anular que afectan a la protuberancia (f) y al mesencéfalo (g), flechas punteadas. Hidrocefalia en un paciente con rombencefalitis. Obsérvese el aumento de tamaño del sistema ventricular supratentorial en el momento del diagnóstico (h) y en el seguimiento una semana después (i).

Discusión

La frecuencia de rombencefalitis en nuestra cohorte fue del 8,3%. Teniendo en cuenta que la cohorte incluía todos los casos de listeriosis (es decir, no sólo neurolisteriosis), esta prevalencia es similar a la de estudios anteriores. Por ejemplo, Charlier et al [6] informaron de una serie de 71 pacientes con neurolisteriosis microbiológicamente probada, de los cuales el 10% presentaba características pictóricas compatibles con rombencefalitis. Además, Beamonte-Vela et al [7] comunicaron una serie de 41 pacientes en un período de observación de 15 años y descubrieron que la rombencefalitis estaba presente en el 7,3% de los casos. En España, Pelegrín et al [1] recogieron datos de 59 pacientes con neurolisteriosis, de los cuales 11 (18%) presentaban rombencefalitis. En nuestra cohorte, la rombencefalitis mostró una débil asociación con la mortalidad prematura, pero, sorprendentemente, se observó que los pacientes sin factores de riesgo tenían una mortalidad significativamente mayor. De hecho, estudios previos de rombencefalitis causada por L. monocytogenes se notificaron en pacientes previamente sanos [8]. Basándonos en estos hallazgos, planteamos la hipótesis de que una fuerte reacción inmunitaria, que es más probable que se produzca en pacientes sanos, puede desempeñar un papel importante en el pronóstico. Por lo tanto, el papel del sistema inmunitario en la rombencefalitis debe abordarse en futuros estudios.

Algunos autores también han utilizado los síntomas clínicos de la rombencefalitis secundaria a la infección por Listeria (por ejemplo, ataxia, hemiparesia o fiebre) y los signos neurológicos focales relacionados con la afectación de los nervios craneales para definir la listeriosis neuroinvasiva [9]. En nuestra serie, todos los pacientes presentaron cefalea, y el 40%, náuseas y vómitos, ambos síntomas inespecíficos. La rigidez del cuello, las alteraciones de la marcha y los síntomas relacionados con la afectación de los nervios craneales, todos los cuales pueden ser más sugestivos de rombencefalitis, se observaron en un número relativamente bajo de pacientes (10-30%).

En cuanto a los hallazgos de imagen, las áreas hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 debidas a un aumento del contenido de agua en el lugar de la infección fueron el hallazgo radiológico más frecuente en la RM (Figs. 1 y 2; Tabla II), al igual que en informes anteriores [10]. Las imágenes ponderadas por difusión que muestran áreas de mayor restricción de la difusión pueden ser útiles en ocasiones, pero su sensibilidad es limitada y depende, en gran medida, del tipo de afectación cerebral (por ejemplo, común en los abscesos). Cabe destacar que deben incluirse en el examen secuencias apropiadas (por ejemplo, imágenes de gradiente-eco en T2* o ponderadas en función de la susceptibilidad) para aumentar la sensibilidad de la detección de hemorragias, una complicación potencial, aunque poco frecuente, de la rombencefalitis. Los agentes de contraste de gadolinio administrados por vía intravenosa pueden atravesar la barrera hematoencefálica si está dañada, lo que permite detectar las zonas infectadas por Listeria, en particular los abscesos (es decir, las lesiones con realce en anillo) y el realce de los nervios craneales. Observamos que todos los pacientes con síntomas indicativos de afectación de un nervio craneal (por ejemplo, hipoestesia facial o disfagia) mostraban realce del nervio craneal correspondiente. Una reciente revisión sistemática de la rombencefalitis causada por L. monocytogenes sugirió que Listeria puede invadir el tronco encefálico a través del nervio trigémino [5]. Por lo tanto, la correlación clinicorradiológica con respecto a la afectación de los nervios craneales podría proporcionar claves diagnósticas relevantes en pacientes con sospecha de rombencefalitis por Listeria, y las posibles anomalías en las imágenes de los nervios craneales más frecuentemente afectados deben examinarse cuidadosamente en la RM realzada por contraste.

