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Rev Neurol
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Revista de Neurología
0210-0010
1576-6578
Viguera Editores (Evidenze Group)

36544370
RN-76-1
10.33588/rn.7601.2022162
Original
Tiempo hasta la modificación de la terapia antiparkinsoniana en un grupo de pacientes de Colombia
Valencia-Vásquez Aníbal
Gaviria-Mendoza Andrés
Ayala-Torres Juan D.
Calvo-Torres Felipe
Machado-Alba Jorge E.
Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia. Universidad Tecnológica de Pereira-Audifarma S.A Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia Universidad Tecnológica de Pereira-Audifarma S.A Medellín Colombia
Grupo Biomedicina. Fundación Universitaria Autónoma de las Américas Grupo Biomedicina Fundación Universitaria Autónoma de las Américas Medellín Colombia
Fundación Universitaria Autónoma de las Américas. Pereira Fundación Universitaria Autónoma de las Américas Pereira Medellín Colombia
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia Universidad de Antioquia Universidad de Antioquia Medellín Colombia
Correspondencia: Dr. Jorge Enrique Machado Alba. Grupo de Investigación en Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia. Universidad Tecnológica de Pereira-Audifarma S.A. Calle 105, número 14-140. Pereira, Colombia. C.P. 660003. E-mail: machado@utp.edu.co
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Declaración ética: El protocolo fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad Tecnológica de Pereira en la categoría de ‘investigación sin riesgo’. Se respetaron los principios establecidos por la Declaración de Helsinki. No se recogieron datos personales de los pacientes. Código de la Junta de Revisión Institucional: CBE-SYR-202016.

2023
01 1 2023
76 1 18
02 12 2022
Copyright: © Revista de Neurología
2023
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Revista de Neurología trabaja bajo una licencia Creative Commons
Introducción.

Se buscó determinar el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con fármacos antiparkinsonianos hasta la modificación en la terapia y establecer sus factores relacionados en un grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson de Colombia.

Pacientes y métodos.

Estudio de cohorte retrospectiva que recolectó información sobre el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson que iniciaron terapia farmacológica entre junio de 2011 y diciembre de 2013; se realizó seguimiento a cinco años. Se generaron análisis de sobrevida para el tiempo trascurrido hasta la modificación de la terapia y se determinaron los factores relacionados con estos cambios utilizando modelos de regresión de Cox.

Resultados.

Un total de 3.224 pacientes (51,8%, hombres), con edad media de 73,1 ± 13,5 años, iniciaron tratamiento con fármacos antiparkinsonianos. Después de cinco años, 2.046 pacientes (63,5%) tuvieron modificaciones en la terapia farmacológica, con un promedio de tiempo de 36,4 meses (intervalo de confianza al 95%: 35,7-37,1). Un total de 1.216 pacientes (37,8%) requirió adición de otro principio activo, mientras que 830 (25,7%) tuvieron un cambio por otro medicamento. En el análisis multivariado, el sexo masculino, la edad mayor de 65 años y el inicio de amantadina se identificaron como factores que aumentaron la probabilidad de modificar la terapia. El uso de bromocriptina y biperideno, y la monoterapia como tratamiento inicial redujeron dicho riesgo.

Conclusión.

Después de cinco años de tratamiento, el 63,5% de los pacientes con enfermedad de Parkinson requirió modificaciones de la terapia, con un tiempo promedio de tres años. El sexo masculino, la edad mayor de 65 años y recibir terapia inicial con amantadina afectaron a la probabilidad de cambio de terapia en estos pacientes en Colombia.

Palabras clave

Análisis de supervivencia
Fármacos antiparkinsonianos
Colombia
Enfermedad de Parkinson
Farmacoepidemiología
Utilización de medicamentos
==== Body
pmcIntroducción

La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente a nivel mundial, y afecta al 2-3% de la población mayor de 65 años [1]. Su prevalencia es mayor en hombres y aumenta con la edad, mientras que su incidencia se ha estimado entre 10 y 18 casos por 100.000 habitantes por año [1,2]. En 2016, la enfermedad de Parkinson fue responsable de más 210.000 muertes y la pérdida de 3,2 millones de años de vida ajustados por discapacidad en el mundo [3]. En Colombia se informó de una prevalencia de 26.000 casos y 800 muertes en 2016 [3]. El costo directo de la prescripción de medicamentos antiparkinsonianos para el sistema de salud colombiano en 2015 fue de 10,7 millones de dólares [4].

Los síntomas motores incluyen, pero no se limitan a, la tríada de bradicinesia, rigidez y temblor, en asociación con una constelación de síntomas no motores, los cuales pueden preceder a la aparición de los síntomas motores [5]. La terapia con fármacos antiparkinsonianos reduce la gravedad de los síntomas y mejora la calidad de vida de los pacientes [6]. Sin embargo, con la progresión de la enfermedad y el uso de la terapia farmacológica, se presentan complicaciones (fluctuaciones motoras y discinesias) [7]. Estas son más frecuentes con el uso de levodopa, por lo que se ha intentado retrasar su inicio utilizando otros fármacos antiparkinsonianos, como los agonistas dopaminérgicos o los inhibidores de la enzima monoaminooxidasa B [8-10]. Estas opciones terapéuticas permiten modificaciones de la dosis según la mejoría clínica y los efectos adversos [5,11], pero cabe resaltar que ninguna de estas estrategias ha retrasado la progresión de la enfermedad [8].

El sistema de salud de Colombia ofrece cobertura universal a través de dos regímenes, uno contributivo o pago por el empleador y el trabajador, y otro subsidiado por el Estado, que tiene un plan de beneficios con algunos de los medicamentos útiles para tratar la enfermedad de Parkinson. Identificar las tendencias de uso de estos fármacos puede ampliar los conocimientos acerca del manejo de estos pacientes. Por lo anterior, el objetivo de este estudio fue determinar el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con fármacos antiparkinsonianos (con o sin levodopa) hasta la modificación en la terapia por adición o cambio de medicamentos y los factores relacionados con estas modificaciones en un grupo de pacientes con enfermedad de Parkinson de Colombia.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva con análisis de sobrevida para determinar el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento con fármacos antiparkinsonianos y la modificación de la terapia en pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson afiliados al sistema de salud de Colombia. Se incluyó a pacientes con enfermedad de Parkinson de cualquier sexo, mayores de 18 años, que iniciaron terapia con fármacos antiparkinsonianos por primera vez en el período comprendido entre el 1 de junio de 2011 y el 31 de diciembre de 2013, y que tuvieran una prescripción continua durante al menos tres meses. Posteriormente, se realizó un seguimiento mensual de las prescripciones recibidas durante un período de cinco años hasta el momento que presentaran alguna modificación (adición o cambio) en la terapia con fármacos antiparkinsonianos.

