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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

36973888
RN-76-243
10.33588/rn.7607.2021447
Nota Clínica
Miopatía miotubular ligada al cromosoma X: informe clínico y revisión del fenotipo leve
Barreto-Mota Ricardo
Figueirinha Joana
Quental Rita
Fonseca Jacinta
Melo Cláudia
Sampaio Mafalda
Sousa Raquel
Unidad de Neurología Pediátrica Unidad de Neurología Pediátrica Unidad de Neurología Pediátrica Braga Portugal
Departamento de Pediatría Departamento de Pediatría Departamento de Pediatría Braga Portugal
Departamento de Genética Médica. Centro Hospitalar Universitário São João. Oporto Centro Hospitalar Universitário. Oporto Centro Hospitalar Universitário. Oporto Oporto Portugal
Departamento de Pediatría. Centro Hospitalar do Médio Ave. Braga, Portugal Centro Hospitalar do Médio Ave Centro Hospitalar do Médio Ave Braga Portugal
Correspondencia: Dr. Ricardo Barreto Mota. Centro Hospitalar Universitário São João. Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto. E-mail: rjdmota@gmail.com
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

2023
01 4 2023
76 7 243246
03 3 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La miopatía miotubular ligada al X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varones causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1). La gravedad clínica varía; sin embargo, la necesidad de soporte ventilatorio ocurre casi invariablemente.

Caso clínico.

Presentamos el caso de un niño de 4 años que presentaba hipotonía muscular leve a los 12 meses, trastorno del lenguaje expresivo, retraso global del desarrollo y trastorno del procesamiento sensorial. La secuenciación clínica del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen de la miotubularina 1 (NM_000252.2). La madre es portadora heterocigota de la misma variante. Se estableció el diagnóstico de una forma leve de miopatía miotubular ligada al cromosoma X de herencia materna. El niño presentó una mejoría significativa con terapias del habla, ocupacional y física, sin intercurrencias respiratorias ni dependencia de ventilador.

Conclusión.

La presentación de una forma leve de esta miopatía miotubular, al notificarse más raramente, añadió desafío al diagnóstico. La combinación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo debe hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Se carece de puntuaciones motoras o de desarrollo verificadas específicas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Aunque actualmente la gravedad de la miopatía miotubular se clasifica según la dependencia del ventilador, esto puede ser insuficiente e inaplicable a los casos más leves. Es evidente la necesidad de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados que evalúe la debilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor, las puntuaciones fenotípicas tempranas o las infecciones respiratorias recurrentes.

Palabras clave

Consejo genético
Hipotonía muscular
Miopatía miotubular
Miotubularina
Retraso en el desarrollo
Trastornos del lenguaje
==== Body
pmcIntroducción

La miopatía miotubular ligada al cromosoma X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varones. Esta miopatía fue descrita por primera vez por A. Spiro en 1966 en un niño de 12 años con debilidad motora generalizada progresiva e, histológicamente, miotubos con núcleos centrales y ausencia de miofibrillas [1]. Está causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1), en la región cromosómica Xq28, responsable de codificar la fosfatasa ubicua miotubularina. Un reciente análisis retrospectivo multicéntrico reveló que las variantes de pérdida de función debidas a cambios de marco y variantes sin sentido son el tipo más común de cambio [2]. La gravedad clínica varía y se clasifica según el grado de soporte ventilatorio. La mayoría de los pacientes presenta un fenotipo grave (55-79%), mientras que el 6-16% son moderados y el 15-29% tienen una forma leve de la enfermedad [3]. Los pacientes con las formas más graves requieren asistencia ventilatoria precoz y con frecuencia fallecen durante el primer año de vida, mientras que los supervivientes a largo plazo presentan insuficiencia respiratoria crónica con dependencia de la asistencia ventilatoria y no son ambulantes [4]. Se han descrito formas leves en pacientes sin necesidad de asistencia ventilatoria o alimentaria y con poca o ninguna afectación motora. Presentamos el caso de un niño de 4 años con antecedentes de retraso en el desarrollo e infecciones del tracto inferior, por lo demás sano.