El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se realizó en una sola institución, lo que limita la generalizabilidad de nuestros resultados. En segundo lugar, es de naturaleza retrospectiva, por lo que la prevalencia real de listeriosis podría estar subestimada y los signos neurológicos podrían no haberse explorado de forma homogénea. Por último, el escaso número de pacientes con rombencefalitis nos impidió realizar análisis estadísticos para explorar la asociación de los hallazgos de imagen y los resultados clínicos. Estas limitaciones deberían superarse en futuros estudios, idealmente prospectivos y multicéntricos.

Conclusiones

La listeriosis con afectación del sistema nervioso central es una enfermedad potencialmente letal con unas elevadas morbilidad y mortalidad. La rombencefalitis secundaria a L. monocytogenes muestra característicamente afectación del tronco cerebral en la RM, y el realce de los nervios craneales parece ser frecuente y correlacionarse con los hallazgos clínicos. Sin embargo, la alta variabilidad y la inespecificidad de los síntomas clínicos limitan el diagnóstico precoz de esta enfermedad. Teniendo en cuenta el escaso número de estudios previos que aborden las manifestaciones específicas de la rombencefalitis causada por L. monocytogenes, el papel de las técnicas de imagen en este contexto está aún por explotar. Otros estudios deberían explorar la asociación entre la localización anatómica, los patrones de imagen y las complicaciones asociadas (por ejemplo, hidrocefalia y hemorragia), y los resultados clínicos.

Agradecimientos:

Los autores agradecen a los doctores Jorge Pastor, Francisco Romero y Heriberto Busquier, de la Unidad de Neurorradiología del Hospital Universitario Virgen de las Nieves, su amable colaboración en el análisis de los estudios de resonancia magnética.

Original
Epidemiology, clinical and imaging features of rhombencephalitis caused by L. monocytogenes. A retrospective observational study
Bossini Antonio J. Láinez-Ramos
Redruello-Guerrero Pablo
Martínez-Barbero José P.
Gutiérrez-Jiménez Paula
Gutiérrez-Jiménez Carmen
Rivera-Izquierdo Mario
Department of Radiology Department of Radiology Department of Radiology Granada Spain
Department of Anesthesiology. Hospital Universitario Virgen de las Nieves Department of Anesthesiology. Hospital Universitario Virgen de las Nieves Department of Anesthesiology. Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada Spain
Instituto Biosanitario de Granada Instituto Biosanitario de Granada Instituto Biosanitario de Granada Granada Spain
Department of Preventive Medicine and Public Health. Universidad de Granada Universidad de Granada Universidad de Granada Granada Spain
Service of Preventive Medicine and Public Health. Hospital Universitario Clínico San Cecilio. Granada, Spain Hospital Universitario Clínico San Cecilio Hospital Universitario Clínico San Cecilio Granada Spain
Corresponding author: Dr. Pablo Redruello-Guerrero. Instituto Biosanitario de Granada (ibs.GRANADA). Av. de Madrid, 15. E-18012 Granada. E-mail: pablorg239@correo.ugr.es
Introduction.

To date, few studies have explored the specific risk factors of patients with listeriosis who develop rhombencephalitis, and there is insufficient information regarding imaging findings and clinical symptoms in patients with this disease. This work aimed to analyze the imaging findings associated with L. monocytogenes rhombencephalitis in a cohort of patients with listeriosis.

Materials and methods.

We conducted a retrospective observational study of all declared cases of listeriosis in a tertiary hospital from Granada, Spain, from 2008 to 2021. Risk factors, comorbidities, and clinical outcomes were collected for all patients. In addition, clinical symptoms and magnetic resonance imaging (MRI) findings were included for those patients who developed rhombencephalitis. Descriptive and bivariate analyses were performed using SPSS statistical software (IBM SPSS, version 21).