La información se obtuvo a partir de los registros de dispensación de la empresa que distribuye medicamentos a seis compañías aseguradoras de salud, correspondiente aproximadamente al 17,3% de la población colombiana (el 30% de la población afiliada activa del régimen contributivo o pago y del 6% del régimen subsidiado, sin diferencias en el acceso a medicamentos entre regímenes). La base de datos y la información las verificaron un médico farmacólogo y un neurólogo, y se incluyeron los siguientes grupos de variables:

– Sociodemográficas: edad, sexo y ciudad.

– Farmacológicas: antiparkinsonianos incluidos.

Precursor de dopamina: levodopa-carbidopa, etc.

Anticolinérgicos: biperideno, etc.

Agonistas de los receptores de la dopamina: pergolida, pramipexol, etc.

Inhibidores de la catecol-o-metil transferasa: entacapona.

Antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato: amantadina.

Inhibidores de la monoaminooxidasa-B: selegilina y rasagilina.

– Comedicación: se identificaron las principales comedicaciones teniendo en cuenta los siguientes grupos de medicamentos: a) antihipertensivos (inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, β-bloqueadores, diuréticos tiacídicos y antagonistas de los canales del calcio); b) hipolipemiantes; c) antiagregantes plaquetarios; d) antidiabéticos e insulinas; e) psiconeurofármacos (ansiolíticos e hipnóticos, antidepresivos, anti­psicóticos y antiepilépticos); y f) hormona tiroidea/hipotiroidismo.

El análisis estadístico se realizó con el paquete estadístico SPSS versión 24.0 para Windows. El comienzo del seguimiento se consideró como el momento en que el paciente con enfermedad de Parkinson inició la terapia con fármacos antiparkinsonianos (tiempo 0 – t0). Se utilizó una escala de tiempo mensual para el seguimiento, y el momento en el que se realizó alguna modificación en la terapia (cambio o adición de medicamento) se definió como el evento de análisis de supervivencia (tiempo k – tk). Se realizó un análisis de sobrevida de tipo Kaplan-Meier para evaluar el tiempo trascurrido desde t0 hasta tk. Se realizó un análisis por separado para el grupo de pacientes que no iniciaron su tratamiento con levodopa y se determinó el tiempo transcurrido hasta que se inició este medicamento (se entiende como el momento en el cual se le agregó levodopa a su terapia de base o se cambió el fármaco inicial por levodopa). Los pacientes que nunca presentaron cambio de terapia se categorizaron como censurados, y los que se retiraron antes de completar el tiempo de seguimiento se categorizaron como perdidos en el seguimiento.

Las diferencias entre grupos se estimaron mediante una prueba de log rank, y el riesgo de modificación en la terapia (cambio o adición) y el inicio de levodopa se estimaron mediante modelos de regresión logística. Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05.

El protocolo fue revisado por el Comité de Bioética de la Universidad Tecnológica de Pereira (Pereira, Colombia); fue aprobado como ‘investigación sin riesgo’ y se garantizó el anonimato de los pacientes, siguiendo los principios de la Declaración de Helsinki.

Resultados

Durante el período de seguimiento se encontró a 3.224 pacientes que iniciaron tratamiento con fármacos antiparkinsonianos; el 51,8% eran hombres y la edad promedio en el inicio del período de seguimiento fue de 73,1 años (rango: 30,3-95 años) (Tabla I). En los cinco años de seguimiento, 2.046 (63,5%) pacientes tuvieron modificaciones en su tratamiento, de los cuales 1.216 (37,8%) requirieron adición de otro principio activo, mientras que 830 (25,7%) tuvieron un cambio por otro medicamento. En el inicio del seguimiento, 1.854 (57,5%) pacientes utilizaban levodopa en cualquiera de sus presentaciones, asociada a inhibidores de la dopa descarboxilasa.

Tabla I Características sociodemográficas y comedicación en pacientes tratados con antiparkinsonianos, Colombia, 2013-2018.

	Frecuencia n = 3.224	%	
Edad (años) - media ± DE	73,1 ± 13,5	
	
Sexo masculino	1.670	51,8	
	
Departamentos			
	
 Valle del Cauca	1.547	48	
	
 Cundinamarca	664	20,6	
	
 Atlántico	192	6	
	
 Risaralda	190	5,9	
	
 Cauca	112	3,5	
	
 Santander	97	3	
	
 Nariño	85	2,6	
	
 Otros	337	10,4	
	
Comedicación	2.174	67,4	
	
 Antihipertensivos	1.407	43,6	
	
 Analgésicos	1.087	33,7	
	
 Antiulcerosos	972	30,1	
	
 Antiagregantes	915	28,4	
	
 Estatinas	848	26,3	
	
 Antidepresivos	841	26,1	
	
 Diuréticos	812	25,2	
	
 Levotiroxina	394	12,2	
	
 Antiepilépticos	360	11,2	
	
 Antidiabéticos	330	10,2	
	
 Broncodilatadores inhalados	311	9,6	
	
 Otros hipolipidemiantes	203	6,3	
	
 Ansiolíticos	174	5,4	
	
 Antipsicóticos	154	4,8	
	
 Antidemenciales	84	2,6	
DE: desviación estándar.

Cuando se requirió un cambio de terapia a levodopa durante el período de observación, a 236 (7,3%) pacientes se les modificó (cambio o adición) a levodopa con inhibidor de la descarboxilasa; mientras que 562 (17,4%) pacientes requirieron la modificación con levodopa-carbidopa-entacapona. Un total de 2.377 (73,7%) pacientes utilizó levodopa en cualquiera de sus presentaciones en algún momento del estudio.

