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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

36843178
RN-76-177
10.33588/rn.7605.2021392
Nota Clínica
Variante rara de RNF213 en adolescente con enfermedad de moyamoya
Cardoso Ivana
Pinto Mariana
Araújo André
Vila-Real Marta
Servicio de Pediatría Servicio de Pediatría Servicio de Pediatría Vila Nova de Gaia Portugal
Servicio de Neurorradiología. Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia. Vila Nova de Gaia, Portugal Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia Vila Nova de Gaia Portugal
Correspondencia: Dra. Ivana Cardoso. Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho Unidade II. Rua Dr. Francisco Sá Carneiro, 440-129 Vila Nova de Gaia, Portugal. E-mail: ivana.cardoso@chvng.min-saude.pt
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

2023
01 3 2023
76 5 177181
03 2 2023
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

La enfermedad de moyamoya es una enfermedad estenooclusiva progresiva de las principales arterias intracraneales. Los individuos afectados corren el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico intracraneal, deterioro cognitivo y retrasos en el desarrollo. Se han identificado varios genes de susceptibilidad. La variante p.R4810K en el gen RNF213 se ha identificado en el 95% de los pacientes con enfermedad de moyamoya familiar.

Caso clínico.

Presentamos el caso de una adolescente de 15 años que se presentó con quejas principales de disgrafía y falta de coordinación en la mano derecha con dos meses de evolución. La resonancia magnética cerebral reveló varias lesiones isquémicas con diferentes ritmos de evolución y la angiorresonancia magnética mostró múltiples estenosis suboclusivas. En el estudio de las secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen RNF213, se detectó la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en heterocigosidad en el gen RNF213. Este resultado indica que la paciente es heterocigota para la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en el gen RNF213. La variante detectada ya ha sido descrita en la bibliografía como una variante fundadora en la población asiática, asociada a síndrome de moyamoya. Esta variante está descrita en ClinVar como una variante de significado clínico desconocido. Además, no está descrita en las bases de datos poblacionales (dbSNP, ESP y gnomAD).

Conclusión.

Hasta donde sabemos, la variante p.(Arg4062Gln) se ha notificado en tres pacientes japoneses con enfermedad de moyamoya y en uno europeo. Por lo tanto, nuestro paciente fue el segundo europeo con enfermedad de moyamoya con esta variante identificada.

Palabras clave

Angiografía por resonancia magnética
Bases de datos genéticas
Enfermedad de moyamoya
Enfermedades arteriales oclusivas
Gen RNF213
Variaciones genéticas
==== Body
pmcIntroducción

La enfermedad de moyamoya (OMIM 607151) es una enfermedad estenooclusiva progresiva de las principales arterias intracraneales [1]. Se caracteriza por la estenosis bilateral progresiva, y ocasionalmente unilateral, y la oclusión de la arteria carótida interna distal, con frecuente afectación de las arterias cerebrales media y anterior [2]. Esto da lugar a la formación compensatoria de frágiles vasos de moyamoya en la base del cerebro, que se asemejan a ‘bocanadas de humo’ [1,3].

Los individuos afectados corren el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico intracraneal, convulsiones, deterioro cognitivo y retrasos en el desarrollo [2]. A menudo se ha notificado una afectación vascular extracraneal, como la relativa a las arterias renales [1].

La enfermedad de moyamoya se da en todo el mundo, con la mayor prevalencia en los países de Asia oriental [2]. Se calcula que la incidencia anual de enfermedad de moyamoya es de 0,35 ± 0,94 por cada 100.000 personas en Japón, y aproximadamente una décima parte de esa cifra en Europa [4].

Se han identificado varios genes de susceptibilidad, como RNF213 (NM_001256071.2; cr. 17), ACTA2 (NM_001613.2; cr. 10) y GUCY1A3, este último vinculado a la enfermedad de moyamoya con acalasia [4]. RNF213 es el gen de susceptibilidad más significativo, y algunas de sus variantes fueron ilustradas como variantes de susceptibilidad para la enfermedad de moyamoya y la estenosis/oclusión arterial intracraneal no moyamoya [1,2]. La variante p.R4810K en el gen RNF213 es la principal variante de susceptibilidad para la enfermedad de moyamoya en pacientes de Asia oriental y también está asociada al síndrome de moyamoya. Éste se considera una vasculopatía de moyamoya observada en trastornos específicos, como la neurofibromatosis de tipo 1 [1,5].

