
==== Front
Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
ZJYB
Journal of Zhejiang University (Medical Sciences)
1008-9292
《浙江大学学报》编辑部 杭州市天目山路148号浙江大学西溪校区浙江大学出版社415室

38650449
1008-9292(2024)04-0519-08
10.3724/zdxbyxb-2024-0002
2024-0002
R969
a
Modernization of traditional Chinese medicine
汉防己甲素治疗类风湿关节炎有效性和安全性的meta分析
Efficacy and safety of tetrandrine in treatment of rheumatoid arthritis: a meta-analysishttp://orcid.org/0009-0004-3999-2569
徐 娟 XU Juan 1
李 济忱 LI Jichen 1
叶 龑 YE Yan 1
赵 青威 ZHAO Qingwei 123
http://orcid.org/0000-0002-5528-8158
吕 朵 LYU Duo 123
1 浙江大学医学院附属第一医院临床药学部，浙江 杭州 310003
1 Clinical Pharmacy, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine Hangzhou 310003 China
2 浙江省中药临床评价与转化研究中医药重点实验室，浙江 杭州 310003
2 Zhejiang Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine for Clinical Evaluation and Translational Research Hangzhou 310003 China
3 浙江省药物临床研究与评价技术重点实验室，浙江 杭州 310003
3 Zhejiang Provincial Key Laboratory for Drug Evaluation and Clinical Research Hangzhou 310003 China
余 方
沈 敏
吕 朵，实验师，主要从事生物统计方法学在临床研究中的应用研究；E-mail：lvduo8905@zju.edu.cn；https：//orcid.org/0000-0002-5528-8158
LYU Duo, E-mail: lvduo8905@zju.edu.cn, https://orcid.org/0000-0002-5528-8158
徐 娟，药师，主要从事中医药研究及传统中药的临床新应用；E-mail：xujuan9953@126.com；https：//orcid.org/0009-0004-3999-2569

25 8 2024
53 4 294 519526
03 1 2024
15 4 2024
2024
The Author(s)
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
目的

探索汉防己甲素治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。

方法

在中国知网、维普网、万方数据、SinoMed、PubMed、Springer、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trails数据库中检索汉防己甲素治疗类风湿关节炎的随机对照临床试验。采用R 3.5.3软件对有效率、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子、视觉模拟评分（VAS）、疾病活动度评分（DAS）、压痛关节计数（TJC）、肿胀关节计数（SJC）和晨僵持续时间等临床指标，以及不良事件发生率进行meta分析。

结果

最终纳入10篇研究。meta分析结果显示，汉防己甲素对治疗的有效率（OR=3.27，95%CI：2.01~5.37，P<0.01）、ESR（SMD=1.12，95%CI：0.06~2.19，P<0.05）、CRP（SMD=0.75，95%CI：0.28~1.22，P<0.01）、VAS（SMD=0.64，95%CI：0.29~1.00，P<0.01）、TJC（SMD=1.16，95%CI：0.58~1.74，P<0.01）、SJC（SMD=0.85，95%CI：0.40~1.31，P<0.01）、晨僵持续时间（SMD=1.09，95%CI：0.68~1.50，P<0.01）有一定的改善作用，对类风湿因子（SMD=1.70，95%CI：－1.10~4.51，P>0.05）和DAS（SMD=0.26，95%CI：－0.59~1.11，P>0.05）的改善与对照组差异无统计学意义。汉防己甲素治疗类风湿关节炎的不良事件总发生率为20%（95%CI：12%~27%，I 2=60%，P<0.05），不良事件的程度较轻，患者转归良好。

结论

汉防己甲素能提高药物治疗类风湿关节炎的临床效果，且不良事件程度较轻。

Objective

To explore the efficacy and safety of tetrandrine in the treatment of rheumatoid arthritis.

Methods

Randomized controlled studies of tetrandrine in the treatment of rheumatoid arthritis were searched in CNKI, VIP, Wanfang database, SinoMed, PubMed, Springer, Web of Science and Cochrane Central Register of Controlled Trails databases. A meta-analysis was conducted using R 3.5.3 software to evaluate the clinical outcomes, including the total effective rate, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), rheumatoid factor (RF), visual analogue scale (VAS), disease activity score (DAS), tender joint count (TJC), swollen joint count (SJC), and morning stiffness duration, as well as adverse events of rheumatoid arthritis patients.