Las combinaciones más frecuentemente utilizadas al final del período de seguimiento fueron levodopa-carbidopa-entacapona en 521 (16,2%) pacientes, levodopa-inhibidores de la descarboxila­sa (carbidopa, benseracida) + amantadina en 334 (10,3%), levodopa-carbidopa-entacapona + amantadina en 90 (2,8%), levodopa-inhibidores de la descarboxilasa + biperideno en 74 (2,2%), levodopa-inhibidores de la descarboxilasa + pramipexol en 59 (1,8,%), levodopa-inhibidores de la descarboxilasa + rasagilina en 37 (1,1%) y levodopa-inhibidores de la descarboxilasa + rotigotina en 31 (0,96%). En la tabla II se registran las proporciones de uso de los antiparkinsonianos durante los cinco años de seguimiento.

Tabla II Perfil de utilización de medicamentos antiparkinsonianos durante el período de seguimiento, Colombia, 2013-2018.

	Edad promedio	Sexo masculino (%)	Inicio del seguimiento	Fin del seguimiento	
	
n	%	n	%	
Levodopaa	77,4	55,3	1.854	57,5	1.750	54,3	
		
Levodopa + ID	1.605	49,8	1.234	38,3	
		
Entacapona/levodopa/carbidopa	249	7,7	516	16	
	
Amantadina	76	54,2	910	28,2	704	21,8	
	
Biperideno	69	52,2	732	22,7	548	17	
	
Bromocriptina	63,5	36,4	327	10,1	192	6	
	
Pramipexol	71,3	58,6	251	7,8	418	13	
	
Rotigotina	73,5	70,4	27	0,8	201	6,2	
	
Selegilina	72,7	66,7	6	0,2	9	0,3	
	
Rasagilina	57,5	66,7	3	0,1	218	6,8	
	
Entacapona	N/A	0	1	0	1	0	
	
Monoterapia	71,5	49,7	2.260	70,1	2.133	66,1	
ID: inhibidores de la descarboxilasa (carbidopa, benseracida).

a Cualquier presentación.

Análisis de seguimiento

La media de tiempo hasta la modificación (adición o cambio) en el tratamiento con fármacos antiparkinsonianos fue de 36,4 meses (intervalo de confianza al 95%: 35,7-37,1) en los cinco años de seguimiento (Figura a). Los hombres presentaron una media de tiempo menor comparados con las mujeres (33,9 frente a 39,2 meses; p < 0,001). Por otro lado, los pacientes mayores de 65 años (n = 2.344, 72,7%) presentaron una media de tiempo hasta el cambio o adición de 34 meses, mientras que en los menores de 65 años fue de 45,3 meses (p < 0,001) (Figura b).

Figura a) Tiempo hasta la modificación (cambio o adición) de la terapia antiparkinsoniana en la cohorte total (n = 3.224); b) Tiempo hasta la modificación (cambio o adición) de la terapia antiparkinsoniana según grupo de edad (mayores de 65 años). Los pacientes censurados correspondieron a los que nunca presentaron cambio de terapia durante el seguimiento.

En los pacientes que no recibieron levodopa como tratamiento inicial (n = 1.370, 42,5%), se observó una media de tiempo hasta el inicio de este medicamento de 42,1 meses (intervalo de confianza al 95%: 40,8-43,3). En este subgrupo de pacientes, los hombres comenzaron más tempranamente el uso de levodopa comparados con las mujeres (media: 39 ± 1 frente a 44,9 ± 0,9 meses; p < 0,001). La media de tiempo hasta el inicio de levodopa en los mayores de 65 años fue de 35,4 meses (intervalo de confianza al 95%: 33,7-37,2).

Análisis multivariado para modificación en la terapia

El análisis multivariado mostró que ser hombre, tener más de 65 años y recibir terapia inicial con amantadina se asociaron significativamente con una mayor probabilidad de requerir modificaciones en la terapia con fármacos antiparkinsonianos, mientras que iniciar la terapia con biperideno o bromocriptina y en forma de monoterapia antiparkinsoniana se asoció a una menor probabilidad de modificaciones (Tabla III).

Tabla III Análisis multivariado sobre la modificación de la terapia con antiparkinsonianos en la cohorte total (n = 3.224) y sobre el inicio de levodopa (n = 1.370).

	p	HR	IC 95%	
	
Inferior	Superior	
	
Modificación de la terapia con antiparkinsonianos (n = 3.224)	
Sexo masculino	<0,001	1,327	1,213	1,453	
	
>65 años	<0,001	1,619	1,415	1,853	
	
Enfermedad cardiovascular	0,419	1,04	0,946	1,142	
	
Amantadina	0,034	1,118	1,009	1,239	
	
Bromocriptina	0,013	0,811	0,687	0,958	
	
Biperideno	<0,001	0,583	0,513	0,661	
	
Levotiroxina	0,108	0,887	0,766	1,027	
	
Antiepilépticos	0,271	0,917	0,786	1,07	
	
Inicio en monoterapia	<0,001	0,576	0,521	0,637	
	
Inicio de levodopa en la terapia antiparkinsoniana (n = 1.370)	
	
Sexo masculino	0,003	1,31	1,095	1,568	
	
>65 años	<0,001	2,757	2,138	3,555	
	
Biperideno	0,065	0,608	0,359	1,031	
	
Amantadina	0,13	1,499	0,888	2,53	
	
Bromocriptina	0,024	0,498	0,273	0,91	
	
Pramipexol	0,024	1,838	1,084	3,116	
	
IBP	0,551	0,933	0,744	1,171	
	
Antidepresivos	0,653	1,052	0,843	1,314	
	
Analgésicos	0,892	0,985	0,788	1,231	
	
Enfermedad cardiovascular	0,004	1,364	1,107	1,681	
	
Inicio en monoterapia	<0,001	0,3	0,153	0,586	
HR: hazard ratio; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IC: intervalo de confianza.

