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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

37165530
RN-76-337
10.33588/rn.7610.2022323
Nota Clínica
Síndrome de Wells secundario a dimetilfumarato. A propósito de un caso clínico
Candeliere-Merlicco Antonio
Villaverde-González Ramón
Hidalgo-Pérez Paloma V.
Escobar-Arias Fabio H.
Aparicio-Castro Eladio
Lastres-Arias M. Carmen
Sección de Neurología Sección de Neurología Sección de Neurología Murcia España
Servicio de Medicina Interna Servicio de Medicina Interna Servicio de Medicina Interna Murcia España
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Rafael Méndez. Lorca Hospital General Universitario Rafael Méndez Hospital General Universitario Rafael Méndez Murcia España
Sección de Neurología. Hospital General Universitario Morales Meseguer Hospital General Universitario Morales Meseguer Hospital General Universitario Morales Meseguer Murcia España
Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia España
Servicio de Urgencias y Atención Primaria. Águilas, Murcia, España Servicio de Urgencias y Atención Primaria Servicio de Urgencias y Atención Primaria Murcia España
Correspondencia: Dr. Antonio Candeliere Merlicco. Hospital General Universitario Rafael Méndez. Carretera N-340, km 589. E-30817 Lorca. E-mail: candeliereantonio@gmail.com
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

2023
16 5 2023
76 10 337339
17 2 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

El síndrome de Wells, también conocido como celulitis eosinofílica, es una rara dermatosis con aproximadamente 200 casos descritos en la bibliografía. Aquí presentamos un caso clínico de un paciente con esclerosis múltiple y síndrome de Wells secundario a dimetilfumarato (DMF).

Caso clínico.

Mujer de 41 años que en julio de 2021 inició el tratamiento con DMF. Una semana más tarde, comenzó con prurito en las extremidades derechas, seguido por la aparición de zonas eritematosas con vesículas. El hemograma mostró elevación del recuento de los eosinófilos hasta 2.000 μL. El estudio anatomopatológico evidenció un infiltrado eosinófilo a nivel de la dermis compatible con síndrome de Wells. La evolución clínica fue favorable, con resolución de las lesiones y normalización de la eosinofilia aproximadamente en cuatro semanas. No fue necesario administrar corticoesteroides.

Conclusiones.

La eosinofilia es rara en los pacientes con EM tratados con DMF y generalmente no precisa ajuste de dosis. A pesar de que las manifestaciones clínicas de la eosinofilia en estos pacientes sean raras, es importante que el médico reconozca los síntomas. Numerosos neurolépticos pueden causar eosinofilia y síntomas sistémicos; por lo tanto, los facultativos deben conocer los riesgos de la asociación entre DMF y neurolépticos, en particular por la quetiapina, que contiene fumarato.

Palabras clave

Dimetilfumarato
Eosinofilia
Esclerosis múltiple
Neurolépticos
Quetiapina
Síndrome de Wells
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pmcIntroducción

El síndrome de Wells, también conocido como celulitis eosinofílica, es una rara dermatosis, con aproximadamente unos 200 casos descritos en la bibliografía.

Suele afectar a adultos y es más común en mujeres de alrededor de 40 años, pero se han descrito casos también en niños.

Las lesiones de tipo celulitis/erisipela en las extremidades son las típicas manifestaciones cutáneas y se suelen asociar a eosinofilia periférica.

Desde el punto de vita histológico, las ‘figuras en llama’ en la dermis son comunes, pero no patognomónicas. Están compuestas por un núcleo central de fibras de colágeno y gránulos eosinófilos envuelto por un infiltrado de histiocitos y eosinófilos.

Se desconoce con exactitud su etiología y patogenia. Probablemente, un estímulo antigénico causa la activación de clones de linfocitos Th2 y la síntesis de citocinas activadoras de los eosinófilos, como la interleucina 5.

Se han descrito numerosos factores desencadenantes, como fármacos, vacunas, picaduras de insectos, infecciones víricas, parasitarias, bacterianas o fúngicas [1]. No se han comunicado casos de síndrome de Wells desencadenados por fármacos utilizados para la esclerosis múltiple.

Caso clínico

Se trata de una mujer de 41 años, diagnosticada de esclerosis múltiple en 2011 y en tratamiento con mirtazapina 15 mg al día y quetiapina 50 mg al día por alteraciones del estado de ánimo.