Caso clínico

Varón de 12 meses que ingresó en la consulta externa de neurología infantil debido a un retraso en el desarrollo. Era un recién nacido a término, nacido de un embarazo sin complicaciones, con padres sanos no consanguíneos y dos hermanos mayores sanos. El niño presentaba antecedentes de dos infecciones respiratorias víricas de las vías bajas desde los 6 meses, con dos ingresos hospitalarios, sin necesidad de soporte ventilatorio, y era seguido en consultas externas de neumología por sibilancia recurrente. En la exploración física presentaba braquicefalia, hipotonía leve, reflejos osteotendinosos normales y una sindactilia bilateral de 2-3 dedos. El perímetro cefálico se situaba entre los percentiles 85 y 97. La estatura y la talla estaban por encima del percentil 97. No presentaba ptosis ni oftalmoplejía. A los 12 meses era capaz de sentarse sin ayuda, pero no podía llegar a la posición sentada. Parecía entender órdenes sencillas, pero no era capaz de vocalizar. Los padres también estaban preocupados por la alimentación; aunque describieron que no tenía problemas con los líquidos, informaron de una aparente dificultad para masticar. Se inició logopedia, terapia ocupacional y fisioterapia, con una mejora significativa. Desde su nacimiento hasta los 4 años presentó una evolución psicomotriz lenta, pero positiva. Comenzó a caminar de forma independiente a los 18 meses, mientras que el lenguaje expresivo presentaba un retraso significativo, con palabras a partir de los 3 años y frases a los 4 años. Las habilidades sociales estaban siempre preservadas; sin embargo, la comunicación estaba afectada. La evaluación del desarrollo reveló un retraso global del desarrollo (cociente global del desarrollo 70) y un trastorno del procesamiento sensorial. No presenta problemas respiratorios desde los 3 años y 6 meses de edad. La evaluación cardiológica no reveló ninguna anomalía cardíaca estructural. Las evaluaciones otorrinolaringológicas, incluidos los potenciales auditivos evocados, fueron normales. Una resonancia magnética cerebral a la edad de 2 años reveló braquicefalia, parénquima cerebral normal, mielinización adecuada para la edad, agrandamiento de los espacios subaracnoideos en el cerebro frontal-parietal, con reducción del volumen parenquimatoso, una fosa posterior amplia con ligera rotación del vermis en sentido contrario a las agujas del reloj y un quiste aracnoideo que comprimía el hemisferio izquierdo del cerebelo. Un array de hibridación genómica comparativa mostró variantes no relevantes y el estudio metabólico fue normal. La secuenciación clínica del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen MTM1 (NM_000252.2), asociada a miopatía miotubular. Esta variante se clasificó como probablemente patógena según las directrices de clasificación de variantes del American College of Medical Genetics and Genomics y, que nosotros sepamos, nunca se había comunicado antes. La biopsia muscular reveló miofibras atróficas, algunas miofibras redondeadas con núcleos localizados internamente y, aunque no era frecuente, acumulación de tinciones localizadas centralmente con tinciones oxidativas, algunas con centralización nuclear, comúnmente relacionadas con miopatías del gen MTM1. Las pruebas genéticas en la madre mostraron que es portadora heterocigota de la misma variante en el gen MTM1, lo cual no es inesperado, ya que sólo el 10-20% de los pacientes son portadores de mutación de novo [5]. Además, descubrimos que presenta síntomas neuromusculares leves desde la juventud que antes no se valoraban.