Análisis multivariado para la adición o cambio de la terapia a levodopa

Dentro del grupo de pacientes que en principio no iniciaron su tratamiento con levodopa, el análisis multivariado mostró que ser hombre, tener más de 65 años, recibir terapia inicial con pramipexol y tener enfermedad cardiovascular se asociaron significativamente con una mayor probabilidad de que les adicionaran o cambiaran la terapia a levodopa en cualquiera de sus presentaciones, mientras que el inicio de tratamiento con bromocriptina y la monoterapia con fármacos antiparkinsonianos se asociaron a una reducción de este riesgo (Tabla III).

Discusión

Este estudio identificó el tiempo transcurrido entre el inicio de terapia con fármacos antiparkinsonianos y su modificación (adición o cambio de medicamentos) después de un seguimiento de cinco años. Estos datos no se han descrito anteriormente en Colombia y pueden ser el punto de partida para realización de análisis complementarios, después de la entrada de terapias como apomorfina o safinamida al mercado colombiano.

Durante el período de seguimiento, más del 60% de pacientes presentó modificaciones en la terapia con fármacos antiparkinsonianos, y requirieron adición el 37,7% de los pacientes, proporción superior al 12,2% notificada en Estados Unidos (2012-2017) y al 28,8% encontrada en el Reino Unido (2004-2015) [12]. Por otro lado, el cambio de los fármacos antiparkinsonianos iniciales se presentó en cerca de una tercera parte de los pacientes de Colombia, y este resultado también es superior al 4,6% encontrado en Estados Unidos y al 17,2% observado en el Reino Unido [12]. Estas modificaciones pueden explicarse por diferentes razones, algunas propias del paciente, como la edad, la etnia, la duración de la enfermedad (presencia de fluctuaciones motoras y discinesias), las comorbilidades, la situación económica y la localización geográfica [13,14], y otras que no son inherentes a los pacientes, como la variabilidad en los patrones de prescripción y las tendencias de uso de los medicamentos entre las diferentes poblaciones, que pueden estar relacionadas incluso con factores propios del prescriptor [13].

En el momento del reclutamiento, el 57,5% de los pacientes utilizaban levodopa. Existe una alta tendencia a iniciar tratamiento con levodopa entre diferentes poblaciones, que varía entre un 49,6 y un 85,1% [15-17]. Esto puede estar relacionado con la alta prevalencia de la enfermedad de Parkinson en los ancianos, debido a que la levodopa es el fármaco de elección para iniciar el tratamiento en esta población; o con la búsqueda del control de síntomas motores como objetivo primario de la terapia, acorde a los lineamientos internacionales [6,18].

Los resultados de la modificación (adición o cambio de molécula) de la terapia con fármacos antiparkinsonianos son consistentes con lo notificado en otros países, como Japón, Estados Unidos y el Reino Unido, en los que disminuye la monoterapia y aumenta el tratamiento combinado, principalmente de levodopa y entacapona, amantadina, agonistas dopaminérgicos o inhibidores de monoaminooxidasa B en diferentes proporciones; así como una disminución del uso de agonistas dopaminérgicos derivados del ergot y fármacos anticolinérgicos [12,15,16,19]. Estas modificaciones en la terapia no sólo se explican por diversos factores (inherentes o no al paciente), como se mencionó anteriormente, sino que también se encuentran relacionadas con las opciones de tratamiento de guías internacionales en lo que respecta a las complicaciones motoras que se presentan en el curso de la enfermedad [6,18]. Cabe mencionar que hay una correlación entre el tiempo de evolución de la enfermedad y el número de medicamentos antiparkinsonianos utilizados, que puede reflejar la necesidad de controlar las complicaciones motoras [7].

El tiempo promedio de 36,4 meses hasta la adición o el cambio en el tratamiento antiparkinsoniano puede explicarse por el aumento sustancial en la frecuencia de complicaciones motoras que requieren tratamiento (alrededor de los tres años) que se ha comunicado en otras poblaciones. En un estudio de seguimiento en un hospital de España, se informó de una frecuencia de fluctuaciones motoras del 10% y discinesias del 16% a los tres años de tra­tamiento, con un aumento al 35 y al 32%, respectivamente, a los cinco años [20].

La media de tiempo hasta la adición de levodopa (42,1 meses) en pacientes que no la recibieron como tratamiento inicial (42,5%) es un tiempo prolongado que puede reflejar un intento por retrasar su utilización, debido a la evidencia de la asociación del uso temprano con complicaciones motoras [20]. Al respecto, un estudio observacional en Estonia en pacientes que iniciaron terapia con levodopa encontró frecuencias de fluctuaciones motoras en el 4,8% y discinesias en el 3,4% en quienes tenían un tiempo de uso inferior a 2,5 años, pero éstas aumentaron en el grupo de uso entre 2,5 y 5 años al 21,2 y el 16,7%, respectivamente [21]. Este resultado puede reflejar el retraso en la presentación de complicaciones motoras en pacientes que utilizan otros grupos de medicamentos menos efectivos en el control de síntomas motores en comparación con la levodopa. En contraste, las medias de tiempo hasta la modificación de la terapia y el inicio de levodopa fueron menores en pacientes mayores de 65 años, hallazgo que ha sido consistente, dada la correlación de la edad avanzada con las fluctuaciones motoras [22]. No obstante, los resultados respecto a la edad son variables entre los diferentes estudios [20,21].

En los análisis para la modificación de la terapia con fármacos antiparkinsonianos y el inicio de levodopa, la mayoría de los estudios de tendencia de uso se limitan al análisis descriptivo, y las variables en las cohortes de tratamiento distan de las incluidas en este estudio en los modelos multivariados, lo que limita la comparación de los resultados [23,24]. Se consideró que las variables que se asociaron a una mayor probabilidad de requerir modificaciones en la terapia con fármacos antiparkinsonianos y con el inicio de levodopa, como la edad mayor de 65 años o tener enfermedad cardiovascular, pueden estar relacionadas con un mayor tiempo de evolución de la enfermedad y la posible incidencia alta de complicaciones motoras. En este mismo sentido, hay evidencia creciente de la neurodegeneración con cuerpos de Lewy que afecta a los sistemas nerviosos periférico y entérico, lejos de la clásica estadificación de Braak; y, en este contexto, la enfermedad o los síntomas cardiovasculares podrían servir como una medida de esta neurodegeneración subyacente y su progresión esperada [25-27].