En julio de 2021 inició el tratamiento con DMF, y presentó náuseas y dolor abdominal como efectos adversos. Una semana más tarde, tomando 240 mg día de DMF, notó prurito en la extremidad superior derecha, seguido por la aparición de zonas eritematosas con vesículas (Fig. 1). Acudió a consulta una semana más tarde, cuando las lesiones cutáneas se habían difundido a la extremidad inferior derecha. No presentó fiebre ni síntomas sistémicos. Se procedió a suspender el tratamiento con DMF, y se realizó una analítica y una biopsia de las lesiones. El hemograma mostró elevación del recuento de los eosinófilos hasta 2.000 μL. El estudio anatomopatológico evidenció un infiltrado eosinófilo a nivel de la dermis compatible con síndrome de Wells (Fig. 2). La evolución clínica fue favorable, con la resolución de las lesiones y la normalización de la eosinofilia aproximadamente en cuatro semanas. No fue necesario administrar corticoesteroides.

Figura 1 Lesiones cutáneas.

Figura 2 Edema dérmico papilar con un infiltrado celular linfocitario y eosinófilo inflamatorio. Tinción de hematoxilina y eosina ×20.

Discusión

Varios fármacos han sido asociados con el síndrome de Wells. Se han descrito casos desencadenados por antibióticos, anticolinérgicos, anestésicos, antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos para la tiroides, quimioterápicos, vacunas y antifactor de necrosis tumoral [1].

Hasta ahora, no se han comunicado casos de síndrome de Wells en pacientes con esclerosis múltiple ni secundarios a los medicamentos para la esclerosis múltiple. De todas formas, después de revisar la bibliografía, hemos encontrado un caso de afectación cardíaca eosinofílica [2], una gastroenteritis eosinofílica [3] y una fascitis eosinofílica [4] en pacientes con esclerosis múltiple tratados con DMF.

El DMF causa una reducción de los linfocitos, sin embargo, sólo unos pocos estudios han estudiado los efectos sobre los eosinófilos. Según una reciente revisión sobre la linfopenia por DMF, sólo dos estudios han evaluado los efectos sobre los eosinófilos. El primero ha evidenciado que los eosinófilos disminuyen aproximadamente un 54,1%, mientras que el segundo no ha objetivado efectos significativos [5].

Por otro lado, los estudios en pacientes con psoriasis han demostrado un aumento de los eosinófilos en los primeros tres meses de tratamiento con DMF, con una sucesiva estabilización y disminución a largo plazo, sin precisar ajuste de dosis [6]. La composición del DMF usado en la esclerosis múltiple es diferente respecto al Fumaderm®, que contiene además sales de monometilfumarato. En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó Skilarence® para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. Este fármaco contiene la misma cantidad de DMF que el Fumaderm®, pero sin sales de monometilfumarato. A pesar de la diferente composición, la eosinofilia se ha descrito como un efecto adverso frecuente tanto del Skilarence® como del Fumaderm®. Se ha notificado un aumento transitorio del recuento de los eosinófilos a partir de semana 3 de tratamiento, hasta alcanzar un pico en las semanas 5-8 y volver a valores normales en la semana 16. Para mejorar la tolerabilidad a este medicamento, se recomienda incrementar la dosis de forma progresiva hasta 90 mg en la semana 3, 240 mg en la semana 5 y 600 mg en la semana 8 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/skilarence-epar-product-information_en.pdf).

Nuestra paciente presentó los síntomas tomando 240 mg/día de DMF, por lo que podemos sólo especular que la eosinofilia sea dependiente de la dosis y que las dosis más altas utilizadas en la psoriasis (hasta 720 mg/día) puedan justificar la mayor incidencia en estos pacientes respecto a los pacientes con esclerosis múltiple.

Es importante tener en cuenta que la formulación comercial de la quetiapina es, en realidad, el fumarato de quetiapina, y que los comprimidos de 50 mg contienen, aproximadamente, 8 mg de fumarato. Además, la mayoría de los antipsicóticos atípicos puede causar eosinofilia y síntomas sistémicos. La eosinofilia secundaria a clozapina está bien documentada y hay descripciones de casos causados por quetiapina, risperidona, haloperidol, aripiprazol y olanzapina [7-10]. No hemos encontrado descripciones de eosinofilia secundaria a asenapina.