Discusión

Nuestro paciente nunca presentó deficiencia respiratoria con dependencia ventilatoria ni hipotonía grave, los síntomas más graves y, por tanto, más frecuentes de esta afección. El hecho de que presente una forma leve de esta afección, al ser menos comúnmente descrita, añadió un reto al diagnóstico. Consideramos relevante destacar la alta prevalencia de retraso del desarrollo motor en los casos leves descritos en la bibliografía, así como la debilidad muscular en los pacientes de mayor edad, ya que esto podría dar pistas sobre el pronóstico y la evolución de nuestro paciente. Nuestro caso se ajusta a la mayoría de las características clínicas más comunes, incluyendo hipotonía leve, dificultades de deglución y ausencia de dependencia de ventilador. Curiosamente, carece de algunos rasgos fenotípicos casi ubicuos, a saber, facies miotónica, paladar alto arqueado, oftalmoplejía o debilidad de la parrilla escapular. Este caso pone de relieve que la presentación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo también debe hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Nuestro paciente presentaba trastorno del lenguaje expresivo. Amburgey et al [4], en una revisión en la que describen la historia natural de esta enfermedad, informan de una alta incidencia de problemas de aprendizaje (43%), probablemente asociados a anomalías del habla, como voz hipofónica, dificultades en la articulación del habla, y primeras palabras y frases tardías. La discapacidad intelectual, sin embargo, presenta informes contradictorios en la bibliografía. Mientras que se ha descrito en trastornos neuromusculares como la distrofia miotónica de tipo 1, en pacientes con miopatía miotubular, el deterioro cognitivo se ha descrito como secundario a la encefalopatía isquémica hipóxica perinatal [4]. En 1999, Herman et al no describieron ningún deterioro cognitivo en supervivientes a largo plazo; informaron de convulsiones clínicas en cuatro pacientes que probablemente se debían a encefalopatías metabólicas [6]. A pesar de que la miotubularina se expresa en el cerebro, no se han descrito malformaciones del sistema nervioso central en animales, pero faltan investigaciones sobre este tema [4]. Un desarrollo cognitivo adecuado y una creatincinasa normal deberían orientar el diagnóstico hacia una afección miopática. A pesar de la variación fenotípica, se trata de una enfermedad progresiva que conduce inexorablemente a la regresión del desarrollo motor, incluso en pacientes con fenotipos más leves [3]. El máximo desarrollo adquirido parece estar determinado por el genotipo [3]. En la actualidad, la gravedad de la miopatía miotubular se clasifica única y variablemente en función de la dependencia del respirador [3]. Aunque las pruebas de función respiratoria son útiles para determinar la necesidad de terapias respiratorias para mejorar este resultado [3], es una forma incompleta de caracterizar esta afección. Faltan puntuaciones motoras o de desarrollo específicas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Creemos que existe una necesidad evidente de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados distintos de la dependencia del respirador, como la debilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor (especialmente la marcha independiente y el control de la cabeza), las puntuaciones fenotípicas tempranas (paladar alto arqueado, facies miotónica e hipotonía) o las infecciones respiratorias recurrentes. El manejo de esta afección se propone en un consenso de cuidados estándar, que describe un tratamiento de apoyo, ya que no existen, en la actualidad, terapias curativas para las miopatías congénitas [7]. Los pacientes se benefician de un estrecho seguimiento multidisciplinar guiado por un especialista neuromuscular, que debe vigilar los problemas del habla, la deglución y la respiración. A pesar de no ser una presentación frecuente, deben excluirse anomalías cardíacas y del ritmo. Actualmente se está investigando la terapia génica para la miopatía miotubular ligada al cromosoma X. En ensayos aleatorizados doble ciego y abiertos no aleatorizados, la administración de un vector recombinante de virus adenoasociado de serotipo 8 (rAAV8) que expresa miotubularina canina (cMTM1) bajo el promotor de desmina específico del músculo (rAAV8-cMTM) produjo una mejora dependiente de la dosis en la supervivencia, la fuerza y la estructura muscular en perros sin efectos adversos [8]. En otro estudio, se utilizó un vector AAV para anular la expresión de DMN2 en ratones knock-out Mtm1, basándose en la hipótesis de que la actividad GTPasa de la dinamina 2 conduce a un fenotipo similar a la miopatía centronuclear. El resultado fue una mejora de la fuerza muscular y de la histología [9]. El ensayo ASPIRO (NCT03199469) es un estudio clínico multinacional, abierto, de fase 1/2, en el que se está administrando un vector AAV8 portador del gen MTM1 (AT132) a personas con miopatía miotubular ligada al cromosoma X menores de 5 años.