La variante p.Arg4810Lys se ha identificado en el 95% de los pacientes con enfermedad de moyamoya familiar, así como en el 80% de los pacientes con enfermedad de moyamoya esporádica. Recientemente se han encontrado varias variantes de RNF213 no p.Arg4810Lys en casos de enfermedad de moyamoya caucásicos y del este/sur de Asia. Sin embargo, las manifestaciones clínicas y los hallazgos angiográficos difieren entre los caucásicos y los asiáticos orientales. La variante p.R4062Q se ha notificado en cuatro pacientes con enfermedad de moyamoya entre una familia europea y dos japonesas y, por lo tanto, se considera la segunda mutación más significativa para la vasculopatía de moyamoya [4,5]. Informes recientes han demostrado la presencia de manifestaciones clínicas graves en pacientes que presentaban variantes deletéreas raras en RNF213 distintas de la p.R4810K, como en pacientes con p.S3986N o p.R4062Q [5]. Hasta la fecha, se desconocen los mecanismos por los que RNF213 p.R4810K y otras variantes raras conducen a lesiones vasculares intracraneales [2]. Los estudios epidemiológicos y genéticos han demostrado que la enfermedad de moyamoya es multifactorial. Las tasas de recurrencia en los familiares fueron notablemente inferiores a las esperadas por la herencia mendeliana simple. Se cree que las variantes de susceptibilidad de RNF213 requieren factores ambientales o genéticos adicionales para el desarrollo de la enfermedad de moyamoya [1].

Caso clínico

Presentamos el caso de una adolescente de 15 años, sin antecedentes personales ni familiares significativos y sin consanguinidad.

Se presentó con quejas principales de disgrafía y falta de coordinación en la mano derecha con dos meses de evolución. No había otras molestias ni antecedentes infecciosos o traumáticos. Había comenzado a tomar la píldora anticonceptiva oral combinada en el momento de las quejas. La paciente no estaba bajo otra medicación y no tenía hábitos de fumar. En la exploración objetiva en el ingreso, se observó una leve disgrafia. El resto de la exploración neurológica no reveló trastornos del lenguaje. Por ejemplo, nombraba y repetía bien todo lo que se le pedía, con una ligera disminución de la fluidez respecto a las palabras que empezaban por ‘P’. No había apraxia ni cambios en los campos visuales, la oculomotricidad o la mímica facial. No se encontraron déficits motores o sensoriales ni alteraciones de la marcha. La paciente fue observada por la unidad de oftalmología, con resultados normales.

En cuanto a las pruebas diagnósticas complementarias, se realizó una resonancia magnética cerebral, que reveló varias lesiones isquémicas con diferentes ritmos de evolución, que afectaban a la región frontoparietal corticosubcortical del lado izquierdo, con extensión a todo el centrum semiovale, lo que sugería infartos de cuenca (Fig. 1). La angiorresonancia magnética mostró múltiples estenosis suboclusivas de ambos segmentos supraclinoides de las arterias carótidas internas, de ambos segmentos A1 y también del segmento M1 de la arteria cerebral media izquierda (Fig. 1). Los estudios de laboratorio no mostraron alteraciones relevantes, con recuento sanguíneo completo, función renal y hepática, y lactato deshidrogenasa que no presentaban cambios. No había dislipidemia, el valor de la homocisteína era normal y el estudio inmunológico no presentaba alteraciones, incluyendo anticuerpos antifosfolípidos y antinucleares negativos, así como el factor reumatoide. El estudio de coagulación resultó normal y, mediante un estudio protrombótico, se encontró un polimorfismo común de la metileno tetrahidrofolato reductasa. Además, había niveles normales de inhibidor del activador del plasminógeno-1. El líquido cefalorraquídeo presentaba una citoquímica normal, una bacteriología negativa y una reacción en cadena de la polimerasa del citomegalovirus positiva, con un valor umbral de ciclo intermedio. Las inmunoglobulinas G séricas fueron positivas, y las inmunoglobulinas M, negativas. La investigación del ADN del citomegalovirus en el suero fue negativa. Se decidió iniciar ganciclovir y corticoides intravenosos.

