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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

36544374
RN-76-31
10.33588/rn.7601.2021276
Nota Clínica
Debilidad muscular proximal progresiva de inicio subagudo en un paciente anciano: descripción de un caso
Martins Ana
Nadais Goreti
Pinto Miguel
Taipa Ricardo
Costa Lúcia
Pimenta Sofia
Servicio de Reumatología Servicio de Reumatología Servicio de Reumatología Oporto Portugal
Servicio de Neurología. Centro Hospitalar Universitário de São João Servicio de Neurología Centro Hospitalar Universitário de São João Oporto Portugal
Unidad de Neuropatología. Servicio de Neurociencias. Centro Hospitalar e Universitário do Porto Unidad de Neuropatología Servicio de Neurociencias Centro Hospitalar e Universitário do Porto Oporto Portugal
Facultad de Medicina. Universidade do Porto. Oporto, Portugal Facultad de Medicina Universidade do Porto Oporto Portugal
Correspondencia: Dra. Ana Martins. Centro Hospitalar Universitário de São João. Servicio de Reumatología. Alameda Prof. Hernâni Monteiro. 4200-319 Oporto, Portugal. E-mail: anaigmartins.med@gmail.com
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

2023
01 1 2023
76 1 3134
15 7 2022
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

Las estatinas son de los medicamentos más recetados. Aunque las estatinas generalmente se toleran bien, pueden provocar efectos secundarios musculoesqueléticos. La miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas (SINAM) es una afección rara y la prevalencia sólo es de 1 de cada 100.000 personas. Este trastorno se caracteriza por debilidad muscular simétrica progresiva y grave, elevación marcada de la creatincinasa y síntomas persistentes a pesar de la interrupción de la estatina. La electromiografía suele mostrar un patrón de miopatía irritable inespecífico, indistinguible de otras miopatías inflamatorias. La biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin células inflamatorias significativas y una regulación positiva difusa o focal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Los anticuerpos anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (anti-HMG-CoA) reductasa representan un rasgo serológico característico de la SINAM.

Caso clínico.

Presentamos a un paciente que desarrolló debilidad muscular progresiva después de tomar simvastatina durante los últimos siete años. En la presentación inicial, su nivel de creatincinasa fue de 2.954 U/L y los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa fueron positivos. La biopsia mostró rasgos miopáticos profundos con numerosas fibras necróticas, algunas fibras en regeneración e infiltrado de células inflamatorias perimisial, combinado con una sobreexpresión difusa del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Se le diagnosticó SINAM, se suspendió la estatina y se inició una dosis alta de corticoides sistémicos, inmunoglobulina intravenosa y metotrexato. Después de tres meses de seguimiento, tuvo una mejora significativa en la fuerza muscular y el nivel de creatincinasa volvió a la normalidad.

Conclusiones.

En este caso, la exclusión de miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y otras enfermedades neurológicas es necesaria para establecer un diagnóstico fidedigno. En la SINAM, la simple suspensión de las estatinas a menudo es insuficiente, y es necesaria una terapia de inmunosupresión o inmunomodulación agresiva para lograr la remisión de la enfermedad. Este caso tiene como objetivo demostrar que las estatinas pueden inducir enfermedades musculares graves que requieren una inmunosupresión agresiva.

Palabras clave

Anti-HMG-CoA reductasa
Efectos secundarios musculoesqueléticos
Estatina
Miopatía
Miopatía autoinmune necrotizante
Trastorno muscular
==== Body
pmcIntroducción

