
==== Front
J Bras Nefrol
J Bras Nefrol
jbn
Jornal Brasileiro de Nefrologia
0101-2800
2175-8239
Sociedade Brasileira de Nefrologia

39311799
00310
10.1590/2175-8239-JBN-2024-0002en
Original Article
Effect of urinary tract infection on the outcome of the allograft in patients with kidney transplantation
http://orcid.org/0000-0001-6653-3828
Gangula Rahul Sai conceptualization methodology analysis and investigation writing – original draft preparation writing – review and editing resources supervision 1
http://orcid.org/0000-0003-3948-2062
Eshwarappa Mahesh conceptualization methodology analysis and investigation writing – original draft preparation writing – review and editing supervision 1
http://orcid.org/0000-0001-9082-8757
Rajashekar R conceptualization methodology analysis and investigation writing – review and editing resources supervision 1
http://orcid.org/0000-0002-8984-2479
Reddy Hamsa methodology analysis and investigation writing – original draft preparation writing – review and editing 1
http://orcid.org/0000-0003-4287-3945
Prabhu Pooja Prakash methodology writing – original draft preparation writing – review and editing 1
http://orcid.org/0000-0002-4769-5749
Siddaiah Gireesh M conceptualization supervision 1
http://orcid.org/0000-0003-1326-266X
Chennabasappa Gurudev Konana conceptualization supervision 1
http://orcid.org/0000-0002-1435-4681
Anish Lia Sara resources 1
http://orcid.org/0000-0003-1805-5387
Mohammad Yousuff resources 1
1 Ramaiah University of Applied Sciences (RUAS), M. S. Ramaiah Medical College, Department of Nephrology, Bengaluru, Karnataka, India. Ramaiah University of Applied Sciences (RUAS) M. S. Ramaiah Medical College Department of Nephrology Bengaluru Karnataka India
Correspondence to: R Rajashekar. Email: raj03m0678@gmail.com
Conflict of Interest

The authors have declared no conflict of interest.

20 9 2024
Oct-Dec 2024
46 4 e2024000215 2 2024
25 6 2024
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Background:

Urinary tract infections (UTIs) are the second most common cause of graft dysfunction, accounting for significant morbidity, and are associated with poor graft and patient survival. This study aimed to assess the association between post-renal transplant UTI and graft outcomes.

Methods:

We examined the effect of UTIs on graft outcomes in patients who underwent renal transplantation surgery between January 2010 and December 2022. The study population included 349 renal transplantations, of which 74 experienced 140 UTI events. Based on the number of UTI episodes, patients were categorized into three groups.

Results:

Of the 349 recipients, 275 (74.4%) had no UTI, 47 (18.8%) had non-recurrent UTIs (NR-UTIs), and 27 (6.8%) had recurrent UTIs (R-UTIs). Kaplan-Meier survival analysis showed that post-KT UTI status was a significant factor in graft survival, death-censored graft survival, and patient survival after a follow up of 5 years (log rank, P < 0.001). R-UTIs were associated with very poor graft survival and patient survival when compared with no UTI after a follow up of 5 years (hazard ratio [HR], 1.506; 95% confidence interval [CI], 1.233–1.840; P < 0.001 & HR, 1.529; 95% CI, 1.227–1.905; P = 0.001). R-UTIs were more likely to be associated with multi-drug resistant Gram-negative organisms (Klebsiella pneumonia or Escherichia coli) with resistance to nitrofurantoin (RR, 2.753; 95% CI, 1.257–6.032; P = 0.01) and carbapenem (RR, 2.064; 95% CI, 0.988–4.314; P = 0.05).

Conclusion:

Compared to no UTI, R-UTIs were associated to worse graft and patient outcomes after a follow-up of 5 years, whereas NR-UTIs were associated with poor graft and patient outcomes in the long term.

Keywords:

Urinary tract Infection
Recurrent UTI
Non-Recurrent UTI
Transplantation
==== Body
pmcIntroduction

End-stage renal disease is the terminal stage of chronic kidney disease, in which the kidneys can no longer support the body’s needs1. Although various modalities of renal replacement therapies are available, kidney transplantation ensures a maximum life span with the best quality of life and is the most cost-effective1. Hence, kidney transplantation is currently considered the best modality for renal replacement therapy1.

After cardiovascular disease, infections are the second most common cause of mortality in kidney transplant recipients1. Urinary tract infections (UTIs) are among the most common infections after kidney transplantation and can lead to graft dysfunction and compromise the function of the transplanted kidney1,2. Although UTIs may occur at any time after renal transplantation, they are most common in the first year post-transplantation and may lead to sepsis, acute cellular rejection, impaired allograft function, graft loss, and patient death1,2,3. Hence, most centers prescribe at least 3–6 months of anti-microbial prophylaxis after kidney transplantation, although regimens may vary1–4. Despite routine administration of antimicrobial prophylaxis during the initial post-transplant period, it accounts for significant morbidity and mortality in transplant recipients4.

The incidence of UTI in kidney transplant recipients is highly variable between studies (7% – 80%). This variation is due to differences in patient populations, study designs, and UTIs definitions. Some UTIs may be asymptomatic or cause only mild symptoms, whereas others may lead to severe complications that affect graft function. Approximately 19% of patients develop acute pyelonephritis in the first 2 years after kidney transplantation. Common risk factors include prolonged indwelling catheters and Double J stents after transplantation, premature discontinuation of antibiotics, short length of transplant ureter, absence of sphincter between transplant ureter and native bladder, and net high dose of immunosuppression immediately after transplant5,6,7. Risk factors for recurrence include older age, female donor, deceased donor, neurogenic bladder, history of preoperative UTI, and acute rejection episodes (treated with steroids or immunosuppressive regimens)5–7. Recurrent UTIs have been reported to occur in 4–72% of transplant recipients8.

Although most of the studies8,9,10,11,12 have shown an association between post-kidney transplant UTI and deterioration of graft function, the impact of UTI on long-term graft and patient outcomes is less clear and has divergent results. This study was organized with the following objectives to address these critical knowledge gaps:

1) To determine the association between post-kidney transplant UTI and graft outcomes.

2) To determine the association between post-kidney transplant UTI and patient survival.

3) To describe and compare the microbiological and antimicrobial resistance profiles of patients with non-recurrent UTIs (NR-UTI) and recurrent UTIs (R-UTI).

Methods

Study Design and Patient Population

This hospital-based, observational, cohort study was conducted in a tertiary care hospital in Bengaluru, Karnataka, India. The study was approved by the Institutional Ethics Committee (DRP/IFP1085/2023). This study included all the patients who underwent kidney transplantation at our institute between January 2010 and December 2022.

Definitions and Grouping of UTI Events

UTI was defined as the presence of any of the clinical symptoms of fever, dysuria, burning micturition, abdominal or loin pain, foul-smelling urine, increased frequency of micturition, and a urine culture sample revealing single microorganism growth with > 105 bacterial colony-forming units per mL.

All patients were categorized into 3 groups based on their UTI status after kidney transplantation (no UTI, non-recurrent UTI, and recurrent UTI). Recurrent UTI was defined as a patient who had 2 or more UTI episodes in any 6 months (or) 3 or more episodes in any 12 months during post-transplant follow-up. Non-recurrent UTI was defined as all patients with a history of UTI after kidney transplantation who were not classified into the recurrent UTI group. No UTI was defined as all the patients who had never experienced any episode of UTI during post-kidney transplant follow-up.