Por otro lado, el inicio de tratamiento en monoterapia, que se asoció a una menor probabilidad de cambios o inicio de levodopa, se puede relacionar con tiempos más cortos de evolución de la enfermedad y menor gravedad de síntomas motores [20,22]. Además, se debe tener en cuenta que la amantadina como monoterapia inicial se asoció a una mayor probabilidad de modificación, porque su papel en el tratamiento se relaciona fundamentalmente con el control de discinesias y no con el control síntomas motores [1-3].

Los datos que se muestran en este estudio representan las prácticas de tratamiento locales y, por lo tanto, la interpretación debe estar dentro del contexto de esta población y otras con condiciones similares de aseguramiento y de disponibilidad y acceso a tratamientos. Además, los datos incluyen información de pacientes ambulatorios con enfermedad de Parkinson y, por lo tanto, no son aplicables a la atención hospitalaria.

Las limitaciones de este estudio incluyen la falta de datos clínicos, como el estadio o la gravedad de la enfermedad, la presencia y las características de complicaciones motoras y no motoras, así como la concurrencia de la única terapia avanzada disponible (estimulación cerebral profunda) en el país para la época del estudio, que pueden determinar los cambios en la terapia.

Adicionalmente, tampoco se tiene información sobre la razón específica que motivó la modificación de la terapia con fármacos antiparkinsonianos ni la especialidad del médico prescriptor. Sin embargo, tiene fortalezas, que incluyen el número relativamente grande de pacientes con enfermedad de Parkinson seguidos en la cohorte que iniciaron terapia farmacológica en diferentes ciudades de Colombia y el período de seguimiento de cinco años, que brinda información valiosa para la monitorización continua de la terapia con fármacos antiparkinsonianos.

Conclusiones

Este estudio mostró que el 63,5% de los pacientes con enfermedad de Parkinson requirió modificaciones en la terapia antiparkinsoniana durante el período de observación de cinco años, y el prome­dio de tiempo de estos cambios fue de tres años. Los pacientes mayores de 65 años requirieron estas modificaciones más temprano que los menores. Las combinaciones de fármacos se realizaron de acuerdo con las posibilidades planteadas en las recomendaciones internacionales para el control de síntomas y el manejo de las complicaciones propias de la enfermedad de Parkinson avanzada. El conocimiento del tiempo transcurrido hasta las modificaciones en la terapia con fármacos antiparkinsonianos brinda información valiosa que puede utilizarse por los administradores de salud para tomar decisiones encaminadas a mejorar la atención de los pacientes con enfermedad de Parkinson en Colombia.

Agradecimientos:

A Soffy López, por su apoyo en la generación de la base de datos. A los doctores William Fernández Escobar y Gabriel José Arango, por su lectura y comentarios al manuscrito.

Original
Time until modification of antiparkinsonian therapy in a group of patients from Colombia
Valencia-Vásquez Aníbal
Gaviria-Mendoza Andrés
Ayala-Torres Juan D.
Calvo-Torres Felipe
Machado-Alba Jorge E.
Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance Research Group. Universidad Tecnológica de Pereira-Audifarma S.A Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance Research Group Universidad Tecnológica de Pereira-Audifarma S.A Medellín Colombia
Biomedicine Group. Fundación Universitaria Autónoma de las Américas Biomedicine Group Fundación Universitaria Autónoma de las Américas Medellín Colombia
Fundación Universitaria Autónoma de las Américas. Pereira Fundación Universitaria Autónoma de las Américas Pereira Medellín Colombia
Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia Universidad de Antioquia Universidad de Antioquia Medellín Colombia
Correspondence: Dr. Jorge Enrique Machado Alba. Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance Research Group. Universidad Tecnológica de Pereira-Audifarma S.A. Calle 105, número 14-140. Pereira, Colombia. ZIP code 660003. E-mail: machado@utp.edu.co
Introduction.

The aim was to determine the time elapsed between the start of treatment with antiparkinsonian agents and the modification of the pharmacological therapy, and to establish its related factors, in a group of patients with Parkinson’s disease from Colombia.

Patients and methods.

Retrospective cohort study that collected information about the treatment of patients with Parkinson’s disease who started drug therapy between June, 2011 and December, 2013; a five-year follow-up was performed. Survival analyses for time to therapy modification were generated, and factors related to these changes were determined using Cox regression models.

Results.

A total of 3,224 patients (51.8% men) with a mean age of 73.1 ± 13.5 years started treatment with antiparkinsonian agents. After five years, 2,046 patients (63.5%) had modifications in drug therapy, in a mean time of 36.4 months (95% confidence interval: 35.7-37.1). A total of 1,216 patients (37.8%) required the addition of another active principle, while 830 (25.7%) had a switch to another drug. In the multivariate analysis, male sex, age over 65 years, and the start of amantadine were identified as factors that increased the likelihood of therapy modification. The use of bromocriptine, biperiden, and monotherapy as an initial treatment were associated with a reduction in this likelihood.

Conclusions.

After five years of treatment, 63.5% of the patients with Parkinson’s disease required modifications to their therapy, with a mean time of three years. Male sex, age over 65 years, and receiving initial therapy with amantadine affected the likelihood of switching therapy in these patients in Colombia.

Key words

Antiparkinsonian agents
Colombia
Drug utilization
Parkinson’s disease
Pharmacoepidemiology
Survival analysis
Introduction

Parkinson’s disease is the second most frequent neurodegenerative disease worldwide, affecting 2-3% of the population over 65 years [1]. Its prevalence is higher in men and increases with aging, while its incidence has been reported between 10-18 cases per 100,000 inhabitants per year [1,2]. By 2016, Parkinson’s disease was responsible for more than 210,000 deaths and the loss of 3.2 million disability-adjusted life years in the world [3]. In Colombia, a prevalence of 26,000 cases and 800 deaths were reported in 2016 [3]. The direct cost of the prescription of antiparkinsonian drugs for the Colombian health system in 2015, was USD 10.7 million [4].