Las estatinas son de los medicamentos más recetados. Aunque las estatinas generalmente se toleran bien, pueden provocar efectos secundarios musculoesqueléticos, con un riesgo relativo de mialgia frente a placebo de 1,01-1,1, dependiendo de la dosis [1]. El espectro clínico de la miotoxicidad inducida por estatinas es muy variable e incluye la elevación asintomática de los niveles de creatincinasa hasta dolor muscular, miopatía tóxica, miopatía autoinmune necrotizante y rabdomiólisis. La miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas (SINAM) es una afección rara y la prevalencia es sólo de 1 de cada 100.000 personas [2]. Este trastorno se caracteriza por debilidad muscular simétrica progresiva y grave, elevación marcada de la creatincinasa y síntomas persistentes a pesar de la interrupción de la estatina [3]. El tiempo hasta la aparición de los síntomas es variable y puede ocurrir varios años después de la exposición a las estatinas. En relación con el tratamiento, la suspensión de las estatinas suele ser insuficiente, y se necesita terapia de inmunosupresión o inmunomodulación agresiva para lograr la remisión de la enfermedad.

Caso clínico

Mujer de 70 años con antecedentes médicos de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica y enfermedad degenerativa articular que presentó debilidad progresiva de los músculos proximales y mialgia con varios meses de evolución. La medicación actual de la paciente era tramadol/paracetamol 75 + 650 mg cada ocho horas, fluoxetina 20 mg/día, furosemida 40 mg/día, metformina 1.000 mg/día, linagliptina 2,5 mg/día y simvastatina 20 mg/día (durante los últimos siete años).

Comenzó a tener problemas para subir escalones y levantarse de la silla. Poco a poco, su debilidad fue progresando hasta que no pudo caminar sin ayuda, peinarse y bañarse sin apoyo. Refirió anorexia y pérdida de peso del 15% en los últimos 10 meses. Negó tener fiebre o escalofríos asociados, erupciones, úlceras orales, disnea, dolor torácico, disfagia o alteraciones visuales. No había antecedentes familiares de enfermedad neuromuscular.

El examen físico reveló una importante debilidad muscular proximal de las extremidades superiores e inferiores (abducción del hombro 3/5, flexión del codo 4/5, flexión de la cadera 3/5, flexión de la rodilla 4/5 bilateralmente, de acuerdo con la escala de fuerza muscular del Medical Research Council) y era incapaz de levantarse de una posición sentada. Los reflejos tendinosos profundos, la sensación y la coordinación estaban intactos. La auscultación cardíaca y pulmonar y el examen abdominal no revelaron anomalías. En la exploración física no se encontraron manifestaciones cutáneas sugestivas de dermatomiositis.

Las pruebas de laboratorio mostraron una elevación de la creatincinasa (2.954 U/L, ref. 10-149), aldolasa (45,6 U/L, ref. <7,6), aspartato transaminasa (124 U/L, ref. 10-31) y alanina transaminasa (95 U/L, ref. 10-31). Las pruebas serológicas para los virus del herpes simple, Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela-zóster, inmunodeficiencia humana y hepatitis C fueron negativas. La serología del virus de la hepatitis B reveló una infección pasada (el ADN del virus de la hepatitis B fue negativo). La función tiroidea fue normal.

Los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía mostraron una actividad muscular espontánea anormal en los músculos proximales de las extremidades superiores e inferiores, lo que sugiere una miopatía irritable. Se realizó una biopsia del músculo deltoides derecho que mostró características miopáticas profundas con numerosas fibras necróticas, algunas fibras en regeneración, e infiltrado perimisial de células inflamatorias (compuestas predominantemente por macrófagos y células T), combinadas con una sobreexpresión difusa del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (Figura). La prueba de anticuerpos contra enfermedades del tejido conjuntivo y miositis, incluidos anticuerpos antinucleares, anti-dsDNA, anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-RNP, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo PR3, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo MPO y panel de miositis para Mi2, Ku, SRP (partícula de reconocimiento de señal), PL7 (antitreonil-tRNA sintetasa), PL12 (antialanil-tRNA sintetasa), EJ (antiglicil-tRNA sintetasa), OJ (antiisoleucil-tRNA sintetasa), TIF1-γ (antifactor transcripcional intermediario 1 gamma), MDA5 (gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma), SAE (enzima activadora del modificador de tipo ubiquitina de pequeño tamaño), PM-Scl100, PM-Scl75 y Jo 1 (anti-histidil-tRNA sintetasa), fue negativa. Los anticuerpos anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (anti-HMG-CoA) reductasa fueron positivos (>200, ref. <20).