Antibiotic resistance was defined according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines for antimicrobial susceptibility testing. Multi-drug resistance was defined as non-susceptibility to at least one agent in three or more different antimicrobial categories.

Graft failure was defined as impaired functioning of the graft kidney in the recipient, requiring renal replacement therapy for more than 3 months.

Asymptomatic bacteriuria was defined as patients who had no symptoms suggestive of a UTI but urine culture had grown organisms with >105 colony-forming units per mL.

Acute cystitis was defined as a urinary tract infection confined to the bladder in an otherwise healthy, premenopausal, non-pregnant female.

Posttransplant Immunosuppression

All the patients were stratified according to need for induction based on dialysis vintage, HLA mismatches, blood group compatibility, recipient age, and donor age. All high-risk patients received ATG, whereas moderate-risk patients received basiliximab. The low-risk patients were not administered ATG or basiliximab. Additionally, all patients received parenteral steroids on the day of transplantation and 2 days post-transplantation. All transplant recipients underwent ‘Lich-Gregoir’ ureterovesical anastomosis.

All the patients received a triple-drug maintenance immunosuppressive regimen consisting of Tacrolimus, Mycophenolate Mofetil, and Prednisolone. Tacrolimus was started at 0.08–0.1 mg/kg/day and subsequently, the dose was adjusted according to Tacrolimus trough levels. Tacrolimus trough target level of 9–10 ng/mL up to 3 months post-transplant, a target of 7–9 ng/mL from 3 to 12 months post-transplant, and a target of 5–7 ng/mL thereafter were considered. Mycophenolate mofetil 500 mg was administered twice to thrice daily. Steroids were tapered to 10 mg 3 months post-transplantation and 10 mg was maintained until 12 months post-transplantation. Thereafter steroids were tapered to 5–7.5 mg per day, which was continued thereafter.

Catheter and DJ Stent Policy

A double J-stent was inserted into all allograft recipients during transplantation as a standard procedure and was removed aseptically between 3 and 8 weeks after transplantation. All transplant recipients were placed on Foley catheters during the kidney transplantation. They were usually removed between postoperative days 5 and 9 unless the patient had a neurogenic bladder or any other indication where prolonged Foley catheterization was recommended.

Post-Transplant Chemoprophylaxis

CMV seronegative patients who received a kidney from a CMV seropositive donor and deceased donor kidney transplant recipients were administered valganciclovir during the first 6 months post-transplantation. Additionally, trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis jiroveci was administered during the first 3 months post-transplant if it was tolerated.

Asymptomatic Bacteriuria

If a patient was found to have asymptomatic bacteriuria in the initial 2 months post-transplant, urine culture was repeated. If the patient had two consecutive urine cultures that yielded >105 colony-forming units of the same pathogen, they were treated with antibiotics for 5 days according to culture sensitivity and were considered as UTI in the analysis. Asymptomatic bacteriuria beyond 2 months post-transplantation was not treated with antibiotics and not considered in the analysis.

Treatment of UTI

All UTI events without sepsis were treated empirically with third-generation cephalosporins. Events of urosepsis were treated empirically with carbapenems. Following urine culture reports, the prescription was adjusted and appropriate antibiotics were administered for an optimal duration (i.e. 14–21 days). All patients with recurrent UTI underwent clinical, laboratory, and imaging workups to identify the cause and were treated accordingly.

Post-UTI Antibiotic Prophylaxis

Transplant recipients with recurrent UTIs were treated appropriately and antibiotic prophylaxis was administered for 6 weeks to 3 months.

Diagnosis of Rejection, BK Virus Nephropathy

Rejection episodes were diagnosed using graft kidney biopsy, graded according to the Banff classification13, and treated accordingly. BKV PCR screening was performed periodically in all transplant recipients. BK viral nephropathy was confirmed using allograft biopsy tissue SV40 staining.

Outcomes

The primary outcome was the overall graft survival in patients with UTI. The secondary outcomes included yearly graft function, death-censored graft survival, patient survival, and association between UTI status and antibiotic resistance. Patients who had functioning grafts on the day of death were censored to analyze death-censored graft survival.

Data Collection

Data were collected using a predesigned proforma and subsequently entered into Microsoft Office Professional Plus Excel 2016, version 16.0 (Microsoft Corp, Redmond, USA). To avoid any possible error, the data entry was cross-checked at two levels (entry into the proforma and entry from the proforma to the Excel sheet) by two independent observers.

Statistical Analysis

Descriptive statistics were performed for categorical and continuous variables. The Shapiro-Wilk test of normality was used to check data distribution. A P value of < 0.05 in the Shapiro-Wilk test of normality was considered significant and the distribution was classified as a non-Gaussian distribution. Quantitative variables with a Gaussian distribution were summarized as means and standard deviations. The quantitative variables, which had a skewed distribution, were summarized as medians and interquartile ranges. All patients were categorized into three groups (no UTI, non-recurrent UTI, recurrent UTI) based on post-kidney transplant UTI. Kidney transplant recipient, donor, and transplantation characteristics were compared using the chi-square test for categorical data and one-way analysis of variance (ANOVA), or the Kruskal-Wallis H test for continuous variables. Patient, graft, and death-censored graft survival outcomes were computed and compared using Kaplan-Meier survival analyses (log-rank test, P < 0.05 is considered significant) and univariate Cox regression. The mean and median survival times with 95% confidence intervals were computed for the graft and patient outcomes.

Cox proportional hazard models were derived using variables selected using a backward stepwise approach. Variables associated with graft failure (P < 0.20) were considered for inclusion in the model. Only the variables that significantly altered the relationship between post-transplant UTI status and outcome, resulting in a ≥ 10% change in the associated HR, were included in the final multivariate model. UTI was considered a time-dependent variable. The unadjusted risk ratios for antibiotic resistance were compared with the UTI status for Gram-negative species at each episode and at the patient level, P value of <0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics, version 25 (IBM Co., Armonk, NY, USA), and DATA tab Statistics calculator (Graz, Austria).

Results

A total of 349 patients underwent kidney transplantation during the specified period (2010-2022) and all patients were included in the final analysis (Figure 1). The median follow-up duration was 70 months (IQR 31.5-104 months). A total of 287 patients were male and 62 were female (Figure S1). The mean age of the transplant recipients was 37.49 years with a standard deviation of 11.92 years. During the study period, 74 patients experienced 140 UTI episodes. Of these, 47 (13%) patients experienced NR-UTIs, whereas 27 (8%) patients had R-UTIs. A total of 56 (40%) and 84 (60%) UTI episodes were noted in the patients with NR-UTI and with R-UTI, respectively. The other baseline characteristics are summarized in Table 1.

Figure 1 Baseline flow chart of study design.