The motor symptoms include, but are not limited to, the triad of bradykinesia, rigidity, and tremor, in association with a constellation of non-motor symptoms, which may precede the appearance of motor symptoms [5]. Antiparkinsonian drug therapy reduces the severity of motor symptoms and improves the quality of life of patients [6]. However, with the progression of the disease and the use of drug therapy, motor complications occur (motor fluctuations and dyskinesias) [7]. These are more frequent with the use of levodopa, so an attempt has been made to delay its onset using other antiparkinsonian drugs such as dopamine agonists or monoamine oxidase B inhibitors [8-10]. These therapeutic options allow dose modifications according to clinical improvement and adverse effects [5,11], but it should be noted that no strategy has delayed the evolution of the disease [8].

The Colombian health system offers universal coverage through two regimes, one contributory or paid by the employer and the worker, and another subsidized by the state that has a benefit plan with some of the useful drugs to treat Parkinson’s disease. Identifying trends in the use of these drugs can increase the knowledge about the management of these patients. Therefore, the objective of this study was to determine the time elapsed from the start of treatment with antiparkinsonian drugs (with or without levodopa) until modification in therapy by adding or changing drugs, and the factors related to these modifications, in a group of patients with Parkinson’s disease from Colombia.

Patients and methods

A retrospective cohort study was conducted with survival analysis to determine the time elapsed between the start of treatment with antiparkinsonian drugs and the modification of pharmacological therapy in patients with a diagnosis of Parkinson’s disease affiliated to the Colombian health system. Patients with Parkinson’s disease of either sex, aged 18 years or older, who started therapy with antiparkinsonian drugs for the first time in the period between June, 2011 and December, 2013 and had a continuous prescription of at least three months, were included. A monthly follow-up of the received prescriptions was subsequently performed for a period of five years until the time they presented any modification (addition or switch) in the therapy with antiparkinsonian drugs.

Information was obtained from the dispensing records of a company which delivers drugs to six health insurance companies, corresponding to approximately 17.3% of the Colombian population (30% of the active affiliated population of the contributory regime and 6% of the subsidized regime, without differences in drug access between regimes). The database and the information were verified by a pharmacologist and a neurologist, and the following groups of variables were included:

– Sociodemographic: age, sex, and city.

– Pharmacological: antiparkinsonian drugs included:

Dopamine precursor: levodopa-carbidopa, etc.

Anticholinergics: biperiden, etc.

Dopamine receptor agonists: pergolide, pramipexole, etc.

Catechol-o-methyltransferase inhibitors: entacapone.

N-methyl-D-aspartate receptor antagonist: amantadine.

Mono-aminoxidase-B inhibitor: selegiline and rasagiline.

– Comedication: the main comedications were identified, considering the following groups of drugs: a) antihypertensives (inhibitors of the renin angiotensin aldosterone system, β-blockers, thiazide diuretics, calcium channel antagonists); b) lipid-lowering drugs; c) antiplatelet drugs; d) antidiabetics and insulins; e) psycho-neurotropic drug (anxiolytics and hypnotics, antidepressants, antipsychotics, antiepileptics); f) thyroid hormone.

Data analysis was conducted using SPSS 24.0 version for Windows. The start of follow-up was considered as the moment when the patient with Parkinson’s disease began antiparkinsonian drug therapy (time 0 – t0). A monthly time scale was used and any modification (switch or addition of any medication) in therapy was defined as the outcome (time k – tk). A Kaplan-Meier survival analysis was performed to assess the time elapsed from t0 to tk. A separate analysis was performed for the group of patients who did not start their treatment with levodopa, and the time elapsed until the use of this drug was determined (it is understood as the moment at which levodopa was added to the background therapy or the initial drug was switched to levodopa). Patients that never presented any switch in therapy were categorized as censored, and those who withdrew before the completion of the follow-up time were categorized as lost in follow-up.

The differences among groups were estimated through a log rank test, and the risk of modification in therapy (switch or addition) and the start of levodopa were estimated using logistic regression analysis. p < 0.05 was considered statistically significant.

The protocol was reviewed by the Bioethics Committee of the Universidad Tecnológica of Pereira (Pereira, Colombia); it was approved as ‘research without risk’ and guaranteed the anonymity of the patients, following the principles of the Declaration of Helsinki.

Results

During the observation period, 3,224 patients who started treatment with antiparkinsonian drugs were found; 51.8% were men and the mean age at the beginning of the observation period was 73.1 years (range:30.3-95 years) (Table I). During the five-year follow-up, 2,046 (63.5%) patients presented modifications in their pharmacological treatment, of which 1,216 (37.8%) required the addition of another active ingredient, while 830 (25.7%) switched to another drug. At the beginning of follow-up, 1,854 (57.5%) patients used levodopa in any of its presentations, associated with dopa-decarboxylase inhibitors.

Table I Sociodemographic characteristics and comedication in patients treated with antiparkinsonian drugs, Colombia, 2013-2018.

	Frequency n = 3,224	%	
Age (years) - mean ± SD	73.1 ± 13.5	
	
Male sex	1,670	51.8	
	
Departments			
	
 Valle del Cauca	1,547	48.0	
	
 Cundinamarca	664	20.6	
	
 Atlántico	192	6.0	
	
 Risaralda	190	5.9	
	
 Cauca	112	3.5	
	
 Santander	97	3.0	
	
 Nariño	85	2.6	
	
 Others	337	10.4	
	
Comedication	2,174	67.4	
	
 Antihypertensives	1,407	43.6	
	
 Analgesics	1,087	33.7	
	
 Antiulcer drugs	972	30.1	
	
 Antiplatelet drugs	915	28.4	
	
 Statins	848	26.3	
	
 Antidepressants	841	26.1	
	
 Diuretics	812	25.2	
	
 Levothyroxine	394	12.2	
	
 Antiepileptics	360	11.2	
	
 Antidiabetics	330	10.2	
	
 Inhaled bronchodilators	311	9.6	
	
 Other lipid-lowering drugs	203	6.3	
	
 Anxiolytics	174	5.4	
	
 Antipsychotics	154	4.8	
	
 Antidementia drugs	84	2.6	
SD: standard deviation.

When a switch of therapy to levodopa was required during the observation period, 236 patients (7.3%) were modified (switched or added) to levodopa with a decarboxylase inhibitor, while 562 patients (17.4%) needed the modification to levodopa-carbidopa-entacapone. A total of 2,377 (73.7%) patients used levodopa in any of its presentations at some point in the study.