Figura Análisis histológico e inmunohistoquímico de la biopsia muscular. Numerosas fibras necróticas y en regeneración se muestran en la tinción de hematoxilina y eosina entre un fondo de fibras redondas atróficas. Se percibe un único infiltrado inflamatorio perimisial (a). Se documentó una regulación positiva difusa de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (b). La inmunohistoquímica de CD68 y CD3 revela, respectivamente, un aumento de macrófagos endomisiales (c) y una población perimisial de células inflamatorias predominantes de linfocitos T (d).

Dada la asociación entre miopatías inflamatorias y malignidad, el cribado del cáncer se revisó. La colonoscopia, la mamografía y los exámenes de detección de cáncer de cuello uterino realizados en el pasado no mostraron anomalías significativas. La tomografía computarizada de tórax y abdomen, la ecografía tiroidea y la tomografía por emisión de positrones fueron negativas para malignidad.

Se le diagnosticó SINAM y se suspendió la estatina. Comenzó con 1 g de metilprednisolona/día, durante tres días, seguido de 60 mg de prednisolona/día (0,75 mg/kg/día). Debido la a poca mejoría en sus síntomas, se inició terapia con inmunoglobulina intravenosa durante cinco días consecutivos (0,4 g/kg/día).

Esta combinación de tratamiento permitió una mejoría significativa en la fuerza muscular y la mialgia, y una reducción sustancial en el nivel de creatincinasa, hasta 1.029 U/L. Después de 21 días de hospitalización, fue dada de alta con una dosis decreciente de esteroides y se inició metotrexato. Después de tres meses de seguimiento, el examen neurológico fue normal y el nivel de creatincinasa volvió a la normalidad (15 U/L). En ese momento, la paciente estaba medicada con metotrexato 10 mg/semana y prednisolona 20 mg/día.

Discusión

La miopatía autoinmune necrotizante es una enfermedad muscular autoinmune caracterizada patológicamente por una necrosis de miofibras prominente y una infiltración linfocítica mínima. Esta afección puede estar asociada con un trastorno del tejido conectivo, pero también puede desencadenarse por infecciones virales (como el virus de la inmunodeficiencia humana) o malignidad, ser inducida por estatinas o ser idiopática.

La SINAM es una forma extremadamente rara y grave de miopatía por estatinas, que puede provocar debilidad muscular paralizante. La patogenia de la SINAM aún no se ha dilucidado con claridad. El mecanismo propuesto en la actualidad implica daño a las células musculares por autoanticuerpos dirigidos contra la anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima expresada constitutivamente en bajos niveles por las células musculares maduras [4]. Las estatinas bloquean la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero también aumentan la producción de esta enzima. Esto puede conducir a un procesamiento anormal de proteínas en pacientes genéticamente susceptibles, con la posterior producción de antígenos y anticuerpos [2]. Estos autoanticuerpos fueron reconocidos como anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa por Mammen et al [5]. Los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa representan un rasgo serológico característico de la SINAM y tienen una sensibilidad y una especificidad del 94,4 y el 99,3%, respectivamente [5].

Los factores predisponentes para SINAM incluyen edad avanzada, sexo femenino, discapacidad física, índice de masa corporal bajo, dosis altas de estatinas, otros medicamentos y sustancias con efectos musculares tóxicos (por ejemplo, colchicina y alcohol) y fármacos metabolizados por el citocromo P450 3A4, como los antifúngicos azólicos, macrólidos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de proteasa, bloqueadores de los canales de calcio y warfarina [6]. También existe un vínculo con una predisposición genética para esta afección, sugerida por el aumento de la frecuencia de haplotipos DRB1*11:01 en pacientes con anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa positivos [7].