Table 1 Comparison of recipient, donor, and transplantation-related characteristics based on post-kidney transplant UTI status

Characteristics	Total (n = 349)	No UTI (n = 275)	Non-Recurrent UTI (n= 47)	Recurrent UTI (n = 27)	P value	
Recipient characteristics						
Age	Mean	37.49	36.29	40.83	42.74	0.003	
	Standard Deviation	11.92	11.66	12.03	12.16	
Sex	Male	287 (82.2%)	228 (82.9%)	36 (76.6%)	23 (85.2%)	0.530	
	Female	62 (17.8%)	47 (17.9%)	11 (23.4%)	4 (14.8%)	
Basic Disease	CGN	201 (57.6%)	171 (62.1%)	21 (44.7%)	9 (33.3%)	0.002	
	DKD	66 (18.9%)	49 (17.8%)	11 (23.4%)	6 (22.2%)	0.601	
	CIN	53 (15.2%	36 (13.1%)	12 (25.5%)	5 (18.5%)	0.079	
	Others	10 (2.9%)	7 (2.5%)	0 (0.0%)	3 (11.1%)	0.017	
	Unknown	19 (5.4%)	12 (4.4%)	3 (6.4%)	4 (14.8%)	0.070	
Diabetes Mellitus	59 (16.9%)	45 (16.4%)	8 (17.0%)	6 (22.2%)	0.742	
Hypertension	281 (80.5%)	216 (78.5%)	38 (80.1%)	21 (77.8%)	0.668	
Ischemic Heart Disease	29 (8.3%)	27 (9.8%)	1 (2.1%)	1 (3.7%)	0.141	
Cerebrovascular Disease	9 (2.6%)	4 (14.5%)	2 (4.2%)	3 (11.1%)	0.008	
Seizure Disorder	13 (3.7%)	9 (3.3%)	4 (8.5%)	0 (0.0%)	0.123	
Hypothyroidism	39 (11.2%)	32 (11.6%)	5 (10.6%)	2 (7.4%)	0.796	
Pre-Transplant UTI	12 (3.4%)	8 (2.9%)	2 (4.2%)	2 (7.4%)	0.450	
Donor Characteristics						
Age	Mean	45.26	44.77	46.15	46.30	0.638	
	Standard Deviation	10.80	11.46	11.54	12.29	
Sex	Male	94 (26.9%)	68 (24.7%)	17 (36.2%)	9 (33.3%)	0.194	
	Female	255 (73.1%)	209 (75.3%)	28 (63.8%)	18 (66.7%)	
Deceased donor	46 (13.2%)	31 (11.3%)	10 (21.3%)	5 (18.5%)	0.086	
Marginal living donor	44 (12.6%)	38 (13.8%)	4 (8.5%)	2 (7.4%)	<0.001	
Transplantation characteristics						
HLA > 3 mismatches	145 (41.5%)	111 (40.4%)	20 (42.6%)	14 (51.9%)	0.509	
Second Transplant	8 (2.3%)	5 (1.8%)	2 (4.3%)	1 (2.1%)	0.518	
TMP-SMX prophylaxis	297 (85.1%)	241 (87.6%)	36 (76.6%)	20 (74.1%)	0.036	

Recipient Characteristics

Recipients with a higher mean age (Figure S2) were more likely to experience NR-UTIs and R-UTI than patients with no UTI events (p = 0.039, p = 0.019 respectively), and there was no statistically significant difference between NR-UTIs and R-UTI (p = 0.779). Recipients with R-UTIs were more likely to have cerebrovascular disease than patients with no UTI events (P = 0.007). However, there was no statistically significant difference between NR-UTIs and patients with No UTI events (P = 0.498). Kidney transplant recipients with chronic glomerulonephritis and CAKUT as native kidney disease (Table 1, Figure S3) were associated with R-UTIs (vs No UTI, P = 0.019; vs No UTI and NR-UTI, P = 0.009 and P = 0.029 respectively).

Donor Characteristics

Kidney transplant recipients with marginal living donors were associated with R-UTI and NR-UTIs when compared with patients with no episodes of UTI (P = 0.007, p = 0.003 respectively).

Transplant Characteristics

Transplant recipients with post-transplant diabetes mellitus (PTDM) were associated with R-UTIs compared with patients with NR-UTIs and patients with No UTI episodes (P = 0.005, P = 0.002 respectively). Patients who did not receive trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis developed NR-UTIs (vs No UTI, P = 0.049). Kidney transplant recipients with delayed graft function had non-recurrent UTIs (vs. No UTI, P = 0.038) but the difference was not statistically significant for recurrent UTIs (vs. No UTIs, P = 0.459). Patients with persistent DJ stents for > 4 weeks had R-UTI (vs No UTI, P < 0.001). Transplant recipients who had not received any induction agents were associated with R-UTI (P = 0.019) compared with patients who did not experience any urinary tract infections.

Number of UTI Episodes in Each Patient

A total of 41 (55%) patients experienced only 1 UTI event, 16 (22%) patients had 2 UTI events, 10 (13%) patients had a sum of 3 UTI events, and 7 (10%) patients had more than 3 UTI events (Figure S4).

Median Time for UTI Event

The median time from transplantation to initial UTI in NR-UTI and R-UTI was 41 days (IQR 16.0 – 624.5 days) and 26 days (IQR 19.5–56.5 days) respectively (Figure S5).

Graft and Patient Outcomes at the 5-year Follow-up

Kaplan-Meier survival analysis showed that post-KT UTI status was significantly different in graft survival, death-censored graft survival, and patient survival after a follow up of 5 years. (Figures 2–4, Tables S1–S3).

Figure 2 Comparison of graft survival by UTI status following kidney transplantation (followed up for 5 years). Results are shown for recipients with no UTI, non-recurrent UTI, and recurrent UTI.

Figure 3 Comparison of death-censored graft survival by UTI status following kidney transplantation (followed up for 5 years). Results are shown for recipients with no UTI, non-recurrent UTI, and recurrent UTI.

Figure 4 Comparison of patient survival by UTI status following kidney transplantation (followed up for 5 years). Results are shown for recipients with no UTI, non-recurrent UTI, and recurrent UTI.

After adjusting for confounding factors in the multivariable Cox regression analysis, NR-UTI [HR 2.318; p = 0.001) was associated with a higher risk of graft failure than no UTI or R-UTI (Table 2 and 3).

Table 2 Cox regression model of recipient factors associated with overall graft failure among kidney transplant recipients

Parameter	Adjusted hazard ratio	95% Confidence interval	P value	
UTI status	No UTI	Comparator	–	–	
	Non-Recurrent UTI	2.318	1.414–3.800	0.001	
	Recurrent UTI	1.528	0.657–3.551	0.325	
Recipient Age	1.026	1.007–1.046	0.008	
Recipient Gender	0.657	0.403–1.070	0.091	
Hypertension	1.182	0.956–1.343	0.065	
Diabetes	1.304	0.969–1.756	0.080	
Post-transplant Diabetes	1.912	1.423–2.257	0.007	
Previous transplant	1.113	0.550–2.254	0.766	

Table 3 Cox regression model of transplant and donor factors associated with overall graft failure among kidney transplant recipient

Parameter		Adjusted hazard ratio	95% Confidence interval	P value	
UTI status	No UTI	Comparator	–	–	
	Non-Recurrent UTI	2.318	1.414–3.800	0.001	
	Recurrent UTI	1.528	0.657–3.551	0.325	
Delayed Graft Function	2.202	1.614–3.003	<0.001	
HLA > 3 mismatch	1.307	1.041–1.641	0.021	
Induction agent	ATG	Comparator	–	–	
	Basiliximab	2.467	1.437–4.236	0.001	
	Nil	1.138	0.724–1.790	0.003	
Rejection/Transplant Glomerulopathy	8.840	5.472–14.281	<0.001	
Recurrence of Basic disease	5.452	3.117–9.537	<0.001	
BK virus nephropathy	1.496	0.986–1.984	0.032	
Donor Gender	1.004	0.615–1.637	0.989	
Marginal Living Donor	1.598	1.262–2.023	<0.001	
Deceased Donor	1.961	1.420–2.709	<0.001	

A total of 34 (10%) patients had graft loss during the observation period, of whom 26 (9%) had no UTI and 8 (17%) had non-recurrent UTI. The median overall graft survival time was 72 months (95% CI 64.654–79.346). However, the median overall graft survival times for the No-UTI, NR-UTI, and R-UTI groups were 84 months (95% CI 73.763–94.237), 60 months (95% CI 48.817–71.183), and 36 months (95% CI 1.271–70.729), respectively (Table S4 and S5).