Results.

Our cohort comprised 120 patients with listeriosis (41.7% women, mean age: 58.6 ± 23.8 years), of which 10 (8.3%) had rhombencephalitis. The most frequent MRI findings in patients with confirmed rhombencephalitis were T2-FLAIR hyperintensity (100%), T1 hypointensity (80%), scattered parenchymal enhancement (80%), and cranial nerve enhancement (70%), while the most frequent anatomical involvement were pons, medulla oblongata, and cerebellum. Complications occurred in 6 patients (abscess in 4, hemorrhage in 2, hydrocephalus in 1).

Conclusions.

Rhombencephalitis is associated with an increased in-hospital mortality in patients with listeriosis. The anatomical distribution and imaging characteristics of neurolisteriosis could be useful to suggest the diagnosis. Future studies with greater sample size should explore the association between anatomical location, imaging patterns, and associated complications (e.g., hydrocephalus, hemorrhage), and clinical outcomes.

Key words

Central nervous system
L monocytogenes
Magnetic resonance imaging
Prognosis
Radiology
Rhombencephalitis
Introduction

Listeria, named after the pioneer of sterile surgery Sir Joseph Lister, is a genus of gram-positive rods. The morbidity and mortality associated to neurolisteriosis is very high [1], which justifies the need for a rapid diagnosis to allow appropriate antibiotic therapy (usually ampicillin or penicillin combined with gentamicin) to be administered.

Magnetic resonance imaging (MRI) offers high spatial and tissue resolution and is very useful to suggest the diagnosis of rhombencephalitis. However, no specific MRI protocols are available for suspected central nervous system neurolisteriosis, which may delay the definite diagnosis [2]. MRI signs of rhombencephalitis include as abnormally high signal intensity on T2-weighted images, pathologic enhancement of the brain parenchyma or cerebrospinal fluid (CSF) spaces [3]. In addition, it is usually hypo to isointense on T1-weighted images, and may show diffusion restriction. MR spectroscopy may be helpful in the differential diagnosis, as it may be useful in distinguishing an abscess from tumor. Remarkably, although listeriosis is the most common form of infectious rhombencephalitis, imaging findings remain nonspecific [4]. Although there are several works focused on describing the imaging findings typical of rhombencephalitis, studies correlating these imaging findings with other prognostic variables in patients with rhombencephalitis are scarce. Such associations could provide relevant information to shed light on the invasion process of L. monocytogenes into the brainstem, as pointed out by some authors [5].

The aim of this work is to analyze the imaging findings in patients with a confirmed diagnosis of rhombencephalitis caused by L. monocytogenes.

Materials and methods

A retrospective hospital-based longitudinal observational study was designed. All cases of laboratory-confirmed listeriosis diagnosed at the Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Spain. Data were accessed through the Andalusian Epidemiological Surveillance System. All cases of listeriosis reported between January 1st 2005 and December 31st 2021 were included in the study. Information was gathered on sociodemographic (i.e., sex and age), clinical presentation (including central nervous system involvement), and clinical outcome, including death at different time periods. In the particular case of rhombencephalitis, we collected variables regarding the presence of imaging abnormalities on emergency computed tomography (CT) and the main imaging findings observed on MRI, including the presence of T2/FLAIR hyperintensity, parenchymal enhancement, abscesses, cranial nerve enhancement, obstructive hydrocephalus, and hemorrhage. Of note, all MRI studies were performed in 1.5 or 3.0 T machines with similar imaging protocols. Other variables were related to potential risk factors that could influence the outcome such as diabetes mellitus, hepatitis, cancer, cognitive impairment or states of immunosuppression, such as human immunodeficiency virus infection, autoimmune diseases, advanced age or pregnancy. The main outcome was the mortality rate, either during hospitalization or follow-up.

For the statistical analysis, absolute and relative frequencies were used to describe qualitative variables, while mean and standard deviation were used to express quantitative variables. Bivariate analyses including Fisher’s exact and Kruskal-Wallis tests were used to study the association between qualitative and quantitative variables, respectively. All these analyses were carried out with SPSS statistical software (IBM SPSS, version 21).