Una revisión sistemática de la bibliografía de 100 casos de SINAM por Nazir et al encontró que la duración media del uso de estatinas antes de la aparición de los síntomas de la miopatía era de 40,48 meses [3]. Diferentes estatinas pueden producir diferentes riesgos de miotoxicidad, y la atorvastatina y la simvastatina se asocian con tasas más altas de miopatía que la rosuvastatina [8]. Sin embargo, no existe una asociación establecida entre estatinas específicas y la aparición de SINAM.

La SINAM generalmente se presenta con un inicio agudo o subagudo de debilidad muscular proximal grave y elevación marcada de los niveles de creatincinasa, a menudo 10 veces mayor que el límite superior normal [4]. La afectación extramuscular que incluye fibrosis pulmonar, manifestaciones cutáneas y artritis no suele ocurrir. La electromiografía suele mostrar un patrón de miopatía irritable inespecífico indistinguible de otras miopatías inflamatorias [9]. La biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin significativas células inflamatorias y una regulación positiva difusa o focal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I [9].

El diagnóstico diferencial que debe considerarse incluye otras miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y genéticos, y miopatía por estatinas tóxicas.

En nuestro caso clínico, se descartó la miopatía por estatinas tóxicas, porque los síntomas continuaron después de la suspensión de las estatinas, los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa fueron positivos y la biopsia reveló un aumento de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I [10]. La expresión de éste también ayudó a diferenciar la SINAM de los trastornos musculares metabólicos y genéticos. Se descartó una dermatomiositis por ausencia de lesiones cutáneas y ausencia de atrofia perifascicular en la biopsia muscular. La ausencia de un infiltrado mononuclear endomisial significativo en la biopsia hace que el diagnóstico de polimiositis sea menos probable. La ausencia de vacuolas con borde y fibras de color rojo irregular excluyó la miositis por cuerpos de inclusión.

Una vez que se establece el diagnóstico de SINAM, la interrupción del agente causal es el paso más importante en el manejo de estos pacientes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes también requiere tratamiento con corticoides, agentes inmunosupresores y, en casos graves, inmunoglobulina intravenosa (como en nuestro caso). Los estudios observacionales han demostrado que la mayoría de los pacientes requirió dos o más inmunosupresores [3]. Por lo general, es necesario tratamiento durante un período prolongado para prevenir las recaídas. Es fundamental un seguimiento frecuente, que debe incluir cambios en el estado funcional notificados por el paciente, pruebas de fuerza muscular y niveles séricos de creatincinasa.

En conclusión, la miopatía autoinmune necrotizante es un evento raro relacionado con la terapia con estatinas. La exclusión de miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y otras enfermedades neurológicas es necesaria para establecer un diagnóstico fidedigno. La SINAM debe considerarse en pacientes expuestos a estatinas que presenten debilidad miopática proximal típica y un nivel de creatincinasa muy alto, incluso después de suspender las estatinas. En estos casos, se debe realizar la determinación de los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa y una biopsia. Esto permitirá un diagnóstico precoz, un tratamiento adecuado y un mejor resultado.

Case Report
Progressive proximal muscle weakness with subacute onset in an elderly patient: a case report
Martins Ana
Nadais Goreti
Pinto Miguel
Taipa Ricardo
Costa Lúcia
Pimenta Sofia
Department of Rheumatology Department of Rheumatology Department of Rheumatology Porto Portugal
Department of Neurology. Centro Hospitalar Universitário de São João Department of Neurology Centro Hospitalar Universitário de São João Porto Portugal
Neuropathology Unit. Department of Neurosciences. Centro Hospitalar e Universitário do Porto Neuropathology Unit. Department of Neurosciences Centro Hospitalar e Universitário do Porto Porto Portugal
Faculty of Medicine. Universidade do Porto. Porto, Portugal Faculty of Medicine Universidade do Porto Porto Portugal
Corresponding author: Dr. Ana Martins. Centro Hospitalar Universitário de São João. Servicio de Reumatología. Alameda Prof. Hernâni Monteiro. 4200-319 Porto, Portugal. E-mail: anaigmartins.med@gmail.com
Introduction.