A total of 56 (16%) patients died during the observation period, of whom 37 (13%) had no UTI, 13 (27%) had non-recurrent UTI, and 6 (22%) had recurrent UTI. The median patient survival time for the NR-UTI group was 118 months (95% CI 90.932–145.068) (Table S6).

Microbiological Profile and Resistance Patterns

A total of 140 UTI events were noted in 74 patients during the observation period, of which 133 (95%) were due to Gram-negative bacteria and 7 (5%) were due to Gram-positive bacteria (Table 4). The most common Gram-negative bacteria were Klebsiella pneumoniae (47%) and Escherichia coli (41%) whereas the most common Gram-positive bacteria were Enterococcus species (Figure S6). Most of the organisms were multidrug resistant, accounting for 38 (73.07%) and 58 (71.6%) events in non-recurrent and recurrent UTIs, respectively (Table S7).

Table 4 Patient-level analysis of antimicrobial resistance patterns for gram-negative organisms causing non-recurrent and recurrent post-kidney transplant UTIs

Antibiotic-Resistant	Non-Recurrent UTI (52)	Recurrent UTI (81)	RR	95% CI	P-value	
3rd Generation Cephalosporin	43 (87.8)	68 (85)	0.791	0.276–2.264	0.081	
Extended-spectrum Beta-lactam	9 (22.5)	11 (16.0)	0.709	0.270–1.856	0.486	
4th Generation Cephalosporin	40 (81.6)	54 (67.5)	0.467	0.197–1.106	0.664	
Aminoglycosides	32 (64)	43 (53.7)	0.654	0.316–1.351	0.253	
Fluoroquinolones	45 (90)	73 (91.2)	1.159	0.347–3.871	0.812	
Nitrofurantoin	25 (54.3)	59 (76.6)	2.753	1.257–6.032	0.010	
Carbapenem	26 (53.0)	56 (70.0)	2.064	0.988–4.314	0.049	
Cotrimoxazole	39 (81.2)	63 (78.7)	0.855	0.347–2.108	0.736	

Discussion

Although there are no unique criteria for distinguishing early from late UTIs, UTIs occurring within a year after transplantation have been termed early UTIs in numerous studies1–7. The timing of UTI episodes post-transplantation is critical, as studies have indicated that early UTI is a risk factor for the development of sepsis and allograft rejection4–7. Similarly, late recurrent UTI increases the likelihood of allograft dysfunction and graft loss8. However, these effects have not been consistent across all investigations4,8,10. Recent data suggest that even a single episode of UTI can compromise the long-term allograft performance in kidney transplant recipients4,12.

The processes of allograft damage by pathogens targeting the urinary tract are linked to the UTI-associated inflammatory response to bacterial invasion, which is caused by immunological dysregulation and both local and systemic activation of cytokines such as TNF-α, IL-1, IL-6, and IL-87. Furthermore, cytokine release is thought to play a role in the etiology of allograft rejection by hastening the exposure of allograft tissues to HLAs, resulting in the activation of leukocytes and vascular endothelial cells7. In certain situations, the development of acute pyelonephritis can potentially lead to chronic allograft failure due to direct kidney injury12.

Infection with virulent Gram-negative uropathogenic organisms with specialized structures such as P fimbriae (pyelonephritis-associated pili) is strongly linked to acute allograft dysfunction7. Repeated attacks deplete the regenerative capacity of the graft tissue and promote irreversible fibrosis7. As a result, in transplant recipients with late recurrent UTI, allograft damage can result in the formation of numerous localized scarring abnormalities that can be observed by Technetium Tc 99m Di-mercapto succinic acid single photon emission computed tomography (99mTc-DMSA SPECT)7.

The present study is unique in that it considered all patients who underwent kidney transplantation during the study period and none were excluded. This study aimed to evaluate and determine the association between UTI after kidney transplantation and graft and patient outcomes. In concordance with other studies4,8, most cases of UTI events (both R-UTI and NR-UTI) occurred within a year post-transplant. This might be due to the higher net dose of immunosuppression immediately after transplantation.

According to the findings of the current study, older recipients, recipients with marginal living donors, and transplant recipients who had developed DGF or PTDM were more likely to develop UTI. This could be explained by an altered immunological balance, persistently high blood glucose levels, and impaired mucosal barrier function during these special conditions.

A novel finding of the present study was that NR-UTI was associated with a greater risk of graft failure and inferior patient and graft outcomes. This contradicts most previous studies4,8 that showed that R-UTIs are generally associated with worse patient and graft outcomes. Although the current study demonstrated an increase in mortality in R-UTI patients, it was not statistically significant when compared with those with No UTI. A possible explanation for the lower graft survival among NR-UTI compared to R-UTI could be that patients with R-UTI received empirical treatment with carbapenems, prolonged antibiotic prophylaxis, close monitoring and follow-up. This could be due to the intensive approach to root cause analysis of recurrent UTI and early treatment strategies. Some patients had reflux to the native kidney and underwent surgical procedures (1 patient underwent native kidney nephrectomy and 3 transplant recipients had dextranomer/hyaluronic acid bulking agent injected at the vesicoureteral junction). However, the discrepancy may be attributable to the shorter follow-up time in these instances, as most patients with R-UTIs had undergone transplant recently (within the last 5 years). This is evident when a survival analysis is conducted with only a 5-year follow-up.

India is a large and diverse country with a wide range of infectious diseases due to population density, inadequate sanitation, economic inequality, access to healthcare, and varying levels of vaccine coverage. Due to the associated increased morbidity and mortality, anti-microbial resistance has become a serious health problem. Similar to previous studies, Gram-negative organisms accounted for the majority of UTIs, with Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli accounting for approximately 47% and 41%, respectively. The pathogens causing R-UTIs were analogous to those involved in NR-UTI, with no statistically significant differences observed between the two groups for any organism.

When analyzed at the patient and UTI event levels, both NR-UTI and R-UTIs were more likely to be caused by multidrug-resistant organisms. Resistance to carbapenems or nitrofurantoin is associated with the development of recurrent UTIs, leading to treatment challenges. This is likely due to the ineffective practice of antibiotic stewardship. This is leading to an increase in multidrug-resistant pathogens, particularly nitrofurantoin and carbapenem resistance, as these antibiotics are currently regularly used to treat complicated UTIs.

The divergent outcomes observed in the current study could be explained by the early treatment techniques and the root cause analysis approach used in the evaluation of R-UTIs. The current study’s significant drawback is that the majority of R-UTI patients underwent recent transplants; therefore, their long-term graft (>5 years) outcome could not be studied. However, it is planned to follow all these recently transplanted patients in the long term and investigate their transplant outcomes.

The inclusion of all kidney transplant recipients throughout the research period and the extensive follow-up period were strengths of this study. An independent risk factor evaluation of UTI-related graft dysfunction was performed after the influence of confounding variables was assessed using a multivariable Cox proportional regression analysis. To quantify the independent risk of confounding factors, proportional hazards, and hazard ratios were obtained. Asymptomatic bacteriuria occurring in the first 2 months after transplantation was confirmed by repeat culture and treated if the same organism was isolated14.