This study was approved by the Provincial Ethics Committee of Granada (code: 2650-N-20). This study complies with the ethical standards stated in the Declaration of Helsinki.

Results

A total of 120 patients were included –51 women (41.7%); mean age, 58.6 years (standard deviation: 23.8), range 0-98 years–. In the case of central nervous system involvement, meningitis (30.0%) and bacteremia (30.8%) were the most frequent clinical presentations. All 10 cases (8.3%) of rhombencephalitis were diagnosed based on MRI findings and confirmed by CSF analysis. Table I shows the main information regarding the variables analyzed in the entire cohort and it describes the comparative analyses between patients with rhombencephalitis and the rest of the cohort. A high percentage of patients with rhombencephalitis secondary to Listeria were found to have no risk factors (40%; p < 0.05).

Table I General characteristics and risk factors stratified by the presence or absence of rhombencephalitis.

Variables	n (%) or Mean (SD)	Rhombencephalitis (n = 10)	No rhombencephalitis (n = 110)	p-valueaa	
Sex					
	
 Female	50 (41.7%)	4 (40%)	46 (41.8%)	0.911	
	
 Male	70 (58.3)	6 (60%)	64 (58.2%)		
	
Age	58.6 (23.8)	60.2 (16.2)	58.4 (24.5)	0.824	
	
Outcome					
	
 Survived	57 (47.5%)	5 (50%)	52 (47.3%)	0.869	
	
 Died during hospitalization	26 (21.7%)	4 (40%)	22 (20%)	0.142	
	
Cause of death during hospitalization					
	
 Listeria	23 (19.2%)	4 (40%)	19 (17.3%)	0.097	
	
 Cancer	2 (1.7%)	0 (0%)	2 (1.8%)	1	
	
 Infections	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	–	
	
 Others	2 (1.7%)	0 (0%)	2 (1.8%)	1	
	
 Died during the first year of follow-up	18 (15%)	1 (10%)	17 (15.5%)	0.644	
	
Cause of death during the first year of follow-up					
	
 Listeria	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	–	
	
 Cancer	9 (7.5%)	0 (0%)	9 (8.2%)	1	
	
 Infections	4 (3.3%)	1 (10%)	3 (2.7%)	0.297	
	
 Others	5 (4.2%)	0 (0%)	5 (4.5%)	1	
	
Potential risk factors					
	
 Diabetes Mellitus	32 (26.7%)	3 (30%)	29 (26.4%)	0.725	
	
 Cancer	33 (27.5)	3 (30%)	30 (27.3%)	1	
	
 Immunosuppression	20 (16.7%)	0 (0%)	20 (18.2%)	0.21	
	
 Cirrhosis	3 (2.5%)	0 (0%)	3 (2.7%)	1	
	
 HIV infection	3 (2.5%)	0 (0%)	3 (2.7%)	1	
	
 Pregnancy	8 (6.7%)	0 (0%)	8 (7.3%)	1	
	
 Alcoholism	7 (5.8%)	0 (0%)	7 (6.4%)	1	
	
 Absence of risk factors	13 (10.8%)	4 (40%)	9 (8.2%)	0.002	
HIV: human immunodeficiency virus; SD: standard deviation.

a p-value of Fisher’s exact test or Kruskal-Wallis’s test.

Regarding clinical symptoms (Table II), all patients presented with refractory headache, which motivated performing an emergency brain CT. Cranial nerve symptoms were observed in 70% of patients, with a predominance of facial hypoesthesia (i.e., trigeminal nerve symptoms). Table II shows the imaging findings in the subgroup of patients with confirmed rhombencephalitis. All patients underwent emergency CT on presentation, but imaging abnormalities in the posterior fossa were observed only in 2 of them. Regarding MRI findings, all patients were found to have abnormally high T2-FLAIR signal intensity, most patients showed T1 hypointensity and scattered parenchymal enhancement in the affected areas. Of note, 5 patients had cranial nerve enhancement. One patient developed hydrocephalus during hospitalization, and 2 patients developed hemorrhage foci on imaging follow-up. Figures 1-3 depict illustrative examples of imaging findings in patients diagnosed with rhombencephalitis in our cohort.