Statins are some of the most widely prescribed medications. Although statins are generally well tolerated, they can lead to musculoskeletal side effects. Statin-induced necrotizing autoimmune myositis (SINAM) is a rare condition and the prevalence is only 1 per 100,000 people. This disorder is characterized by progressive and severe symmetric muscle weakness, marked elevation of creatine kinase and persistent symptoms despite statin discontinuation. Electromyography commonly shows a nonspecific irritable myopathy pattern indistinguishable from other inflammatory myopathies. Muscle biopsy shows the presence of necrotic fibers, regenerating fibers without significant inflammatory cells and diffuse or focal upregulation of major histocompatibility complex class I expression. The anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (anti-HMGCR) antibodies represent a characteristic serological feature of SINAM.

Case report.

We present a patient who developed progressive muscle weakness after taking simvastatin for the last seven years. At initial presentation, her creatine kinase level was 2,954 U/L and anti-HMGCR antibodies were positive. The biopsy showed a profound myopathic features with numerous necrotic fibers, some regenerating fibers and perimysial inflammatory cell infiltrate, combined with a diffuse overexpression of major histocompatibility complex class I products. She was diagnosed with SINAM, statin was suspended and a high dose of systemic corticosteroids, intravenous immunoglobulin therapy and methotrexate was started. At three-month follow-up, she had significant improvement in muscle strength and creatine kinase level returned to normal.

Conclusion.

In this case, exclusion of inflammatory myopathies, metabolic muscle disorders and other neurological diseases is necessary for establishing a reliable diagnosis. In SINAM, simply discontinuing statin is often insufficient and aggressive immunosuppression or immunomodulation therapy is needed to achieve disease remission. This case aims to demonstrate that statins can induce serious muscular diseases that require aggressive immunosuppression.

Key words

Anti-HMGCR
Muscle disorder
Musculoskeletal side effects
Myopathy
Necrotizing autoimmune myositis
Statin
Introduction

Statins are some of the most widely prescribed medications. Although statins are generally well tolerated, they can lead to musculoskeletal side effects, with a relative risk of myalgia versus placebo of 1.01-1.1, depending on the dose [1]. The clinical spectrum of statin-induced myotoxicity varies greatly from asymptomatic elevation of creatine kinase levels to muscle pain, toxic myopathy, necrotizing autoimmune myositis (NAM) and rhabdomyolysis. Statin-induced necrotizing autoimmune myositis (SINAM) is a rare condition and the prevalence is only 1 per 100,000 people [2]. This disorder is characterized by progressive and severe symmetric muscle weakness, marked elevation of creatine kinase and persistent symptoms despite statin discontinuation, if no other treatments are given [3]. The time of onset is variable and may occur several years after statin exposure. Regarding the treatment, simply discontinuing statin is often insufficient and aggressive immunosuppression or immunomodulation therapy is needed to achieve disease remission.

Case report

A 70-year-old female with a past medical history of hypertension, diabetes, hyperlipidemia, ischemic heart disease and degenerative joint disease presented with several months of progressive proximal muscle weakness and myalgia. The patient current medication was tramadol plus acetaminophen 75 + 650 mg every eight hours, fluoxetine 20 mg/day, furosemide 40 mg/day, metformin 1,000 mg/day, linagliptin 2.5 mg/day and simvastatin 20 mg/day (for the last seven years).

She started having trouble climbing steps and getting out of chair. Gradually, her weakness progressed until she was unable to walk unassisted, comb her hair and take a bath without support. She reported anorexia and weight loss of 15% in the past 10 months. She denied any associated fever or chills, rashes, oral ulcers, shortness of breath, chest pain, dysphagia or any recent vision changes. There was no family history of neuromuscular disease.