However, this study had several limitations. We did not assess the overall prevalence of asymptomatic bacteriuria and its relationship with the emergence of UTI following kidney transplantation. As this was a single-center study, it is not possible to extrapolate the findings to the entire target population. In the current study, female patients were underrepresented as transplant recipients and donors were strongly overrepresented. This could be due to the fact that donors in India are predominantly mothers or spouses15. Therefore, the results cannot be generalized to other transplant centers with a balanced sex distribution of recipients and donors. This study did not explore the relationship between the different types and durations of therapy and their impact on outcomes. The R-UTI group in the current study underwent transplantation more recently and did not have a long follow-up period. This is one of the shortcomings of the study that could be addressed by a longer follow-up of these transplant recipients.

In summary, we found that the NR-UTI group had consistently poorer graft performance, graft survival, and patient outcomes than the no-UTI group. The most likely time for UTIs after kidney transplantation is within one year of transplantation, and the most common cause is multidrug-resistant Gram-negative bacteria. Additionally, certain factors were found to be independently associated with graft failure, including male recipients, post-transplant diabetes mellitus, graft glomerulopathy, recurrence of underlying disease/de-novo glomerular disease, marginal living donors, deceased donors, delayed graft function, HLA > 3 mismatches, BK virus nephropathy, rejection episodes, no induction, and basiliximab as an induction agent.

Conclusions

Compared to no UTI, R-UTIs were associated with poorer graft and patient outcomes after a 5-year follow-up, while NR-UTIs were associated with poorer graft and patient outcomes in the long term. Given the scarcity of available treatments, it is crucial to combat antimicrobial multi-drug resistance, particularly carbapenem resistance. For people who have had a kidney transplantation, even a single UTI can result in poor long-term graft and patient outcomes.

Supplementary Material

The following online material is available for this article:

Figure S1 – Sankey chart showing the gender of kidney transplant recipients and donors.

Figure S2 – Box and whisker plot with data points representing the age of kidney transplant recipients and donors.

Figure S3 – Sankey chart showing the native kidney disease of kidney transplant recipients.

Figure S4 – Sankey chart showing the total number of UTI episodes in each patient.

Figure S5 – Vertical raincloud plot showing the duration of the first episode of UTI post-kidney transplant in non-recurrent and recurrent UTI groups.

Figure S6 – Sankey chart showing the antimicrobial profile of Gram-negative organisms causing post-renal transplant UTI.

Table S1 – Mean and median survival time of graft survival at a 5 years follow-up.

Table S2 – Mean and median survival time of death-censored graft survival at a 5 years follow-up.

Table S3 – Mean and median survival time of patient survival at a 5 years follow-up.

Table S4 – Mean and median survival time of overall graft survival.

Table S5 – Mean and median survival time of overall death-censored graft survival.

Table S6 – Mean and median survival time of overall patient survival.

Table S7 – Patient analysis of Gram-negative organisms with antibiotic resistance causing non-recurrent and recurrent post-kidney transplant UTIs (on case-by-case basis).

10.1590/2175-8239-JBN-2024-0002pt
Artigo Original
Efeito da infecção do trato urinário no desfecho do aloenxerto em pacientes com transplante renal
http://orcid.org/0000-0001-6653-3828
Gangula Rahul Sai conceptualização metodologia análise e investigação formal Redação – preparação da versão original redação – revisão e edição Recursos Supervisão 1
http://orcid.org/0000-0003-3948-2062
Eshwarappa Mahesh conceptualização metodologia análise e investigação formal Redação – preparação da versão original redação – revisão e edição Supervisão 1
http://orcid.org/0000-0001-9082-8757
Rajashekar R conceptualização metodologia análise e investigação formal redação – revisão e edição Recursos Supervisão 1
http://orcid.org/0000-0002-8984-2479
Reddy Hamsa metodologia análise e investigação formal Redação – preparação da versão original redação – revisão e edição 1
http://orcid.org/0000-0003-4287-3945
Prabhu Pooja Prakash metodologia Redação – preparação da versão original redação – revisão e edição 1
http://orcid.org/0000-0002-4769-5749
Siddaiah Gireesh M conceptualização Supervisão 1
http://orcid.org/0000-0003-1326-266X
Chennabasappa Gurudev Konana conceptualização Supervisão 1
http://orcid.org/0000-0002-1435-4681
Anish Lia Sara Recursos 1
http://orcid.org/0000-0003-1805-5387
Mohammad Yousuff Recursos 1
1 Ramaiah University of Applied Sciences (RUAS), M. S. Ramaiah Medical College, Department of Nephrology, Bengaluru, Karnataka, India. Ramaiah University of Applied Sciences (RUAS) M. S. Ramaiah Medical College Department of Nephrology Bengaluru Karnataka India
Correspondência para: R Rajashekar. E-mail: raj03m0678@gmail.com
Resumo

Histórico:

Infecções do trato urinário (ITU) são a segunda causa mais comum de disfunção do enxerto, responsáveis por morbidade significativa, sendo associadas à baixa sobrevida do enxerto e paciente. O objetivo deste estudo foi avaliar associação entre ITU pós-transplante renal e desfechos do enxerto.

Métodos:

Examinamos o efeito das ITU nos desfechos do enxerto em pacientes submetidos ao transplante renal entre janeiro/2010 e dezembro/2022. A população do estudo incluiu 349 transplantes renais, dos quais 74 apresentaram 140 eventos de ITU. Baseado no número de episódios de ITU, categorizamos os pacientes em três grupos.

Resultados:

Dos 349 receptores, 275 (74,4%) não apresentaram ITU, 47 (18,8%) apresentaram ITU não recorrentes (ITU-NR) e 27 (6,8%) apresentaram ITU recorrentes (ITU-R). O método de Kaplan-Meier mostrou que o status da ITU pós-TR foi um fator significativo na sobrevida do enxerto, sobrevida do enxerto censurada para óbito e sobrevida do paciente após acompanhamento de 5 anos (log rank, P < 0,001). ITU-R foram associadas à sobrevida muito baixa do enxerto e sobrevida do paciente comparadas com nenhuma ITU após acompanhamento de 5 anos (razão de risco [RR], 1,506; IC 95%, 1,233–1,840; P < 0,001 & RR, 1,529; IC 95%, 1,227–1,905; P = 0,001). ITU-R apresentaram maior probabilidade de serem associadas a organismos Gram-negativos multirresistentes (Klebsiella pneumonia ou Escherichia coli) resistentes à nitrofurantoína (RR, 2,753; IC 95%, 1,257–6,032; P = 0,01) e carbapenem (RR, 2,064; IC 95%, 0,988–4,314; P = 0,05).

Conclusão:

Em comparação com ausência de ITU, ITU-R foram associadas a piores desfechos do enxerto e paciente após acompanhamento de 5 anos, enquanto ITU-NR foram associadas a piores desfechos do enxerto e paciente em longo prazo.

Descritores:

Infecção do Trato Urinário
ITU Recorrente
ITU Não Recorrente
Transplante
Introdução

A doença renal em estágio terminal é o estágio final da doença renal crônica, em que os rins não conseguem mais suprir as necessidades do corpo1. Embora diversas modalidades de terapias renais substitutivas estejam disponíveis, o transplante renal garante maior longevidade com a melhor qualidade de vida, além de ser o método de melhor custo-benefício1. Dessa forma, o transplante renal é atualmente considerado a melhor modalidade de terapia renal substitutiva1.