The most frequently used combinations at the end of the follow-up period were levodopa-carbidopa-entacapone in 521 (16.2%) patients, levodopa-decarboxylase inhibitors (carbidopa, benserazide) + amantadine in 334 (10.3%) patients, levodopa-carbidopa-entacapone + amantadine in 90 (2.8%) patients, levodopa-decarboxylase inhibitors + biperiden in 74 (2.2%) patients, levodopa-decarboxylase inhibitors + pramipexole in 59 (1.8,%) patients, levodopa-decarboxylase inhibitors + rasagiline in 37 (1.1%) patients, and levodopa-decarboxylase inhibitors + rotigotine in 31 (0.96%) patients. Table II shows the proportions of antiparkinsonian drugs used during the five years of follow-up.

Table II Profile of antiparkinsonian drugs use during the follow-up period, Colombia, 2013-2018.

	Mean age	Male sex (%)	Start of follow-up	End of follow-up	
	
n	%	n	%	
Levodopaa	77.4	55.3	1,854	57.5	1,750	54.3	
		
Levodopa + ID	1,605	49.8	1,234	38.3	
		
Entacapona/levodopa/carbidopa	249	7.7	516	16	
	
Amantadine	76	54.2	910	28.2	704	21.8	
	
Biperiden	69	52.2	732	22.7	548	17	
	
Bromocriptine	63.5	36.4	327	10.1	192	6	
	
Pramipexole	71.3	58.6	251	7.8	418	13	
	
Rotigotine	73.5	70.4	27	0.8	201	6.2	
	
Selegiline	72.7	66.7	6	0.2	9	0.3	
	
Rasagiline	57.5	66.7	3	0.1	218	6.8	
	
Entacapone	N/A	0	1	0	1	0	
	
Monotherapy	71.5	49.7	2,260	70.1	2,133	66.1	
DI: decarboxylase inhibitors (carbidopa, benserazide).

a Any presentation.

Follow-up analysis

The mean time to modification (addition or switch) of antiparkinsonian drug treatment in the five years of follow-up was 36.4 months (95% confidence interval: 35.7-37.1) (Figure a). Men presented a shorter mean time compared to women (33.9 versus 39.2 months; p < 0.001). On the other hand, patients older than 65 years (n = 2,344, 72.7%) presented a mean time of 34 months until the switch or addition, while it was 45.3 months in those younger than 65 years (p < 0.001) (Figure b).

Figure a) Time to modification (switch or addition) of antiparkinsonian therapy in the total cohort (n = 3,224). b) Time to modification (switch or addition) of antiparkinsonian therapy according to age group (over 65 years). Censored patients corresponded to those who never presented any switch in therapy during follow-up.

In patients who did not receive levodopa as initial treatment (n = 1,370, 42.5%), a mean time of 42.1 months was observed to start this drug (95% confidence interval: 40.8-43.3). In this subgroup of patients, men started levodopa earlier compared to women (mean: 39 ± 1 versus 44.9 ± 0.9 months; p < 0.001). The mean time to start levodopa in those older than 65 years was 35.4 months (95% confidence interval: 33.7-37.2).

Multivariate analysis for therapy modification

The multivariate analysis showed that being male, being over 65 years of age, and receiving initial therapy with amantadine were statistically associated with an increased likelihood of modifications in antiparkinsonian drug therapy, while initiating therapy with biperiden or bromocriptine, and antiparkinsonian monotherapy were associated with a reduced risk of modifications (Table III).

Tabla III Multivariate analysis on modification of antiparkinsonian drug therapy in the total cohort (n = 3,224) and on the initiation of levodopa in antiparkinsonian drug therapy (n = 1,370).

	p	HR	95% CI	
	
Lower	Upper	
	
Modification of antiparkinsonian drug therapy (n = 3,224)	
Male sex	<0.001	1.327	1.213	1.453	
	
>65 years	<0.001	1.619	1.415	1.853	
	
Cardiovascular disease	0.419	1.04	0.946	1.142	
	
Amantadine	0.034	1.118	1.009	1.239	
	
Bromocriptine	0.013	0.811	0.687	0.958	
	
Biperiden	<0.001	0.583	0.513	0.661	
	
Levotiroxine	0.108	0.887	0.766	1.027	
	
Antiepiléptics	0.271	0.917	0.786	1.07	
	
Start with monotherapy	<0.001	0.576	0.521	0.637	
	
Initiation of levodopa in antiparkinsonian drug therapy (n = 1,370)	
	
Male sex	0.003	1.31	1.095	1.568	
	
>65 years	<0.001	2.757	2.138	3.555	
	
Biperiden	0.065	0.608	0.359	1.031	
	
Amantadine	0.13	1.499	0.888	2.53	
	
Bromocriptine	0.024	0.498	0.273	0.91	
	
Pramipexole	0.024	1.838	1.084	3.116	
	
PPI	0.551	0.933	0.744	1.171	
	
Antidepressants	0.653	1.052	0.843	1.314	
	
Analgesics	0.892	0.985	0.788	1.231	
	
Cardiovascular disease	0.004	1.364	1.107	1.681	
	
Start with monotherapy	<0.001	0.3	0.153	0.586	
CI: confidence interval; HR: hazard ratio; PPI: proton pump inhibitors.

Multivariate analysis for adding or switching therapy to levodopa

Within the group of patients who did not initially start treatment with levodopa, the multivariate analysis showed that being male, being older than 65 years, receiving initial therapy with pramipexole, and having cardiovascular disease were associated with a higher probability of adding or switching to levodopa in any of its presentations, whereas the initiation of therapy with bromocriptine and monotherapy with antiparkinsonian drugs was associated with a reduction of this risk (Table III).

Discussion

This study identified the time elapsed between the initiation of antiparkinsonian drug therapy and its modification (addition or switch of medications) after a five-year follow-up. These data have not been described before in Colombia and may be the starting point for carrying out complementary analyses, after the entry of therapies such as apomorphine or safinamide into the Colombian market.