Figura 1 a) T2/TSE axial que muestra las múltiples lesiones isquémicas en territorio divisorio de la arteria cerebral media izquierda; b) y c) T2/TSE coronal y FLAIR axial que muestran las mismas lesiones. d) y e) imagen potenciada en difusión y mapa de coeficiente de difusión aparente que muestra lesión isquémica periventricular parietal izquierda aguda; f) Angiografía por resonancia magnética que muestra estenosis intracraneal múltiple que afecta a los segmentos supraclinoides de las arterias carótidas internas, los segmentos A1 y el segmento M1 izquierdo de la arteria cerebral media.

Se solicitó la investigación del citomegalovirus en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa específica en tiempo real para el citomegalovirus, que resultó negativa. Así, la paciente completó seis días de tratamiento con antivirales. Las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo no presentaron ninguna alteración. Se realizó una resonancia magnética de la pared del vaso para profundizar en la investigación. Se observó un ligero aumento de la señal en T1 tras el uso de gadolinio en la pared del vaso a lo largo del segmento M1 izquierdo, correspondiente al punto de estenosis focal, sin aumento del grosor de la pared del vaso (Fig. 2). No había otras áreas focales anormales de realce que afectaran al resto de los vasos intracraneales. Estos cambios favorecieron una enfermedad de moyamoya primaria y no una etiología secundaria, concretamente una vasculitis. Se realizó una angiografía cerebral convencional que mostró estenosis significativa del segmento A1 derecho e irregularidades del segmento M1 izquierdo (con disminución del flujo distal), oclusión del segmento A1 izquierdo, con cierto grado de colateralización, a través de los vasos piales de la arteria cerebral media izquierda. No se observó la presencia de vasos de tipo moyamoya (Fig. 3).

Figura 2 a) T2/SE axial con supresión de sangre negra, que muestra la estenosis focal del segmento M1 izquierdo, sin aumento del grosor de la pared del vaso; b) T1/SE axial con supresión de sangre negra sin áreas focales de hiperintensidades T1; c) BBS T1/SE axial con gadolinio que muestra el área focal de aumento de señal que involucra la estenosis focal del M1 izquierdo; d) y e) BBS T1/SE sagital y coronal con gadolinio que muestra el área focal de aumento de señal, sin formar el anillo completo típico de vasculitis.

Figura 3 a) Inyección de la arteria carótida interna derecha que muestra estenosis del segmento supraclinoideo y del segmento A1; b) Inyección de la arteria carótida interna izquierda que muestra oclusión del segmento A1 y estenosis de los segmentos supraclinoideo y M1; c) Inyección de la arteria vertebral izquierda, sin estenosis focal que involucre la circulación de la fosa posterior, que es típica de la enfermedad de moyamoya.

Durante la hospitalización, se observaron valores persistentes de presión arterial elevada. También se solicitaron un electrocardiograma, un ecocardiograma, un eco-Doppler renal y una angiografía por tomografía computarizada de las arterias renales, que no fueron notables, y la paciente presentó valores normales de aldosterona, renina activada y metanefrinas plasmáticas.

Con la secuenciación masiva del panel enfermedad de moyamoya en marcha, nuestra paciente fue dada de alta bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico e inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. Además, se suspendió la píldora anticonceptiva oral combinada y se la orientó para un seguimiento multidisciplinar.