Depois de doenças cardiovasculares, as infecções são a segunda causa mais comum de mortalidade em receptores de transplante renal1. As infecções do trato urinário (ITU) estão entre as infecções mais comuns após o transplante renal e podem levar à disfunção do enxerto e comprometer a função do rim transplantado1,2. Embora as ITU possam ocorrer a qualquer momento após o transplante renal, elas são mais comuns no primeiro ano pós-transplante e podem levar à sepse, rejeição celular aguda, função prejudicada do aloenxerto, perda do enxerto e óbito do paciente1–3. Assim, a maioria dos centros prescreve pelo menos de 3 a 6 meses de profilaxia antimicrobiana após o transplante renal, embora os regimes possam variar1–4. Apesar da administração rotineira de profilaxia antimicrobiana durante o período inicial pós-transplante, as infecções representam uma significativa morbidade e mortalidade em receptores de transplante4.

A incidência de ITU em receptores de transplante renal é altamente variável entre os estudos (7% a 80%). Essa variação se deve a diferenças nas populações de pacientes, desenhos dos estudos e definições de ITU. Algumas ITU podem ser assintomáticas ou causar somente sintomas leves, enquanto outras podem levar a complicações graves que afetam a função do enxerto. Aproximadamente 19% dos pacientes desenvolvem pielonefrite aguda nos primeiros 2 anos após o transplante renal. Os fatores de risco comuns incluem cateteres de longa permanência e stents duplo J após o transplante, descontinuação precoce de antibióticos, comprimento reduzido do ureter transplantado, ausência de esfíncter entre o ureter transplantado e a bexiga nativa e dose total elevada de imunossupressão imediatamente após o transplante5–7. Os fatores de risco para recorrência incluem idade avançada, doador do sexo feminino, doador falecido, bexiga neurogênica, histórico de ITU pré-operatória e episódios de rejeição aguda (tratados com esteroides ou regimes imunossupressores)5–7. Foi relatada a ocorrência de ITU recorrentes em 4–72% dos receptores de transplante8.

Embora a maioria dos estudos8–12 tenha demonstrado uma associação entre ITU pós-transplante renal e deterioração da função do enxerto, o impacto da ITU nos desfechos de longo prazo do enxerto e do paciente é menos claro e apresenta resultados divergentes. Este estudo foi organizado com os seguintes objetivos para abordar essas lacunas críticas de conhecimento:

1) Determinar a associação entre ITU pós-transplante renal e os desfechos do enxerto.

2) Determinar a associação entre ITU pós-transplante renal e a sobrevida do paciente.

3) Descrever e comparar os perfis de resistência microbiológica e antimicrobiana de pacientes com ITU não recorrente (ITU-NR) e ITU recorrente (ITU-R).

Métodos

Desenho do Estudo e População de Pacientes

Esse estudo de coorte, observacional e de base hospitalar foi realizado em um hospital de cuidados terciários em Bengaluru, Karnataka, Índia. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional (DRP/IFP1085/2023). Foram incluídos todos os pacientes submetidos a transplante renal em nosso instituto entre janeiro de 2010 e dezembro de 2022.

Definições e Agrupamento de Eventos de ITU

A ITU foi definida como a presença de quaisquer dos sintomas clínicos de febre, disúria, ardência ao urinar, dor abdominal ou na região lombar, urina com odor fétido, aumento da frequência de micção e uma amostra de urocultura revelando crescimento de um único microrganismo com > 105 unidades formadoras de colônias bacterianas por mL.

Todos os pacientes foram categorizados em 3 grupos com base em seu status de ITU após o transplante renal (sem ITU, ITU não recorrente e ITU recorrente). A ITU recorrente foi definida como um paciente que apresentou 2 ou mais episódios de ITU em qualquer período de 6 meses (ou) 3 ou mais episódios em qualquer período de 12 meses durante o acompanhamento pós-transplante. A ITU não recorrente foi definida como todos os pacientes com histórico de ITU após o transplante renal que não foram classificados no grupo ITU recorrente. Ausência de ITU foi definida como todos os pacientes que nunca apresentaram nenhum episódio de ITU durante o acompanhamento pós-transplante renal.

A resistência a antibióticos foi definida de acordo com as diretrizes do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para testes de suscetibilidade a antimicrobianos. A multirresistência foi definida como a não suscetibilidade a pelo menos um agente em três ou mais categorias diferentes de antimicrobianos.

A falência do enxerto foi definida como o comprometimento do funcionamento do rim enxertado no receptor, com necessidade de terapia renal substitutiva por mais de 3 meses.

A bacteriúria assintomática foi definida como pacientes que não apresentaram sintomas sugestivos de ITU, mas cuja cultura de urina mostrou crescimento de organismos com >105 unidades formadoras de colônias por mL.

A cistite aguda foi definida como uma infecção do trato urinário confinada à bexiga em uma mulher saudável, na pré-menopausa e não gestante.

Imunossupressão Pós-Transplante

Todos os pacientes foram estratificados de acordo com a necessidade de indução, baseada no tempo de diálise, incompatibilidades de HLA, compatibilidade de grupo sanguíneo, idade do receptor e idade do doador. Todos os pacientes de alto risco receberam ATG, enquanto os pacientes de risco moderado receberam basiliximabe. Os pacientes de baixo risco não receberam ATG ou basiliximabe. Além disso, todos os pacientes receberam esteroides parenterais no dia do transplante e 2 dias após o transplante. Todos os receptores de transplante foram submetidos à anastomose ureterovesical por meio da técnica de ‘Lich-Gregoir’.

Todos os pacientes receberam um regime imunossupressor de manutenção com três medicamentos, composto por Tacrolimus, Micofenolato de Mofetila e Prednisolona. O tacrolimus foi iniciado com 0,08–0,1 mg/kg/dia e, posteriormente, a dose foi ajustada de acordo com os níveis mínimos de tacrolimus. Considerou-se um nível-alvo mínimo de tacrolimus de 9–10 ng/mL até 3 meses após o transplante, um alvo de 7–9 ng/mL de 3 a 12 meses após o transplante e um alvo de 5–7 ng/mL a partir de então. O micofenolato de mofetila 500 mg foi administrado duas a três vezes ao dia. Os esteroides foram reduzidos gradualmente para 10 mg 3 meses após o transplante e foram mantidos em 10 mg até 12 meses após o transplante. Posteriormente, os esteroides foram reduzidos gradualmente para 5–7,5 mg por dia, dose que foi mantida em seguida.

Política de Cateter e Stent DJ

Um stent duplo J foi inserido em todos os receptores de aloenxertos durante o transplante como procedimento padrão e foi removido de forma asséptica entre 3 e 8 semanas após o transplante. Todos os receptores de transplante foram submetidos a inserção de cateteres de Foley durante o transplante renal. Em geral, eles foram removidos entre os dias 5 e 9 do pós-operatório, a menos que o paciente tivesse bexiga neurogênica ou qualquer outra indicação que recomendasse a cateterização prolongada com Foley.

Quimioprofilaxia Pós-Transplante

Pacientes soronegativos para CMV que receberam rim de um doador soropositivo para CMV e receptores de transplante renal de doador falecido foram tratados com valganciclovir durante os 6 primeiros meses pós-transplante. Além disso, administrou-se trimetoprim-sulfametoxazol para Pneumocystis jiroveci durante os primeiros três meses pós-transplante, se tolerado.