Table II Clinical symptoms and imaging findings in patients with rhombencephalitis.

Clinical symptoms	n (%)	
 Headache	10 (100)	
	
 Facial hypoesthesia	5 (50)	
	
 Nausea and vomits	4 (40)	
	
 Neck stiffness	3 (30)	
	
 Gait disturbance	2 (20)	
	
 Oculomotor symptoms	1 (10)	
	
 Dysphonia/dysphagia	1 (10)	
	
 Hemicorporal hypoesthesia	1 (10)	
	
Imaging findings		
	
 Suggestive findings on CTa	2 (20)	
	
 T1 hypointensity	8 (80)	
	
 T2-FLAIR hyperintensity	10 (100)	
	
 Diffusion restriction	4 (40)	
	
 Scattered parenchymal enhancement	7 (70)	
	
 Ring-enhancing lesion (abscess)	4b (40)	
	
 Cranial nerve enhancementc	5 (50)	
	
 Hydrocephalusd	1 (10)	
	
 Hemorrhage	2 (20)	
	
 Subdural enhancement	1 (10)	
	
Anatomical locatione		
	
 Midbrain	2 (20)	
	
 Pons	7 (70)	
	
 Medulla oblongata	9 (90)	
	
 Cerebellar pedunclef	5 (50)	
	
 Cerebellum	7 (70)	
a All patients underwent initial emergency brain computed tomography (CT).

b The number of abscesses ranged from 1 to 4.

c Trigeminal nerve was involved in all cases. One patient had concomitant hypoglossal nerve enhancement.

d Hydrocephalus was diagnosed on CT.

e Anatomical location of abnormal T2-FLAIRsignal hyperintensity.

f The middle cerebellar peduncle was involved in four cases, and the inferior cerebellar peduncle in one case.

Figure 1 Axial magnetic resonance images showing typical findings of rhombencephalitis in a 55 male patient presenting with headache, fever, gait disturbance and right facial hypoesthesia. Abnormal area of T1 hypointensity (a), T2 (b) and T2-FLAIR (c) hyperintensity adjacent to the right anterior wall of the fourth ventricle, which is slightly compressed. Note the linear area of diffusion restriction (d and e) and enhancement (f) in the parenchymal trajectory of the right trigeminal nerve.

Figure 2 Patterns of posterior fossa involvement in different patients with confirmed rhombencephalitis from our cohort. Abnormal area of T2-FLAIR hyperintensity involving the medulla oblongata (a), brachium pontis (b and e, orange arrows), pons (c, same patient as in figure 1; e, red arrows), and midbrain (d and e, blue arrows).

Figure 3 Illustrative examples of complications in patients with rhombencephalitis. Development of hemorrhage in a patient with medulla oblongata involvement. Note the abnormal area of T2 hyperintensity (a, white arrow) with diffusion restriction (b and c, orange arrows) and nodular enhancement (d, yellow arrow). Follow-up imaging at 3 months shows a focal area of low signal intensity on susceptibility weighted image (e, black arrow), consistent with hemorrhage. Abscess formation denoted by ring-enhancement lesions involving the pons (f) and midbrain (g), dotted arrows. Hydrocephalus in a patient with rhombencephalitis. Note the increase in size of the supratentorial ventricular system at diagnosis (h) and on follow-up one week later (i).