Aunque las mujeres portadoras suelen ser asintomáticas, se han descrito mujeres afectadas con síntomas que van de leves a graves. Los mecanismos propuestos para explicar esta característica incluyen la inactivación sesgada del cromosoma X y/o variantes genéticas en genes adicionales que pueden modular el fenotipo [10]. El análisis de la inactivación del cromosoma X en la madre de nuestro paciente mostró un patrón ligeramente sesgado (70:30). Incluso cuando la madre es asintomática, es importante conocer su estado de portadora para ofrecer un asesoramiento genético adecuado a la familia.

Informamos del diagnóstico de un niño con una afección neuromuscular que presenta características no clásicas, como retraso global del desarrollo y trastornos del lenguaje expresivo, al tiempo que presenta hipotonía y retraso motor más leves. En presencia de un retraso global del desarrollo con rasgos motores más leves, debe considerarse un trastorno neuromuscular en el diagnóstico diferencial.

Case Report
X-linked myotubular myopathy: a clinical report and a review of the mild phenotype
Barreto-Mota Ricardo
Figueirinha Joana
Quental Rita
Fonseca Jacinta
Melo Cláudia
Sampaio Mafalda
Sousa Raquel
Paediatric Neurology Unit Paediatric Neurology Unit Paediatric Neurology Unit Braga Portugal
Department of Paediatrics Department of Paediatrics Department of Paediatrics Braga Portugal
Department of Medical Genetics. Centro Hospitalar Universitário São João. Porto Centro Hospitalar Universitário São João Centro Hospitalar Universitário São João Porto Portugal
Department of Paediatrics. Centro Hospitalar do Médio Ave. Braga, Portugal Centro Hospitalar do Médio Ave Centro Hospitalar do Médio Ave Braga Portugal
Corresponding author: Dr. Ricardo Barreto Mota. Centro Hospitalar Universitário São João. Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto. E-mail: rjdmota@gmail.com
Introduction.

X-linked myotubular myopathy is a rare centronuclear myopathy that affects approximately 1 in 50,000 male newborns caused by pathogenic variants in the myotubularin 1 gene (MTM1). The clinical severity varies, however the need for ventilatory support occurs almost invariably.

Case report.

We report the case of a 4-year-old boy presenting mild muscle hypotonia at 12 months-old, expressive language disorder, global developmental delay, and a sensory processing disorder. Clinical exome sequencing identified the hemizygous variant c.722G>A p.(Arg241His) in exon 9 of the myotubularin 1 gene (NM_000252.2). The mother is a heterozygous carrier of the same variant. A diagnosis of a mild form of maternal inherited X-linked myotubular myopathy was established. The child presented significant improvement with speech, occupational, and physical therapies, with no respiratory intercurrences or ventilator dependency.

Conclusion.

The presentation of a mild form of this myotubular myopathy, being less commonly reported, added challenge to the diagnosis. The combination of mild hypotonia, feeding difficulties and expressive language disorder should raise suspicion of a neuromuscular disease. There is a lack of verified motor or developmental scores specific to this myopathy to further determine prognosis and need of other therapies. While currently the severity myotubular myopathy is classified according to ventilator dependency, this may be insufficient and unapplicable to milder cases. There is an evident need for a grading system for mild and moderate cases assessing muscle weakness and fatigue, daily life limitations, motor developmental delay, early phenotypical scores, or recurrent respiratory infections.