Results

A total of 10 articles were included in the study. The meta-analysis indicated that tetrandrine significantly improved the total effective rate (OR=3.27, 95%CI: 2.01-5.37, P<0.01), ESR (SMD=1.12, 95%CI: 0.06-2.19, P<0.05), CRP (SMD=0.75, 95%CI: 0.28-1.22, P<0.01), VAS (SMD=0.64, 95%CI: 0.29-1.00, P<0.01), TJC (SMD=1.16, 95%CI: 0.58-1.74, P<0.01), SJC (SMD=0.85, 95%CI: 0.40-1.31, P<0.01), and morning stiffness (SMD=1.09, 95%CI: 0.68-1.50, P<0.01). However, no statistical significance was found in RF (SMD=1.70, 95%CI: －1.10-4.51, P>0.05) and DAS (SMD=0.26, 95%CI: －0.59-1.11, P>0.05). The overall incidence of adverse events associated with tetrandrine treatment for rheumatoid arthritis was 20% (95%CI: 12%-27%, I 2=60%, P<0.05), with mild severity and favorable outcomes.

Conclusion

Tetrandrine is effective in the treatment of RA patients with a mild degree of adverse events.

类风湿关节炎
汉防己甲素
临床有效性
安全性
meta分析
Rheumatoid arthritis
Tetrandrine
Clinical efficacy
Safety
Meta-analysis
浙江省中医药科技计划2018ZQ029
==== Body
pmc类风湿关节炎是一种以系统性炎症和多关节侵蚀性破坏为重要特征的自身免疫性疾病。类风湿关节炎的患病率为0.24%~1.00%，女性约为男性的2倍，且患病率随着年龄的增长而增加［1］。类风湿关节炎的病因和发病机制尚未明确，遗传、环境、免疫和其他因素都会影响疾病的发生发展和临床表现。目前，类风湿关节炎尚无特异并确切有效的治疗方法，治疗的主要目标是控制关节滑膜炎症、减少关节损伤破坏、预防功能障碍和提高生活质量。临床上类风湿关节炎的治疗以非甾体抗炎药和激素为主，但这类药物对机体的不良反应尤其是对胃肠道的影响较大，导致部分患者无法耐受，且远期效果不理想［2-4］。寻找新的治疗药物是目前的研究热点。

汉防己是我国传统中药，为防己科植物粉防己的根。中医认为汉防己性味苦寒，归膀胱、肺经，具有利水消肿、祛风止痛的功效。该药临床应用历史悠久，在古典医籍中即用于痹症的治疗。汉防己甲素又称粉防己碱，是从汉防己的根块中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，含量约为1.2%，分子式为C38H47O6N2 ［5］。1935年，我国学者首次从汉防己中分离出汉防己甲素［5］；早期药理研究显示汉防己甲素具有抗炎、镇痛、抗纤维化和抗肿瘤等多种作用［6-8］；1957年，汉防己甲素正式用于风湿痛、关节痛、神经痛等疼痛的治疗。研究表明，汉防己甲素的抗炎镇痛作用通过抑制T淋巴细胞、中性粒细胞及单核巨噬细胞的增殖和激活来实现［9］。汉防己甲素为钙离子通道阻滞剂，能使中性粒细胞内钙离子浓度降低，一方面通过抑制磷脂酶A2的活性，减少炎症介质前列腺素、白三烯、血栓素等的释放；另一方面可升高环核苷酸，减少溶酶体酶的释放和氧自由基的生成，从而发挥抗炎作用［10-11］。经过长期临床应用证明，汉防己甲素片应用于尘肺病疗效显著，且其不良反应尤其是对患者胃肠道的影响远远小于传统非甾体抗炎药。尽管汉防己甲素的临床应用越来越广泛，但其药效和毒理学在不同适应证中差异较为明显，在治疗相同适应证时治疗方案也有较大差异。

为了进一步探索汉防己甲素对类风湿关节炎效应量的作用大小和安全性，本研究拟通过meta分析探讨汉防己甲素治疗类风湿关节炎的临床优势并建立药品安全风险管理控制机制，也便于后续进一步阐明汉防己甲素作用机制，以促进汉防己甲素的现代化进程。

1 材料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索中国知网、维普网、万方数据、SinoMed、PubMed、Springer、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trails等数据库。检索策略：①中文：“汉防己甲素”和“类风湿关节炎”/“类风湿性关节炎”；②英文：“tetrandrine”和“rheumatoid arthritis”/“RA”；③纳入年限：1990年1月1日—2023年8月15日。