En el estudio de secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen ACTA2, no se detectaron mutaciones en las regiones analizadas. Además, en el estudio de las secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen RNF213, se detectó la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en heterocigosidad en el gen RNF213. Este resultado indica que la paciente es heterocigota para la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en el gen RNF213. La variante detectada ya ha sido descrita en la bibliografía como una variante fundadora en la población asiática, asociada a síndrome de moyamoya. Esta variante está descrita en ClinVar como una variante de significado clínico desconocido. Además, no está descrita en las bases de datos poblacionales (dbSNP, ESP y gnomAD) y afecta a un aminoácido altamente conservado. Con la información disponible, esta variante debe clasificarse como probablemente patógena. El estudio de los padres de la paciente permitió concluir que la variante detectada fue heredada del padre.

Aproximadamente cuatro meses después del alta, se repitió la angiografía cerebral por resonancia magnética, que reveló un empeoramiento de la estenosis intracraneal, concretamente con una nueva estenosis del segmento P1 izquierdo de la arteria cerebral posterior (figuras no incluidas). Por ello, se suspendió el inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. Tres años después de la hospitalización inicial, nuestra paciente fue sometida a una cirugía electiva para revascularización cerebral indirecta, encefaloduromiosinangiosis. Tanto la cirugía como el postoperatorio se desarrollaron sin incidentes. Actualmente, unos cinco meses después de la intervención quirúrgica, permanece asintomática, en tratamiento con ácido acetilsalicílico y manteniendo el seguimiento.

Discusión

La enfermedad de moyamoya es un raro trastorno vascular intracraneal idiopático con un fuerte componente genético. El estudio genético de la enfermedad de moyamoya familiar indica claramente un patrón de herencia autosómico dominante [2], lo que coincide con nuestro caso, ya que esta variante se identificó en el padre de nuestra paciente. Sin embargo, la penetrancia de la enfermedad de moyamoya autosómica dominante es baja, como demuestran los gemelos idénticos discordantes o la ‘omisión de una generación’ [3,4].

Hasta donde sabemos, la variante p.(Arg4062Gln) se ha notificado en tres pacientes japoneses con enfermedad de moyamoya y en un europeo. Por lo tanto, nuestro paciente fue el segundo europeo con esta variante identificada. La presentación de la enfermedad fue variable en los casos descritos. A diferencia de nuestro paciente, el paciente europeo con la misma variante genética de RNF213 identificada tuvo un accidente cerebrovascular hemorrágico como presentación clínica [1].

Es importante acumular un mejor conocimiento sobre las variantes de RNF213 descritas en pacientes con enfermedad de moyamoya, ya que hay poca información sobre la correlación genotipo-fenotipo [1]. Se necesitan estudios centrados en delinear los factores específicos de la etnia y el papel patológico de las variantes de RNF213 en la enfermedad de moyamoya y la estenosis/oclusión arterial intracraneal no moyamoya. Se considera que hay factores desconocidos que se superponen a la predisposición genética a desarrollar moyamoya. En este caso, el padre de la paciente no ha mostrado ningún síntoma hasta el momento actual.

No existe ningún medicamento que pueda inhibir o revertir la progresión de la enfermedad de moyamoya. En la actualidad, la revascularización neuroquirúrgica directa o indirecta es el tratamiento principal para sus síntomas, como el ataque isquémico transitorio repetido, y evita no sólo los ataques is­quémicos posteriores, sino también la hemorragia intracraneal [2,3]. Con este informe de caso, presentamos a una paciente que se sometió a una cirugía electiva para la revascularización cerebral indirecta.

Se necesitan pistas patológicas para el diagnóstico precoz y nuevos enfoques terapéuticos [2].

Case Report
Rare RNF213 variant in adolescent with moyamoya disease
Cardoso Ivana
Pinto Mariana
Araújo André
Vila-Real Marta
Pediatrics Department Pediatrics Department Pediatrics Department Vila Nova de Gaia Portugal
Neuroradiology Department. Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia. Vila Nova de Gaia, Portugal Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia Vila Nova de Gaia Portugal
Corresponding author: Dra. Ivana Cardoso. Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho Unidade II. Rua Dr. Francisco Sá Carneiro, 440-129 Vila Nova de Gaia, Portugal. E-mail: ivana.cardoso@chvng.min-saude.pt
Introduction.