Physical examination revealed significant proximal upper and lower extremity muscle weakness (shoulder abduction 3/5, elbow flexion 4/5, hip flexion 3/5, knee flexion 4/5 bilaterally, according to the Medical Research Council muscle strength scale) and she was unable to rise from a seated position. Deep tendon reflexes, sensation and coordination were intact. Heart and lung auscultation and abdominal examination didn’t reveal abnormalities. No cutaneous manifestations suggestive of dermatomyositis were found in physical examination.

Laboratory workup showed an elevated creatine kinase (2,954 U/L, ref. 10-149), aldolase (45.6 U/L, ref. <7.6), aspartate transaminase (124 U/L, ref. 10-31 U/L), and alanine transaminase (95 U/L, ref. 10-31 U/L). Serologic tests for herpes simplex, Epstein-Barr, cytomegalovirus, varicella-zoster, human immunodeficiency and hepatitis C were negative. Serology test for hepatitis B revealed a past infection (hepatitis B virus DNA was negative). Thyroid function was normal.

Nerve conduction studies and electromyography showed abnormal spontaneous muscle activity in proximal muscles of upper and lower extremities suggestive of an irritable myopathy. A right deltoid muscle biopsy was performed and showed profound myopathic features with numerous necrotic fibers, some regenerating fibers and perimysial inflammatory cell infiltrates (predominantly composed of macrophages and T cells), combined with a diffuse overexpression of major histocompatibility complex class I products (Figure). Results for myositis-associated and connective tissue disease antibodies, including antinuclear antibody, anti-dsDNA, anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-RNP, PR3 antineutrophil cytoplasmic antibodies, MPO antineutrophil cytoplasmic antibodies and myositis panel for Mi2, Ku, SRP (signal recognition particle), PL7 (anti-threonyl-tRNA synthetase), PL12 (anti-alanyl-tRNA synthetase), EJ (anti-glycyl-tRNA synthetase), OJ (anti-isoleucyl-tRNA synthetase), TIF1-γ (anti-transcription intermediary factor 1 gamma), MDA5 (anti-melanoma differentiation-associated gene-5), SAE (anti-small ubiquitin-like modifier-1 activating enzyme), PM-Scl100, PM-Scl75 and Jo 1 (antihistidyl-tRNA synthetase), were negative. The anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (anti-HMGCR) antibodies were positive (>200, ref. <20).

Figure Histological and immunohistochemical analysis of muscle biopsy. Numerous necrotic and regenerating fibers are shown in hematoxylin and eosin stain among a background of round atrophic and whorled fibers. A single perimysial inflammatory infiltrate is discernible (a). Diffuse major histocompatibility complex class I upregulation was documented (b). CD68 and CD3 immunohistochemistry reveals, respectively, an increase of endomysial macrophages (c) and the T lymphocyte predominant perimysial inflammatory cell population (d).

Given the association between inflammatory myopathies and malignancy, cancer screening was reviewed. Colonoscopy, mammogram and cervical cancer screening performed in the past did not show any significant abnormalities. Computed tomography of the chest and abdomen, thyroid ultrasound and positron emission tomography were negative for malignancy.

She was diagnosed with SINAM and statin was suspended. She started on methylprednisolone 1 g/day, for three days followed by prednisolone 60 mg/day (0.75 mg/kg/day). Due to minimal improvement in her symptoms, intravenous immunoglobulin therapy was initiated for five consecutive days (0.4 g/kg/day).

This combination of treatment resulted in a significant improvement in muscle strength and myalgia and a substantial reduction in the creatine kinase level down to 1,029 U/L. After 21 days of hospitalization, she was discharged on a tapering dose of steroids and methotrexate was started. After three months of follow up, neurological examination was normal and creatine kinase level returned to normal (15 U/L). At that time, she was medicated with methotrexate 10 mg/week and prednisolone 20 mg/day.

Discussion

Necrotizing autoimmune myositis is an autoimmune muscle disease pathologically characterized by prominent myofiber necrosis and minimal lymphocytic infiltration. This condition can be associated with connective tissue disorder but can also be triggered by viral infections (such as human immunodeficiency virus) or malignancy, be statin induced or be idiopathic.