1.2 文献纳入及排除标准

文献发表的时间、期刊种类、文献语种不限。纳入标准：①研究对象：依据美国风湿病学会的分类标准或中华中医药医学会的类风湿性关节炎诊疗指南［12］诊断为类风湿关节炎的患者，性别、年龄、病程不限。②干预措施：试验组为单独使用汉防己甲素片或常规治疗基础上加用汉防己甲素片；对照组为常规治疗，包括甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹、阿仑膦酸钠、塞来昔布等对症治疗。两组均不限药物剂量、频率、疗程。③评价指标：包括有效率、炎症指标、疼痛指数、病情评价等与疗效相关的结局指标，以及不良事件等。排除标准：①重复、质量较差的研究。②描述性研究，病例对照设计、队列设计的研究。③非随机对照或无对照组的研究。

1.3 文献质量评价

采用Cochrane系统，对纳入的研究进行评价，评价内容主要为是否随机、是否实施分配隐藏、是否采用盲法、数据完整性（包括是否有失访）、其他问题等。

1.4 资料提取方法及质控

由两位研究者独立阅读文献题目和摘要，筛选出与课题明显不相关的文献、综述、药理文献、病例报告等。符合随机对照试验文献则通读全文，判断是否符合纳入标准。两位研究者分别收集并交叉核对收集的资料，包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基线信息，如年龄、性别、样本量、干预措施等；③研究所关注的评价指标及汉防己甲素不良事件；④其他关键因素等。

1.5 统计学方法

采用Revman 5.0软件绘制文献偏倚分析图，R3.5.3软件进行meta分析。药物不良事件根据其累及的系统/器官进行分类。对同一报告累及多个系统/器官，涉及多个临床表现的分别计算例次。计数资料采用OR和95%CI作为效应指标，连续型变量采用SMD和95%CI作为效应指标。采用χ 2检验进行各研究间异质性分析，并使用I 2作为评价标准，当I 2<50%时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。采用逐一剔除法进行敏感性分析评估纳入研究结果的稳健性，采用漏斗图评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过计算机检索、人工筛选、初检得到文献1876篇，剔除质量较差、重复度较高者，纳入246篇文献；再经阅读摘要，剔除描述性研究、病例对照设计、队列设计后，纳入58篇文献；最后通过阅读全文全面评价其质量，剔除非随机对照、无对照组文献后，最终选取10篇文献纳入研究［13-22］。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

Figure 1 Screening process of articles

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果

纳入的10篇文献的基本特征见表1。所有纳入文献偏倚风险较低（图2）。对有效率这一指标制作漏斗图进行发表偏倚检验，各研究集中分布在漏斗的中部，均在95%CI内，且显示对称性分布良好（图3），说明本次meta分析不存在明显发表偏倚。

表1 纳入文献的基本特征

Table 1 Basic characteristics of included articles

作 者	年 份	适应证	试验组	汉防己甲素

用法用量

	对照组	样本量

（例，试验组/对照组）

	评价指标	
王国彧等［13］	2012	类风湿关节炎	汉防己甲素	40 mg，3次/d，12周	甲氨蝶呤	25/25	ABCFGHI	
张玉忠［14］	2014	类风湿关节炎	汉防己甲素+甲氨蝶呤	20 mg，3次/d，6个月	甲氨蝶呤	37/38	A	
骆毅等［15］	2017	类风湿关节炎	汉防己甲素+甲氨蝶呤+硫酸羟氯喹	40 mg，3次/d，8周	甲氨蝶呤+硫酸羟氯喹	20/20	ABCEFGH	
侯韬等［16］	2018	类风湿关节炎	汉防己甲素+甲氨蝶呤+硫酸羟氯喹+雷公藤多苷片	20 mg，3次/d，12周	甲氨蝶呤+硫酸羟氯喹+雷公藤多苷	40/34	BCE	
张丽等［17］	2018	类风湿关节炎	汉防己甲素+来氟米特	40 mg，3次/d，12周	来氟米特	30/30	BCDEF	
陈宁姿等［18］	2018	类风湿关节炎合并骨质疏松症	汉防己甲素+阿仑膦酸钠+甲氨蝶呤	20 mg，3次/d，12周	阿仑膦酸钠+甲氨蝶呤	69/69	ABEHI	
章宏梅［19］	2019	类风湿关节炎	汉防己甲素+甲氨蝶呤	20 mg，3次/d，28周	甲氨蝶呤	45/45	BCD	
安艳芳等［20］	2019	类风湿关节炎合并骨质疏松症	汉防己甲素+阿仑膦酸钠	20 mg，3次/d，3个月	阿仑膦酸钠+甲氨蝶呤	42/42	ABEHI	
李建文［21］	2021	老年类风湿关节炎	汉防己甲素+甲氨蝶呤	20 mg，3次/d，12周	甲氨蝶呤	60/60	ABCDGHI	
薛升奎等［22］	2022	类风湿关节炎	汉防己甲素	20 mg，3次/d，1 d	塞来昔布	45/45	ABI	
A：有效率；B：红细胞沉降率；C：C反应蛋白；D：类风湿因子；E：视觉模拟评分；F：疾病活动度评分；G：压痛关节计数；H：肿胀关节计数；I：晨僵持续时间.