Discussion

The frequency of rhombencephalitis in our cohort was 8.3%. Considering that the cohort included all cases of listeriosis (i.e., not only neurolisteriosis), this prevalence is similar to previous studies. For instance, Charlier et al [6] reported a series of 71 patients with microbiologically proven neurolisteriosis, of which 10% had imaging features consistent with rhombencephalitis. In addition, Beamonte-Vela et al [7] reported a series of 41 patients in an observation period of 15 years, and found that rhombencephalitis was present in 7.3% of cases. In Spain, Pelegrín et al [1] collected data on 59 patients with neurolisteriosis of whom 11 (18%) had rhombencephalitis. In our cohort, rhombencephalitis showed a weak association with premature mortality but, surprisingly, patients with no risk factors were found to have significantly higher mortality. In fact, previous studies of rhombencephalitis caused by L. monocytogenes were reported in previously healthy patients [8]. Based on these findings, we hypothesize that a strong immune reaction, which is more likely to occur in healthy patients, may play a significant role in prognosis. Therefore, the role of the immune system in rhombencephalitis should be addressed in future studies.

The clinical symptoms of rhombencephalitis secondary to Listeria infection (e.g., ataxia, hemiparesis or fever) and focal neurological signs related to cranial nerve involvement have also been used to define neuroinvasive listeriosis by some authors [9]. In our series, all patients presented headache and 40% had nausea and vomits, both of which are non-specific symptoms. Neck stiffness, gait disturbance, and symptoms related to cranial nerve involvement, all of which may be more suggestive of rhombencephalitis, were seen in a relatively low number of patients (10-30%).

Regarding imaging findings, T1 hypointense and T2 hyperintense areas due to increased water content at the site of infection were the most frequent radiological finding on MRI (Figs. 1 and 2; Table II), as in previous reports [10]. Diffusion-weighted images showing areas of increased diffusion restriction can be sometimes helpful, but their sensitivity is limited and largely depend on the kind of brain involvement (e.g., common in abscess). Of note, appropriate sequences (e.g., T2* gradient-echo or susceptibility-weighted images) should be included in the exam to increase the sensitivity of hemorrhage detection, a potential although rare complication of rhombencephalitis. Gadolinium contrast agents administered intravenously can cross the blood-brain barrier if it has been damaged, enabling the detection of areas infected by Listeria, particularly abscess (i.e., ring-enhancing lesions) and cranial nerve enhancement. We observed that all patients with symptoms indicative of cranial nerve involvement (e.g., facial hypoesthesia, dysphagia) showed enhancement of the corresponding cranial nerve. A recent systematic review of rhombencephalitis caused by L. monocytogenes suggested that Listeria may invade the brainstem via the trigeminal nerve [5]. Therefore, clinical-radiological correlation regarding cranial nerve involvement could provide relevant diagnostic cues in patients with suspicion of Listeria rhombencephalitis, and potential imaging abnormalities of the cranial nerves most frequently involved should be carefully examined on contrast-enhanced MRI.

The present study has several limitations. First, it was performed in one institution, which limits the generalizability of our results. Second, it is retrospective in nature, thus the actual prevalence of listeriosis might be underestimated, and neurological signs might not have been homogeneously explored. Finally, the low number of patients with rhombencephalitis precluded us from performing statistical analyses to explore the association of imaging findings and clinical outcomes. These limitations should be overcome in future studies, ideally prospective and multi-centric.

Conclusions

Listeriosis with central nervous system involvement is a potentially lethal disease with high morbidity and mortality. Rhombencephalitis secondary to L. monocytogenes characteristically shows brainstem involvement on MRI, and cranial nerve enhancement seems to be frequent and to correlate with clinical findings. Nevertheless, the high variability and non-specificity of clinical symptoms limit the early diagnosis of this condition. Considering the low number of previous studies addressing the specific manifestations of rhombencephalitis caused by L. monocytogenes, the role of imaging techniques in this context is still to be exploited. Further studies should explore the association between anatomical location, imaging patterns, and associated complications (e.g., hydrocephalus, hemorrhage), and clinical outcomes.

Acknowledgments:

The authors thank doctors Jorge Pastor, Francisco Romero, and Heriberto Busquier from the Neuroradiology Unit of the Hospital Universitario Virgen de las Nieves for their kind contribution in the analysis of MRI studies.

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interest to disclose