SINAM is an extremely rare and severe form of statin myopathy, which can lead to debilitating weakness. The pathogenesis of SINAM has not been clearly elucidated yet. The current proposed mechanism involves a damage to muscle cells by autoantibodies directed against HMG-CoA reductase, an enzyme constitutively expressed at low level by mature muscle cells [4]. Statins block the activity of HMG-CoA reductase, but also increase the production of this enzyme. This can lead to abnormal protein processing in genetically susceptible patients, with the subsequent production of antigens and antibodies [2]. These autoantibodies were recognized as anti-HMGCR antibodies by Mammen et al [5]. Anti-HMGCR antibodies represent a characteristic serological feature of SINAM and have a sensitivity and specificity of 94.4% and 99.3%, respectively [5].

Predisposing factors for SINAM include advanced age, female sex, physical disability, low body mass index, high statin doses, other medications and substances with toxic muscle effects (for example colchicine and alcohol) and drugs metabolized by cytochrome P450 3A4, such as azole antifungals, macrolides, tricyclic antidepressants, protease inhibitors, calcium-channel blockers and warfarin [6]. There is also a link to a genetic predisposition for this condition, suggested by the increased frequency of DRB1*11:01 haplotypes in patients with positive anti-HMGCR antibodies [7].

A systematic literature review of 100 SINAM cases by Nazir et al found that the mean duration of statin use prior to the onset of myopathy symptoms was 40.48 months [3]. Different statins may produce different risk of myotoxicity, with atorvastatin and simvastatin being associated with higher rates of myopathy than rosuvastatin [8]. However, there is no established association between specific statins and the occurrence of SINAM.

SINAM generally presents with an acute or subacute onset of severe proximal muscle weakness and marked elevation of creatine kinase levels, often 10 times greater than the upper normal limit [4]. Extramuscular involvement including pulmonary fibrosis, skin manifestation and arthritis do not typically occur. Electromyography commonly shows a nonspecific irritable myopathy pattern indistinguishable from other inflammatory myopathies [9]. Muscle biopsy shows the presence of necrotic fibers, regenerating fibers without significant inflammatory cells and diffuse or focal upregulation of major histocompatibility complex class I expression [9].

Differential diagnosis that should be considered include other inflammatory myopathies, metabolic and genetic muscle disorders, and toxic statin myopathy.

In our case, toxic statin myopathy was ruled out because symptoms continued after statin discontinuation, anti-HMGCR antibodies were positive and biopsy revealed increase of major histocompatibility complex class I expression [10]. Major histocompatibility complex class I expression also helped to differentiate SINAM from metabolic and genetic muscle disorders. Dermatomyositis was ruled out by the absence of skin lesions and absence of perifascicular atrophy in the muscle biopsy. The absence of significant endomysial mononuclear infiltrate in the biopsy makes the diagnosis of polymyositis less probable. The absence of rimmed vacuoles and ragged-red fibers excluded inclusion body myositis.

Once the diagnosis of SINAM is established, discontinuation of the offending agent is the most important step in the management of these patients. However, most patients also require treatment with corticosteroids, immunosuppressive agents and, in severe cases, intravenous immunoglobulin (as in our case). Observational studies have shown that the majority of patients required two or more immunosuppressants [3]. Therapy is usually needed for a prolonged period to prevent relapses. A close monitoring, that should include patient reported functional changes, muscle strength testing and serum creatine kinase levels, is fundamental.

In conclusion, necrotizing autoimmune myositis is a rare event related to statin therapy. Exclusion of inflammatory myopathies, metabolic muscle disorders and other neurological diseases is necessary for establishing a reliable diagnosis. SINAM should be considered in patients exposed to statin that present with typical proximal myopathic weakness and a very high creatine kinase level, even after statin discontinuation. In these cases, screening with HMGCR antibodies and biopsy should be carried out. This will allow an early diagnosis, an appropriate treatment and a better outcome.

Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.