图2 纳入文献Cochrane风险偏倚图

Figure 2 Cochrane risk of bias in included articles

图3 涉及有效率的纳入文献漏斗图

Figure 3 Funnel diagram of comparative clinical efficacy

2.3 meta分析结果

2.3.1 有效性分析

有7篇研究［13-15，18，20-22］报道了试验组和对照组的有效率，各研究间不存在异质性（I 2=0%，P>0.05），遂使用固定效应模型进行meta分析，显示试验组有效率高于对照组，合并后的OR值为3.27（95%CI：2.01~5.31，P<0.01），见图4。

图4 汉防己甲素治疗类风湿关节炎临床有效率的meta分析结果

Figure 4 Meta-analysis results of the clinical efficacy of tetrandrine in the treatment of rheumatoid arthritis

汉防己甲素治疗类风湿关节炎ESR、CRP、类风湿因子等炎症指标变化值的meta分析结果见图5。有9篇研究［13，15-22］报道了试验组和对照组治疗前后ESR的变化值，各研究间存在异质性（I 2=94%，P<0.01），使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组治疗前后ESR降低值大于对照组，合并后的SMD值为1.12（95%CI：0.06~2.19，P<0.05）。有6篇研究［13，15-17，19，21］报道了试验组和对照组治疗前后CRP的变化值，各研究间存在异质性（I 2=80%，P<0.01），使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组治疗前后CRP降低值大于对照组，合并后的SMD值为0.75（95%CI：0.28~1.22，P<0.01）。有3篇研究［17，19，21］报道了试验组和对照组治疗前后类风湿因子的变化值，各研究间存在异质性（I 2=98%，P<0.01），使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，两组之间的变化值差异无统计学意义，合并后的SMD值为1.70（95%CI：－1.10~4.51，P>0.05）。

图5 汉防己甲素治疗类风湿关节炎炎症指标变化值的meta分析结果

Figure 5 Meta-analysis of improvements in inflam-matory markers of rheumatoid arthritis treated with tetrandrine

A：红细胞沉降率；B：C反应蛋白；C：类风湿因子.

汉防己甲素治疗类风湿关节炎的疾病活动程度指标变化值的meta分析结果见图6。有5篇研究［15-18，20］报道了试验组和对照组治疗前后VAS的变化值，各研究间存在异质性（I 2=64%，P<0.05），遂使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组治疗前后VAS降低值大于对照组，合并后的SMD值为0.64（95%CI：0.29~1.00，P<0.01）。有3篇研究［13，15，17］报道了试验组和对照组治疗前后DAS的变化值，各研究间存在异质性（I 2=86%，P<0.01），遂使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，两组之间的变化值差异无统计学意义，合并后的SMD值为0.26（95%CI：－0.59~1.11，P>0.05）。有3篇研究［13，15，21］报道了试验组和对照组治疗前后TJC的变化值，各研究间存在异质性（I 2=66%，P=0.05），遂使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组治疗前后TJC降低值大于对照组，合并后的SMD值为1.16（95%CI：0.58~1.74，P<0.01）。有5篇研究［13，15，18，20-21］报道了试验组和对照组治疗前后SJC的变化值，各研究间存在异质性（I 2=71%，P<0.01），遂使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组治疗前后SJC降低值大于对照组，合并后的SMD值为0.85（95%CI：0.40~1.31，P<0.01）。有5篇研究［13，18，20-22］报道了试验组和对照组治疗前后晨僵持续时间的变化值，各研究间存在异质性（I 2=73%，P<0.01），遂使用随机效应模型进行meta分析。结果显示，试验组治疗前后晨僵持续时间降低值大于对照组，合并后的SMD值为1.09（95%CI：0.68~1.50，P<0.01）。

图6 汉防己甲素治疗类风湿关节炎的疾病活动程度指标变化值的meta分析结果

Figure 6 Meta-analysis of improvements in disease activity of rheumatoid arthritis treated with tetrandrine

A：视觉模拟评分；B：疾病活动度评分；C：压痛关节计数；D：肿胀关节计数；E：晨僵持续时间.