Moyamoya disease is a progressive steno-occlusive disease of the major intracranial arteries. Affected individuals are at risk for intracranial hemorrhagic or ischemic stroke, cognitive impairment, and developmental delays. Several susceptibility genes have been identified. The p.R4810K variant in the RNF213 gene has been identified in 95% of patients with familial moyamoya disease.

Case report.

We present the case of a 15-year-old adolescent girl who presented with chief complaints of dysgraphia, lack of coordination in the right hand, with two months of evolution. Cerebral magnetic resonance imaging revealed several ischemic lesions with different rates of evolution and magnetic resonance angiography showed multiple subocclusive stenoses. In the study of the sequences of the coding regions and intronic flanking regions (±8 bp) of the RNF213 gene, the variant c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) was detected in heterozygosity in the RNF213 gene. This result indicates that the patient is heterozygous for the c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) variant in the RNF213 gene. The detected variant has already been reported in the literature as a founder variant in the Asian population, associated with moyamoya syndrome. This variant is described in ClinVar as a variant of unknown clinical significance? Furthermore, it is not described in population databases (dbSNP, ESP, gnomAD).

Conclusion.

To our knowledge, the p.(Arg406262Gln) variant has been reported in three Japanese moyamoya disease patients and one European. Therefore, our patient was the second European moyamoya disease patient with this variant identified.

Key words

Arterial occlusive diseases
Genetic databases
Genetic variation
Magnetic resonance angiography
Moyamoya disease
RNF213 gene
Introduction

Moyamoya disease (OMIM 607151) is a progressive steno-occlusive condition of the main intracranial arteries [1]. It is characterized by progressive bilateral and occasional unilateral stenosis and occlusion of the distal internal carotid artery, with frequent involvement of the middle and anterior cerebral arteries [2]. This results in the compensatory formation of fragile moyamoya vessels at the base of the brain, which resembles ‘puffs of smoke’ [1,3].

Affected individuals are at risk of intracranial hemorrhagic or ischemic stroke, seizures, cognitive impairment, and developmental delays [2]. Extracranial vascular involvement, such as the one concerning the renal arteries, has often been reported [1].

Moyamoya disease occurs worldwide, with highest prevalence in East Asian countries [2]. The annual incidence of moyamoya disease is estimated to be 0.35 ± 0.94 per 100,000 people in Japan, and approximately one-tenth of that number in Europe [4].

Several susceptibility genes have been identified, such as RNF213 (NM_001256071.2; chr. 17), ACTA2 (NM_001613.2; chr. 10) and GUCY1A3, the latter being linked to moyamoya disease with achalasia [4]. RNF213 is the most significant susceptibility gene, some of its variants were illustrated as susceptibility variants for moyamoya disease and non-­moyamoya intracranial artery stenosis/occlusion disease [1,2]. The p.R4810K variant in the RNF213 gene is the foremost susceptibility variant for moyamoya disease in East Asian patients and is also associated with moyamoya syndrome. Moyamoya syndrome is considered a moyamoya vasculopathy observed in specific disorders, such as neurofibromatosis type 1[1,5].

Variant p.Arg4810Lys has been identified in 95% of patients with familial moyamoya disease, as well as in 80% of patients with sporadic moyamoya disease. Several RNF213 non-p.Arg4810Lys variants have recently been found in Caucasian and East/South Asian cases of moyamoya disease. However, clinical manifestations and angiographic findings differ between Caucasian and East Asians. Variant p.R4062Q has been reported in four patients with moyamoya disease among one European and two Japanese families and it is, therefore, regarded as the second most significant mutation for moyamoya vasculopathy [4,5]. Recent reports have demonstrated the presence of severe clinical manifestations in patients who presented rare deleterious variants in RNF213 other than p.R4810K, such as in patients with p.S3986N or p.R4062Q [5]. To date, mechanisms through which RNF213 p.R4810K and other rare variants lead to intracranial vascular lesions are still unknown [2]. Epidemiological and genetic studies have demonstrated that moyamoya disease is a multifactorial disease. The recurrence rates in relatives were markedly lower than those expected from simple mendelian inheritance. It is believed that the susceptibility variants of RNF213 require additional environmental or genetic factors for the development of moyamoya disease [1].