Concluyendo, la eosinofilia es rara en los pacientes con esclerosis múltiple tratados con DMF y generalmente no precisa ajuste de dosis. A pesar de que las manifestaciones clínicas de la eosinofilia en estos pacientes sean raras, es importante que el médico reconozca los síntomas. Numerosos neurolépticos pueden causar eosinofilia y síntomas sistémicos; por lo tanto, los facultativos deben conocer los riesgos de la asociación entre DMF y neurolépticos, en particular la quetiapina, que contiene fumarato.

Case Report
Dimethyl fumarate induced Wells syndrome. A case report
Candeliere-Merlicco Antonio
Villaverde-González Ramón
Hidalgo-Pérez Paloma V.
Escobar-Arias Fabio H.
Aparicio-Castro Eladio
Lastres-Arias M. Carmen
Neurology Department Neurology Department Neurology Department Murcia Spain
Internal Medicine Department Internal Medicine Department Internal Medicine Department Murcia Spain
Anatomic Pathology Department. Hospital General Universitario Rafael Méndez. Lorca Hospital General Universitario Rafael Méndez Hospital General Universitario Rafael Méndez Murcia Spain
Neurology Department. Hospital General Universitario Morales Meseguer Hospital General Universitario Morales Meseguer Hospital General Universitario Morales Meseguer Murcia Spain
Psychiatry Department. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia Spain
Emergency Service and Primary Care. Águilas, Murcia, Spain Emergency Service and Primary Care Emergency Service and Primary Care Murcia Spain
Corresponding author: Dr. Antonio Candeliere Merlicco. Hospital General Universitario Rafael Méndez. Carretera N-340, km 589. E-30817 Lorca. E-mail: candeliereantonio@gmail.com
Introduction.

Wells syndrome, also known as eosinophilic cellulitis, is a rare dermatosis with approximately 200 cases previously described in the literature. Here, we present a case of a patient with multiple sclerosis with Wells syndrome induced by dimethyl fumarate (DMF).

Case report.

A 41-year-old Caucasian woman was treated with DMF in July 2021. One week later, she experienced itching on her upper and lower right arm, followed by the appearance of erythematous plaques covered with vesicles. The complete blood count showed an increased eosinophil count of up to 2,000 μL. The histological images demonstrated dermal eosinophil infiltration concordant with Wells syndrome. The clinical course was benign, with complete resolution of the lesions and normalization of the eosinophil count within four weeks. Administration of corticosteroids was not necessary.

Conclusions.

Eosinophilia is rare in patients with multiple sclerosis treated with DMF and usually does not require dosage adjustments. Although clinical manifestations of eosinophilia in these patients are very rare, it is important for practitioners to recognize the symptoms. Many neuroleptic drugs can induce eosinophilia and systemic symptoms; therefore, physicians must be aware of the risks associated with DMF and neuroleptic drugs, particularly for quetiapine, which contains fumarate.

Key words

Dimethyl fumarate
Eosinophilia
Multiple sclerosis
Neuroleptics
Quetiapine
Wells syndrome
Introduction

Wells syndrome, also known as eosinophilic cellulitis, is a rare dermatosis with approximately 200 cases described in the literature.

This syndrome usually affects adults and is most common in females in their 40s; however, it has also been described in children.

The typical skin manifestation is the occurrence of cellulitis/erisipela-type lesions that affect the extremities. Skin lesions are usually associated with peripheral eosinophilia.

Histologically, the ‘flame-figures’, located in the mid to deep dermis, are common but not specific to Wells syndrome. The flame figures are composed of a central part consisting of collagen fibers and eosinophilic granules surrounded by a histiocytic and eosinophilic infiltrate.

The etiology and pathogenesis of Wells syndrome is unknown, and antigenic stimuli probably cause the activation of Th2-like T lymphocyte clones, as well as the synthesis of interleukin 5 and eosinophil-stimulating cytokines.

Many factors such as viral, parasitic, bacterial, or fungal infections, insect bites, drugs and vaccines have all been reported as triggering factors [1]. There are no reports of Wells syndrome induced by multiple sclerosis drugs.