2.3.2 安全性

在纳入的10篇研究中，汉防己甲素片在治疗期间未观察到严重不良事件，有6篇研究［14，16，18-21］报道了汉防己甲素片不良事件总发生率，4篇研究［15-16，18，20］报道了消化系统损害（包括胃部不适、恶心、胃肠道反应等），共11例次，发生率为6.4%；2篇研究［18，20］报道了神经系统损害（包括头晕、嗜睡等），共5例次，发生率为2.3%；2篇研究［15-16］报道了肝功能异常，共4例次，发生率为6.7%；2篇研究［18，20］报道了肌肉痉挛，共3例次，发生率为2.7%；2篇研究［18，20］报道了色素沉着，共3例次，发生率为4.5%；1篇研究［16］报道了其他损害（乏力、白细胞减少），共5例次，发生率为12.5%。meta分析结果显示，汉防己甲素不良事件总发生率为20%（95%CI：12%~27%，I 2=60%，P<0.05），见图7。结果提示，汉防己甲素不良事件的程度较轻，转归良好。

图7 汉防己甲素治疗类风湿关节炎不良事件的meta分析结果

Figure 7 Meta-analysis of adverse reactions for rheumatoid arthritis patients treated with tetrandrine

以上结果提示，汉防己甲素治疗类风湿关节炎相比对照组有效率及对ESR、CPR、VAS、SJC、TJC、晨僵持续时间指标的改善均有统计学意义，而对类风湿因子、DAS指标影响不大。不良事件最常见的为胃肠系统损害，其次是全身性损害、皮肤性损害、肝功能损害等，不良事件的程度均较轻，患者转归良好。

2.4 敏感性分析结果

对上述有效性和安全性指标采用逐一剔除法进行敏感性分析。各指标逐一剔除单篇研究后，其合并效应的结果与剔除之前结果并无明显改变，证明各指标均通过敏感性检验，结果稳健。

3 讨论

类风湿关节炎是以慢性致残性关节炎为主要临床表现的全身性自身免疫病［23］，积极改善病情的抗风湿药物治疗是防止关节病变进展导致畸形的关键。中医治疗类风湿关节炎历史悠久，经验丰富，治疗方法多样，在缓解患者不适症状、提高生活质量方面效果明显，且安全性更高［24］。但目前国内外抗风湿治疗指南尚未推荐中药治疗。

2021版国家医保目录中，汉防己甲素片在限定的医保支付范围为单纯硅肺和煤硅肺；从2022年1月1日起，汉防己甲素被多个省份纳入医保支付标准试点品种，按照说明书中的适应证（风湿痛、关节痛、神经痛等）进行医保支付；而从2024年1月起，该药物在全国医保上取消了适应证限制［25］。

本文资料评价了汉防己甲素的获益和风险，对10篇类风湿关节炎的临床随机对照试验研究进行meta分析，结果表明加入汉防己甲素治疗的临床有效率、ESR、CRP、VAS、TJC、SJC、晨僵持续时间等指标明显优于对照组，而类风湿因子、DAS等指标则无明显改善。汉防己甲素最常见的不良反应为胃肠系统损害，其次是全身性损害、皮肤性损害、肝功能损害等，不良事件的程度较轻，患者转归良好。汉防己甲素在治疗类风湿关节炎等疾病中通常被作为辅助用药使用，而关于其单独应用的研究较为有限。尽管本研究纳入了两项仅使用汉防己甲素的试验文献，但所得数据仍不足以准确评估其独立疗效。

本文资料具有一定局限性：①纳入的10项研究整体质量一般，样本量较小，且均为中文文献，研究地点均在中国。②汉防己甲素除片剂外已有针剂上市，但尚无临床研究结果发表，因此未纳入本文分析。③各研究的地点、时间、人群、药物、剂量、疗程不同，均可能增加异质性，并且纳入文献大多对于不良事件的描述较为简略，与汉防己甲素的相关性缺少判断，安全性有待进一步验证。虽然本研究对汉防己甲素治疗类风湿关节炎的临床疗效以及安全性进行客观收集和评价，但限于文献质量和数量，得出的结论可能有一定的偏倚。上述结论有待开展更多随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验的高质量的研究以及分子和细胞机制的系统研究结果验证。

研究得到浙江省中医药科技计划（2018ZQ029）支持

This work was supported by the Traditional Chinese Medicine Science and Technology Project of Zhejiang Province (2018ZQ029)

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests

The authors declare that there is no conflict of interests

［缩略语］

比值比（odds ratio，OR）；置信区间（confidence interval，CI）；标准化均数差（standardized mean difference，SMD）；红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）；疾病活动度评分（disease activity score，DAS）；压痛关节计数（tender joint count，TJC）；肿胀关节计数（swollen joint count，SJC）
==== Refs
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