Bacteriúria Assintomática

Se um paciente apresentasse bacteriúria assintomática nos primeiros 2 meses após o transplante, a urocultura era repetida. Se o paciente apresentasse duas culturas de urina consecutivas que resultassem em >105 unidades formadoras de colônias do mesmo patógeno, ele era tratado com antibióticos por 5 dias de acordo com a sensibilidade da cultura e considerado como ITU na análise. A bacteriúria assintomática após 2 meses pós-transplante não foi tratada com antibióticos e não foi considerada na análise.

Tratamento da ITU

Todos os eventos de ITU sem sepse foram tratados empiricamente com cefalosporinas de terceira geração. Eventos de urossepsia foram tratados empiricamente com carbapenêmicos. Após os relatórios de cultura de urina, a prescrição foi ajustada e antibióticos adequados foram administrados por um período ideal (ou seja, 14 a 21 dias). Todos os pacientes com ITU recorrente foram submetidos a exames clínicos, laboratoriais e de imagem para identificar a causa e foram tratados da maneira adequada.

Profilaxia Antibiótica Pós-ITU

Os receptores de transplante com ITU recorrentes foram tratados adequadamente e a profilaxia antibiótica foi administrada por 6 semanas a 3 meses.

Diagnóstico de Rejeição, Nefropatia por Vírus BK

Os episódios de rejeição foram diagnosticados por meio de biópsia do rim enxertado, avaliados de acordo com a classificação de Banff13 e tratados de acordo. A triagem por PCR para BKV foi realizada periodicamente em todos os receptores de transplante. A nefropatia viral por BK foi confirmada utilizando coloração SV40 no tecido da biópsia do aloenxerto.

Desfechos

O desfecho primário foi a sobrevida global do enxerto em pacientes com ITU. Os desfechos secundários incluíram função anual do enxerto, sobrevida do enxerto censurada para óbito, sobrevida do paciente e associação entre o status da ITU e a resistência a antibióticos. Os pacientes que tinham enxertos funcionantes no dia do óbito foram censurados para analisar a sobrevida do enxerto censurada para óbito.

Coleta de Dados

Os dados foram coletados usando um proforma pré-delineado e, posteriormente, inseridos no Microsoft Office Professional Plus Excel 2016, versão 16.0 (Microsoft Corp, Redmond, EUA). Para evitar possíveis erros, a entrada de dados foi verificada em dois níveis (entrada no proforma e entrada do proforma na planilha do Excel) por dois observadores independentes.

Análise Estatística

Foram realizadas estatísticas descritivas para variáveis categóricas e contínuas. O teste de normalidade de Shapiro-Wilk foi utilizado para verificar a distribuição dos dados. Um valor de P < 0,05 no teste de normalidade de Shapiro-Wilk foi considerado significativo e a distribuição foi classificada como distribuição não-Gaussiana. Variáveis quantitativas com distribuição gaussiana foram resumidas como médias e desvios padrão. As variáveis quantitativas, que apresentaram distribuição assimétrica, foram resumidas como medianas e intervalos interquartis. Todos os pacientes foram categorizados em três grupos (sem ITU, ITU não recorrente, ITU recorrente) com base na ITU pós-transplante renal. As características dos receptores de transplante renal, dos doadores e do transplante foram comparadas usando o teste qui-quadrado para dados categóricos e a análise de variância (ANOVA) unidirecional ou o teste H de Kruskal-Wallis para variáveis contínuas. Os desfechos de sobrevida do paciente, do enxerto e do enxerto censurada para óbito foram calculados e comparados por meio de análises de sobrevida de Kaplan-Meier (teste log-rank, P < 0,05 considerado significativo) e regressão univariada de Cox. Os tempos médio e mediano de sobrevida com intervalos de confiança de 95% foram calculados para os desfechos do enxerto e do paciente.

Os modelos de risco proporcional de Cox foram estimados usando variáveis selecionadas por meio da abordagem backward stepwise. Variáveis associadas à falência do enxerto (P < 0,20) foram consideradas para inclusão no modelo. Somente as variáveis que alteraram significativamente a relação entre o status da ITU pós-transplante e o desfecho, resultando em uma alteração ≥ 10% na RR associada, foram incluídas no modelo multivariado final. A ITU foi considerada uma variável dependente do tempo. As razões de risco não ajustadas para resistência a antibióticos foram comparadas com o status da ITU para espécies Gram-negativas em cada episódio e no nível do paciente. Um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics, versão 25 (IBM Co., Armonk, NY, EUA), e a calculadora DATA tab Statistics (Graz, Áustria).

Resultados

Um total de 349 pacientes foram submetidos a transplante renal durante o período especificado (2010–2022) e todos os pacientes foram incluídos na análise final (Figura 1). A duração média do acompanhamento foi de 70 meses (IIQ 31,5–104 meses). Um total de 287 pacientes eram do sexo masculino e 62 do sexo feminino (Figura S1). A média de idade dos receptores de transplante foi de 37,49 anos, com um desvio padrão de 11,92 anos. Durante o período do estudo, 74 pacientes apresentaram 140 episódios de ITU. Desses, 47 (13%) pacientes apresentaram ITU-NR, enquanto 27 (8%) pacientes tiveram ITU-R. Um total de 56 (40%) e 84 (60%) episódios de ITU foram registrados nos pacientes com ITU-NR e ITU-R, respectivamente. As outras características basais estão resumidas na Tabela 1.

Figura 1 Fluxograma basal do desenho do estudo.

Tabela 1 Comparação de características relacionadas ao receptor, doador e transplante com base no status da ITU pós-transplante renal

Características	Total (n = 349)	Sem ITU (n = 275)	ITU Não Recorrente (n = 47)	ITU Recorrente (n = 27)	Valor de P	
Características dos receptores						
Idade	Média	37,49	36,29	40,83	42,74	0,003	
Desvio Padrão	11,92	11,66	12,03	12,16	
Sexo	Masculino	287 (82,2%)	228 (82,9%)	36 (76,6%)	23 (85,2%)	0,530	
Feminino	62 (17,8%)	47 (17,9%)	11 (23,4%)	4 (14,8%)	
Doença Básica	GNC	201 (57,6%)	171 (62,1%)	21 (44,7%)	9 (33,3%)	0,002	
DRD	66 (18,9%)	49 (17,8%)	11 (23,4%)	6 (22,2%)	0,601	
NIC	53 (15,2%	36 (13,1%)	12 (25,5%)	5 (18,5%)	0,079	
Outras	10 (2,9%)	7 (2,5%)	0 (0,0%)	3 (11,1%)	0,017	
Desconhecida	19 (5,4%)	12 (4,4%)	3 (6,4%)	4 (14,8%)	0,070	
Diabetes Mellitus	59 (16,9%)	45 (16,4%)	8 (17,0%)	6 (22,2%)	0,742	
Hipertensão	281 (80,5%)	216 (78,5%)	38 (80,1%)	21 (77,8%)	0,668	
Doença Cardíaca Isquêmica	29 (8,3%)	27 (9,8%)	1 (2,1%)	1 (3,7%)	0,141	
Doença Cerebrovascular	9 (2,6%)	4 (14,5%)	2 (4,2%)	3 (11,1%)	0,008	
Transtorno Convulsivo	13 (3,7%)	9 (3,3%)	4 (8,5%)	0 (0,0%)	0,123	
Hipotireoidismo	39 (11,2%)	32 (11,6%)	5 (10,6%)	2 (7,4%)	0,796	
ITU Pré-Transplante	12 (3,4%)	8 (2,9%)	2 (4,2%)	2 (7,4%)	0,450	
Características dos doadores						
Idade	Média	45,26	44,77	46,15	46,30	0,638	
Desvio Padrão	10,80	11,46	11,54	12,29	
Sexo	Masculino	94 (26,9%)	68 (24,7%)	17 (36,2%)	9 (33,3%)	0,194	
Feminino	255 (73,1%)	209 (75,3%)	28 (63,8%)	18 (66,7%)	
Doador falecido	46 (13,2%)	31 (11,3%)	10 (21,3%)	5 (18,5%)	0,086	
Doador vivo marginal	44 (12,6%)	38 (13,8%)	4 (8,5%)	2 (7,4%)	<0,001	
Características do transplante						
Incompatibilidade HLA > 3	145 (41,5%)	111 (40,4%)	20 (42,6%)	14 (51,9%)	0,509	
Segundo Transplante	8 (2,3%)	5 (1,8%)	2 (4,3%)	1 (2,1%)	0,518	
Profilaxia com TMP-SMX	297 (85,1%)	241 (87,6%)	36 (76,6%)	20 (74,1%)	0,036	