Key words

Developmental delay
Genetic counselling
Language disorders
Muscle hypotonia
Myotubular myopathy
Myotubularin
Introduction

X-linked myotubular myopathy is a rare centronuclear myopathy that affects approximately 1 in 50,000 male new-borns. This myopathy was first reported by A. Spiro in 1966 in a 12 year old boy with progressive generalized motor weakness and, histologically, myotubes with central nuclei and lack of myofibrils [1]. It is caused by pathogenic variants in the myotubularin 1 gene (MTM1), on chromosomal region Xq28, responsible for encoding ubiquitous phosphatase myotubularin. A recent multicentre retrospective analysis revealed that loss-of-function variants due to frameshift and nonsense variants are the most common type of change [2]. The clinical severity varies and is classified by the degree of ventilatory support. Most patients present a severe phenotype (55-79%), while 6-16% are moderate and 15-29% have a mild form of the disease [3]. Patients with most severe forms require early ventilator support and frequently die within the first year of life, while long term survivors have chronic respiratory failure with ventilator dependency and are non-ambulant [4]. Mild forms have been described in patients with no need for ventilatory or feeding support and little to none motor compromise. We report the case of a 4-year-old boy with a developmental delay history and a past of lower tract infections, who was otherwise healthy.

Case report

A 12 months-old male child was admitted to the child neurology outpatient clinic due to developmental delay. He was a full-term baby, born from an uneventful pregnancy, with healthy non consanguineous parents and two older healthy brothers. The boy had an history of two viral lower tract respiratory infections since he was 6 months-old, with two hospital admissions, without need of ventilatory support, and was followed in pneumology outpatient clinic due to recurrent wheezing. On physical examination he presented brachycephaly, mild hypotonia, normal osteotendinous reflexes and a bilateral 2-3 toes syndactyly. Head circumference was between the 85th and 97th percentiles. Stature and height were above the 97th percentile. He did not show ptosis or ophthalmoplegia. At 12 months-old, he was able to sit unassisted, but he could not get to sitting position. He seemed to understand simple orders but was not able to vocalize. Parents were also concerned with feeding; while describing that he had no problems with liquids, they reported apparent difficulty with chewing. Speech therapy, occupational therapy and physical therapy were started, with significant improvement. From born until the age of 4 years old he presented a slow but positive psychomotor evolution. He started independent walking at 18 months-old while expressive language was significantly delayed with words starting at 3 years old and sentences with 4 years-old. Social skills were always preserved; however, communication was affected. Developmental assessment revealed a global developmental delay (global developmental quotient 70) and a sensory processing disorder. He has no respiratory problems since the age of 3 years and 6 months. Cardiology assessment revealed no structural heart anomaly. Ear, nose, and throat assessments, including evoked auditory potentials, were normal. A brain magnetic resonance imaging at the age of 2 years-old revealed brachycephaly, normal brain parenchyma, adequate myelination for age, enlargement of the subarachnoid spaces in the frontal-parietal brain, with reduction of parenchymal volume, a wide posterior fossa with slight counter-clockwise rotation of the vermis and an arachnoid cyst compressing left cerebellum hemisphere. An array comparative genomic hybridization showed nonrelevant variants and a metabolic study work up was normal. Clinical exome sequencing identified the hemizygous variant c.722G>A p.(Arg241His) in exon 9 of the MTM1 gene (NM_000252.2), associated with myotubular myopathy. This variant was classified as likely pathogenic according to the American College of Medical Genetics and Genomics variant classification guidelines and, to our knowledge, has never been reported before. Muscle biopsy revealed atrophic myofibers, some rounded myofibers with internally located nuclei and, even though not frequent, accumulation of centrally located staining with oxidative stains some with nuclear centralization, commonly related with MTM1 gene myopathies. Genetic testing in patient’s mother showed that she is a heterozygous carrier of the same variant in MTM1 gene, which is not unexpected since only 10-20% of patients carry de novo mutation [5]. In addition, we found out that she presents mild neuromuscular symptoms since youth that were not valued before.