Case report

We report the case of a 15-year-old teenager with no significant personal history nor significant family history and no consanguinity.

She presented with chief complaints of dysgraphia, lacking coordination in the right hand, with two months of evolution. There were no other complaints nor any history of infection or trauma. She had started combined oral contraceptive pill at the time of the complaints. The patient was not under other medication and had no smoking habits. On objective examination on admission, mild dysgraphia was visible. The remaining neurological examination revealed no language disorders. For instance, she named and repeated well everything requested, with a slight decrease in fluency regarding words beginning with ‘P’. There was no apraxia and no changes in visual fields, oculomotricity or facial mimicry. No motor or sensory deficits were found nor gait alterations. The patient was observed by the ophthalmology unit, with normal results.

Regarding complementary diagnostic tests, a brain magnetic resonance was performed, revealing several ischemic lesions with different paces of evolution, involving the cortico-subcortical frontoparietal region on the left, with extension throughout the centrum semiovale, suggesting watershed infarcts (Fig. 1). Magnetic resonance angiography showed multiple subocclusive stenosis of both supra-clinoid segments of the internal carotid arteries, both A1 segments, and also the M1 segment of the left middle cerebral artery (Fig. 1). Laboratorial studies showed no relevant alterations, with complete blood count, renal and hepatic function and lactate dehydrogenase presenting no changes. There was no dyslipidemia, a normal homocysteine value, and an unremarkable immunological study, including negative antiphospholipid and antinuclear antibodies, as well as rheumatoid factor. The coagulation study was normal, and through a prothrombotic study, common polymorphism of methylene tetrahydrofolate reductase was found. Furthermore, there were normal levels of plasminogen activator inhibitor-1. Cerebrospinal fluid presented normal cytochemistry, negative bacteriology and positive cytomegalovirus polymerase chain reaction with intermediate cycle threshold value. Serum immunoglobulin G were positive and immunoglobulin M were negative. Cytomegalovirus DNA research in serum negative. It was decided to start ganciclovir and intravenous corticosteroid.

Figure 1 a) Axial T2/TSE showing the multiple ischemic lesions in watershed territory of the left middle cerebral artery; b) and c) Coronal T2/TSE and axial FLAIR showing the same lesions; d) and e) diffusion weighted imaging and apparent diffusion coefficient map showing acute periventricular left parietal ischemic lesion; f) Magnetic resonance angiography showing multiple intracranial stenosis involving the supra-clinoid segments of the internal carotid arteries, the A1 segments and the left M1 segment of the middle cerebral artery.

Cytomegalovirus research was requested in the cerebrospinal fluid by specific real-time polymerase chain reaction for cytomegalovirus, and it came back negative. This way, the patient completed six days of treatment with antivirals. Oligoclonal bands in cerebrospinal fluid dis not present any changes. A vessel wall magnetic resonance imaging was performed for further investigation. There was slight increase in T1 signal after gadolinium in the vessel wall along the left M1 segment, corresponding to the point of focal stenosis, with no increase of vessel wall thickness (Fig. 2). There were no other abnormal focal areas of enhancement involving the remaining intracranial vessels. These changes favored primary moyamoya disease rather than a secondary etiology, namely vasculitis. Conventional cerebral angiography was performed, showing significant stenosis of the right A1 segment and irregularities of the left M1 segment (with decrease in the distal flow), occlusion of the left A1 segment, with some degree of collateralization, through pial vessels of the left middle cerebral artery. The presence of moyamoya type vessels was not observed (Fig. 3).

Figure 2 a) Axial T2/SE with black blood suppression, showing the focal stenosis of the left M1 segment, with no increase in the thickness of the vessel wall; b) Axial T1/SE with black blood suppression with no focal areas of T1 hyper-intensities; c) Axial T1/SE BBS with gadolinium depicting the focal area of signal increase involving the focal stenosis of the left M1; d) and e) Sagittal and coronal T1/SE BBS with gadolinium showing the focal area of increased signal, not forming the complete ring typical of vasculitis.