Case report

A 41-year-old Caucasian woman was diagnosed with multiple sclerosis in 2011 and she was taking mirtazapine and quetiapine 50 mg/day for mood disorders.

She started DMF treatment in July 2021 and experienced nausea and abdominal pain as side effects. One week after the first dose (taking DMF 240 mg/day), she noted itching on her upper right arm, followed by the development of erythematous plaques covered with vesicles (Fig. 1). She presented to the clinic for an evaluation one week later as the plaques had spread to the lower right arm. The patient did not report any fever or systemic symptoms. We proceeded to stop DMF and performed a blood test and biopsy of the lesion. The complete blood count showed an increase in eosinophils up to 2,000 μL. The histological images showed the presence of papillary dermal edema with lymphocytic and eosinophil inflammatory cell infiltrates concordant with Wells syndrome (Fig. 2). The clinical course was benign, with complete resolution of the lesions and normalization of the eosinophil count within 4 weeks. Administration of corticosteroids was not necessary.

Figure 1 Skin lesions.

Figure 2 Papillary dermal edema with a lymphocytic and eosinophil inflammatory.

Discussion

Many drugs have been associated with the onset of Wells syndrome. Antibiotics, anticholinergic agents, anesthetics, non-steroidal anti-inflammatory agents, thyroid medications, chemotherapeutic agents, thiomersal-containing vaccinations, and anti-TNF agents have all been reported as trigger factors for Wells syndrome [1].

Thus far, there have been no descriptions of Wells syndrome cases in either multiple sclerosis patients or in association with multiple sclerosis drugs. However, after reviewing the literature, we found a case of eosinophilic cardiac injury [2], eosinophilic gastroenteritis [3]and eosinophilic fasciitis [4] induced by DMF in multiple sclerosis patients.

DMF causes a reduction in lymphocytes; however, only few works have studied its effects on eosinophils. A recent review of lymphopenia induced by DMF in multiple sclerosis showed that only two works so far have been conducted to study the effect of DMF on eosinophils. One of these showed that eosinophil levels decreased by 54.1%, while the other found that DMF treatment did not exert any significant effects on eosinophils [5].

In contrast, studies on patients with psoriasis observed eosinophilia in the first three months of treatment with DMF, with stabilization or improvement in the long term without dose adjustment [6]. The composition of DMF is different from that of Fumaderm®, which contains DMF and zinc salts of monoethyl fumarate (MEF). In 2017, the European Medicines Agency (EMA) approved Skilarence® for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. This drug contains the same amount of DMF as Fumaderm®, but does not contain MEF salts. Despite the differences in composition, eosinophilia has been reported as a common adverse effect of Skilarence®, as with Fumaderm®. A transient increase in the mean eosinophil count was noted as early as week 3, reaching a maximum at weeks 5 and 8, and returned to baseline values at week 16. To improve the tolerability of these drugs, it is recommended to begin treatment with an initial dose with subsequent gradual increases every week to 90 mg at week 3, 240 mg at week 5, and 600 mg at week 8. (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/skilarence-epar-product-information_en.pdf).

Our patient presented symptoms with a dosage of 240 mg/day of DMF, so we can speculate that eosinophilia is a dose-dependent drug reaction and the higher dosage of DMF used in psoriasis (up to 720 mg/day) could explain the higher incidence reported in these patients with respect to multiple sclerosis.

It is important to keep in mind that the commercial formulation of quetiapine is quetiapine fumarate and that the 50 mg pills therefore contain approximately 8 mg of fumarate. In addition, most atypical neuroleptic drugs can cause eosinophilia and systemic symptoms. Clozapine-induced eosinophilia is well documented, and there have been several reports of the involvement of quetiapine, risperidone, ziprasidone, haloperidol, aripiprazole, and olanzapine [7-10]. We did not find reports of ansenapine induced eosinophilia.

In conclusion, eosinophilia is rare in patients with multiple sclerosis treated with DMF and usually does not require dose adjustments. Although clinical manifestations of eosinophilia in this group of patients are very rare, it is important for practitioners to recognize the symptoms. Many neuroleptic drugs can induce eosinophilia and systemic symptoms; therefore, physicians must be aware of the risks associated with DMF and neuroleptic drugs, particularly for quetiapine, which contains fumarate.

Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.