Discussion

Our patient never presented respiratory deficiency with ventilation dependency nor severe hypotonia, the most severe, hence most common, presenting symptoms of this condition. The fact that he presents a mild form of this condition, being less commonly reported, added challenge to the diagnosis. We consider relevant to highlight the high prevalence of motor developmental delay in mild cases reported in the literature, as well as the muscle weakness in older patients, since this could give clues regarding our patient’s prognosis and evolution. Our case fits most of the most common clinical features, including mild hypotonia, swallowing difficulties, and lack of ventilator dependency. Interestingly, he lacks some almost ubiquitous phenotypical features, namely myotonic facies, high arched palate, ophthalmoplegia or shoulder gridle weakness. This case highlights that the presentation of mild hypotonia, feeding difficulties and expressive language disorder should also raise suspicion of a neuromuscular disease. Our patient presented expressive language disorder. Amburgey et al [4], in a review describing the natural history of this condition, reported a high incidence of learning disability (43%), likely associated with speech abnormalities including hypophonic voice, speech articulation difficulties and late first words and sentences. Intellectual disability, however, has conflicting reports in the literature. While it has been described in neuromuscular disorders such as myotonic dystrophy type 1, in patients with myotubular myopathy, cognitive impairment has been described as secondary to perinatal hypoxic ischemic encephalopathy [4]. In 1999, Herman et al described no cognitive impairment in long term survivors; it reported clinical seizures in four patients that were likely due to metabolic encephalopathies [6]. Despite myotubularin being expressed in the brain, there are no reported central nervous system malformations in animals, but research on this topic is lacking [4]. Adequate cognitive development and normal creatinine-kinase should steer the diagnosis towards a myopathic condition. Despite the phenotypical variation, this is a progressive disease that inexorably leads to regression of motor development, including in patients with milder phenotypes [3]. The maximum development acquired appears to be determined by genotype [3]. Currently, the severity myotubular myopathy is solely and variably classified according ventilator dependency [3]. While respiratory function tests are useful to determine the need of respiratory therapies to improve this outcome [3], it is an incomplete way to characterize this condition. There is a lack of verified motor or developmental scores specific to this myopathy to further determine prognosis and need of other therapies. We believe that there is an evident need for a grading system for mild and moderate cases other than ventilator dependency, such as muscle weakness and fatigue, daily life limitations, motor developmental delay (especially independent walking and head control), early phenotypical scores (high arched palate, myotonic facies, hypotonia) or recurrent respiratory infections. The management of this condition is proposed in a standard care consensus, which describes supportive treatment, since there are, currently, no curative therapies for congenital myopathies [7]. Patients benefit from close a multidisciplinary follow-up guided by a neuromuscular specialist, who should monitor for speech, swallowing and respiratory problems. Despite not being a common presentation, heart and rhythm abnormalities must be excluded. Gene therapy is currently being investigated for X-linked myotubular myopathy. In both double blinded randomized and open label non-randomized trials, the administration of recombinant adeno-associated virus serotype 8 (rAAV8) vector expressing canine myotubularin (cMTM1) under the muscle-specific desmin promoter (rAAV8-cMTM) resulted in dose-dependent improvement in survival, strength and muscle structure in dogs without adverse effects [8]. In another study, an AAV vector was used to knockdown DMN2 expression in Mtm1 knock-out mice, based on the hypothesis that dynamin 2 GTPase activity leads to a centronuclear myopathy-like phenotype. This resulted in improved muscle force and histology [9]. The ASPIRO trial (NCT03199469) is an ongoing a phase 1/2, multinational, open-label, clinical study in which an AAV8 vector carrying the MTM1 gene (AT132) is being administered in individuals with X-linked myotubular myopathy aged less than 5 years old.

Although carrier females are generally asymptomatic, affected women have been described with symptoms ranging from mild to severe. Proposed mechanisms to explain this feature include skewed inactivation of the X chromosome and /or genetic variants in additional genes that can modulate the phenotype [10]. X inactivation analysis in our patient’s mother showed a slightly skewed pattern (70:30). Even when the mother is asymptomatic, knowing her carrier status is important in other to offer proper genetic counselling to the family.

We report the diagnosis of a child with a neuromuscular condition presenting with non-classic features, such as global developmental delay and expressive language disorders, while having milder hypotonia and motor delay. In the presence of global developmental delay with milder motor features, a neuromuscular disorder must be considered in the differential diagnosis.

Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.