Figure 3 a) Right internal carotid artery injection showing stenosis of the supraclinoid segment and the A1 segment. b) Left internal carotid artery injection depicting occlusion of the A1 segment and stenosis of the supraclinoid and M1 segments. c) Left vertebral artery injection, with no focal stenosis involving the posterior fossa circulation, which is typical of moyamoya disease.

During hospitalization, persistent high blood pressure values were noted. An electrocardiogram, an echocardiogram, renal echo-Doppler and computed tomography angiography of the renal arteries were also requested, which were unremarkable, with the patient presenting normal values of aldosterone, activated renin, and plasma metanephrines.

With moyamoya disease panel massive sequencing in progress, our patient was discharged from the hospital under treatment with acetylsalicylic acid and angiotensin-converting enzyme inhibitor. Also, combined oral contraceptive pill was suspended and she was oriented for multidisciplinary follow-up.

In the sequencing study of the coding regions and flanking intronic regions (±8 bp) of the ACTA2 gene, no mutations were detected in the regions analyzed. In addition, in the study of coding regions sequences and flanking intronic regions (±8 bp) of the RNF213 gene, the variant c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) was detected in heterozygosity in the RNF213 gene. This result indicates that the patient is heterozygous for the variant c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) in the RNF213 gene. The variant detected is already reported in the literature as a founder variant in Asian population, associated with moyamoya syndrome. This variant is described in ClinVar as a variant of unknown clinical significance. Additionally, it is not described in population databases (dbSNP, ESP, gnomAD) and affects a highly conserved amino acid. With the available information, this variant should be classified as probably pathogenic. Studying the patient’s parents allowed to conclude that the detected variant was inherited from the father.

Approximately four months after discharge, cerebral magnetic resonance angiography was repeated, revealing worsening of the intracranial stenosis, namely with a new stenosis of left P1 segment of the posterior cerebral artery (figures not included). Therefore, the angiotensin-converting enzyme inhibitor was suspended. Three years after initial hospitalization, our patient underwent elective surgery for indirect cerebral revascularization, encephaloduromyosinangiosis. Both the surgery and the postoperative period were uneventful. Currently, about five months after surgical intervention, she remains asymptomatic, under treatment with acetylsalicylic acid and maintaining follow-up.

Discussion

Moyamoya disease is a rare idiopathic intracranial vascular disorder with strong genetic components. Genetic study of familial moyamoya disease clearly indicated autosomal dominant inheritance pattern [2], which is in accordance with our case, since this variant was identified in our patient’s father. However, the penetrance of autosomal dominant moyamoya disease is low, as illustrated by discordant identical twins or ‘skipping a generation’ [3;4].

To the best of our knowledge, p.(Arg4062Gln) variant has been reported in three Japanese moyamoya disease patients and in one European. Therefore, our patient was the second European with moyamoya disease with this variant identified. The presentation of the disease was variable in the reported cases. In contrast to our patient, the European patient with the same identified RNF213 gene variant had a hemorrhagic stroke as clinical presentation [1].

It is important to accumulate improved knowledge about the variously reported RNF213 variants in moyamoya disease patients since there is little information on genotype–phenotype correlation [1]. Studies focused on delineating the ethnicity-specific factors and pathological role of RNF213 variants in moyamoya disease and intracranial artery stenosis/occlusion disease are needed. Unknown factors are considered to overlay the genetic predisposition to develop moyamoya. In this case, the patient’s father has not shown any symptoms until the current moment.

There is no medication that can inhibit or reverse moyamoya disease progression. At present, direct or indirect neurosurgical revascularization is the mainstay treatment for the symptoms of moyamoya disease, such as repeated transient ischemic attack, and it prevents not only subsequent ischemic attacks but also intracranial haemorrhage [2,3]. With this case report, we present a patient who underwent elective surgery for indirect cerebral revascularization.

Pathological clues for early diagnosis and novel therapeutic approaches are needed [2].

Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.