During the follow-up period, more than 60% of patients presented modifications in antiparkinsonian drug therapy, with 37.7% of patients requiring an addition; a proportion higher than the 12.2% found in the United States (2012-2017) and the 28% reported in the United Kingdom (2004-2015) [12]. On the other hand, the switch from the initial antiparkinsonian drugs occurred in about a third of patients in Colombia, and these results are also higher than the 4.6% shown in the United States and the 17.2% noted in the United Kingdom [12]. These modifications may be explained by different reasons, some specific to the patient, such as age, ethnicity, duration of the disease (presence of motor fluctuations and dyskinesias), comorbidities, economic situation, and geographic location [13,14], and others that are not inherent to the patients, such as variability in prescription patterns and drug use trends among different populations, which may even be related to factors specific to the prescriber [13].

At the time of recruitment, 57.5% of patients used levodopa. There is a trend towards high initiation of levodopa among different populations, varying between 49.6% and 85.1% [15-17]. This may be related to a high prevalence of Parkinson’s disease in the elderly, because levodopa is the drug of choice to initiate treatment in this population, or to the search for the control of motor symptoms as the primary objective of therapy, according to international guidelines [6,18].

The results of the modification (addition or switch) of antiparkinsonian drug therapy during follow-up are consistent with those reported in other countries, such as Japan, the United States, and the United Kingdom, in which monotherapy decreases, whereas combined treatment increases, mainly with levodopa and entacapone, amantadine, dopamine agonists, or mono-aminoxidase-B inhibitors in different proportions, as well as a decrease in the use of ergot-derived dopamine agonists and anticholinergic drugs [12,15,16,19]. These modifications in therapy are not only explained by various factors (inherent to the patient or not), as mentioned above, but are also related to the treatment options of international guidelines regarding motor complications that occur in the course of the disease [6,18]. It should be mentioned that there is a correlation between the time of evolution of the disease and the number of antiparkinsonian drugs used, which can reflect the need to control motor complications [7].

The mean time to addition or switch of antiparkinsonian treatment (36.4 months) may be explained by the substantial increase in the frequency of motor complications requiring treatment (around three years) that has been reported in other populations. In a follow-up study in a hospital in Spain, a frequency of motor fluctuations at three years of treatment of 10% and dyskinesias of 16% were reported, increasing to 35% and 32%, respectively, at 5 years [20].

The mean time to addition of levodopa (42.1 months) in patients who did not receive it as the initial treatment (42.5%) is a prolonged time that may reflect an attempt to delay its use, due to evidence of the association of early use with motor complications [20]. In this regard, an observational study in Estonia in patients who initiated levodopa therapy reported a frequency of motor fluctuations in 4.8% and dyskinesias in 3.4% of those with a time of use less than 2.5 years; but these increased in the usage group between 2.5 and 5 years, to 21.2% and 16.7%, respectively [21]. This result may reflect the delay in the presentation of motor complications in patients using other groups of drugs that are less effective in controlling motor symptoms, when compared with levodopa. In contrast, the mean time to therapy modification and the start of levodopa were shorter in patients older than 65 years; a finding that has been consistent, given the correlation of older age with motor fluctuations [22]. However, the results regarding age are variable among different studies [20,21].

In the multivariate analyses for the modification of antiparkinsonian drug therapy and the initiation of levodopa, most of the studies on trends in use are limited to descriptive analysis, and the variables in the treatment cohorts are far from those included in this study, which limits the comparison of results [23,24]. It was considered that the variables associated with a greater probability of requiring modifications in antiparkinsonian drug therapy and with the initiation of levodopa, such as being older than 65 years or having cardiovascular disease, may be related to a longer time of evolution of the disease and the possible high incidence of motor complications. In the same way, there is increasing evidence of neurodegeneration with Lewy bodies that affects the peripheral and enteric nervous systems, far from the classic Braak staging; and in this context, cardiovascular disease or symptoms could serve as a measure of this underlying neurodegeneration and its expected progression [25-27].

On the other hand, the initiation of monotherapy, which was associated with a lower likelihood of switches or initiation of levodopa, may be related to shorter times of evolution of the disease and less severity of motor symptoms [20,22]. In addition, it should be considered that amantadine as an initial monotherapy was associated with a greater likelihood of modification, because its role in treatment is fundamentally related to the control of dyskinesia and not the control of motor symptoms [1-3].

The data shown in this study represents local treatment practices; therefore, interpretation should be within the context of this population and others with similar healthcare conditions or availability and access to treatments, which may also vary during time. In addition, the data include information from outpatients with Parkinson’s disease and are therefore not applicable to hospital care.

The limitations of this study include a lack of clinical data, such as the stage or severity of the disease, the presence and characteristics of motor and non-motor complications, as well as the presence of the only advanced therapy available in the country at the time of the study (deep brain stimulation), which can determine switches in therapy.

Furthermore, we have no information on the specific reasons that led to the modification of antiparkinsonian drug therapy, nor the specialty of the prescribing physician. However, there are also strengths to this study, including the relatively large number of patients with Parkinson’s disease followed in the cohort who started drug therapy in different cities in Colombia and the follow-up period of five years, which provide valuable information for continuous monitoring of antiparkinsonian drug therapy.

Conclusions

This study showed that 63.5% of patients with Parkinson’s disease required modifications in antiparkinsonian therapy during the five-year observation period, and the mean time of these switches was three years. Patients older than 65 years required these modifications earlier than younger patients. The drug combinations were carried out in accordance with the possibilities established in the international recommendations for the control of symptoms and the management of complications typical of advanced Parkinson’s disease. Knowledge of the time elapsed until modifications in antiparkinsonian drug therapy provides valuable information that can be used by health administrators to make decisions aimed at improving the healthcare of patients with Parkinson’s disease in Colombia.

Acknowledgements:

To Soffy López for her support in the generation of the database. To doctors William Fernández Escobar and Gabriel José Arango for their review of and comments on the manuscript.

Conflict of interests: The authors declare no conflicts of interest.

Ethical disclosure: The protocol was approved by the Bioethics Committee of the Universidad Tecnológica de Pereira in the category of ‘risk-free research’. The principles established by the Declaration of Helsinki were respected. No personal data were collected from the patients. Institutional Review Board Code: CBE-SYR-202016.