Características dos Receptores

Os receptores com média de idade mais elevada (Figura S2) tinham maior probabilidade de apresentar ITU-NR e ITU-R do que pacientes sem eventos de ITU (p = 0,039; p = 0,019, respectivamente), e não houve diferença estatisticamente significativa entre ITU-NR e ITU-R (p = 0,779). Os receptores com ITU-R apresentaram maior probabilidade de ter doença cerebrovascular do que os pacientes sem eventos de ITU (P = 0,007). No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre ITU-NR e pacientes sem eventos de ITU (P = 0,498). Receptores de transplante renal com glomerulonefrite crônica e CAKUT como doença renal nativa (Tabela 1, Figura S3) foram associados a ITU-R (vs. Sem ITU, P = 0,019; vs. Sem ITU e ITU-NR, P = 0,009 e P = 0,029, respectivamente).

Características dos Doadores

Os receptores de transplante renal com doadores vivos marginais foram associados a ITU-R e ITU-NR quando comparados com pacientes sem episódios de ITU (P = 0,007; p = 0,003, respectivamente).

Características do Transplante

Receptores de transplante com diabetes mellitus pós-transplante (DMPT) foram associados a ITU-R em comparação com pacientes com ITU-NR e pacientes sem episódios de ITU (P = 0,005; P = 0,002, respectivamente). Os pacientes que não receberam profilaxia com trimetoprim-sulfametoxazol desenvolveram ITU-NR (vs. Sem ITU, P = 0,049). Receptores de transplante renal com função tardia do enxerto apresentaram ITU não recorrente (vs. Sem ITU, P = 0,038), mas a diferença não foi estatisticamente significativa para ITU recorrente (vs. Sem ITU, P = 0,459). Pacientes com stents DJ persistentes por > 4 semanas apresentaram ITU-R (vs. Sem ITU, P < 0,001). Os receptores de transplante que não receberam nenhum agente de indução foram associados à ITU-R (P = 0,019) em comparação com os pacientes que não apresentaram nenhuma infecção do trato urinário.

Número de Episódios de ITU em Cada Paciente

Um total de 41 (55%) pacientes apresentou somente 1 evento de ITU, 16 (22%) pacientes apresentaram 2 eventos de ITU, 10 (13%) pacientes apresentaram uma soma de 3 eventos de ITU e 7 (10%) pacientes apresentaram mais de 3 eventos de ITU (Figura S4).

Tempo Mediano Para Evento de ITU

O tempo mediano desde o transplante até a ITU inicial em ITU-NR e ITU-R foi de 41 dias (IIQ 16,0 – 624,5 dias) e 26 dias (IIQ 19,5 – 56,5 dias), respectivamente (Figura S5).

Desfechos do Enxerto e do Paciente no Acompanhamento de 5 Anos

A análise de sobrevida de Kaplan-Meier mostrou que o status de ITU pós-TR foi significativamente diferente na sobrevida do enxerto, na sobrevida do enxerto censurada para óbito e na sobrevida do paciente após acompanhamento de 5 anos (Figuras 2–4, Tabelas S1–S3).

Figura 2 Comparação da sobrevida do enxerto por status de ITU após transplante renal (acompanhamento por 5 anos). Os resultados são mostrados para receptores sem ITU, com ITU não recorrente e com ITU recorrente.

Figura 3 Comparação da sobrevida do enxerto censurada para óbito por status de ITU após transplante renal (acompanhamento por 5 anos). Os resultados são mostrados para receptores sem ITU, com ITU não recorrente e com ITU recorrente.

Figura 4 Comparação da sobrevida do paciente por status de ITU após transplante renal (acompanhamento por 5 anos). Os resultados são mostrados para receptores sem ITU, com ITU não recorrente e com ITU recorrente.

Após ajuste para fatores de confusão na análise de regressão multivariada de Cox, a ITU-NR [RR 2,318; p = 0,001] foi associada a um risco maior de falência do enxerto em comparação com ausência de ITU ou ITU-R (Tabelas 2 e 3).

Tabela 2 Modelo de regressão de Cox de fatores dos receptores associados à falência global do enxerto entre os receptores de transplante renal

Parâmetro	Razão de risco ajustada	Intervalo de Confiança de 95%	Valor de P	
Status da ITU	Sem ITU	Comparador	–	–	
ITU Não Recorrente	2,318	1,414–3,800	0,001	
ITU Recorrente	1,528	0,657–3,551	0,325	
Idade do Receptor	1,026	1,007–1,046	0,008	
Sexo do Receptor	0,657	0,403–1,070	0,091	
Hipertensão	1,182	0,956–1,343	0,065	
Diabetes	1,304	0,969–1,756	0,080	
Diabetes Pós-Transplante	1,912	1,423–2,257	0,007	
Transplante anterior	1,113	0,550–2,254	0,766	

Tabela 3 Modelo de regressão de Cox de fatores do transplante e do doador associados à falência global do enxerto entre receptores de transplante renal

Parâmetro	Razão de Risco Ajustada	Intervalo de Confiança de 95%	Valor de P	
Status da ITU	Sem ITU	Comparador	–	–	
ITU Não Recorrente	2,318	1,414–3,800	0,001	
	ITU Recorrente	1,528	0,657–3,551	0,325	
Função Tardia do Enxerto	2,202	1,614–3,003	<0,001	
Incompatibilidade HLA > 3	1,307	1,041–1,641	0,021	
Agente de indução	ATG	Comparador	–	–	
	Basiliximabe	2,467	1,437–4,236	0,001	
	Nulo	1,138	0,724–1,790	0,003	
Rejeição/Glomerulopatia de transplante	8,840	5,472–14,281	<0,001	
Recidiva de doença básica	5,452	3,117–9,537	<0,001	
Nefropatia por vírus BK	1,496	0,986–1,984	0,032	
Sexo do Doador	1,004	0,615–1,637	0,989	
Doador Vivo Marginal	1,598	1,262–2,023	<0,001	
Doador Falecido	1,961	1,420–2,709	<0,001	

Um total de 34 (10%) pacientes apresentaram perda do enxerto durante o período de observação, dos quais 26 (9%) não tiveram ITU e 8 (17%) tiveram ITU não recorrente. O tempo mediano de sobrevida global do enxerto foi de 72 meses (IC 95% 64,654–79,346). No entanto, as medianas dos tempos de sobrevida global do enxerto para os grupos sem ITU, ITU-NR e ITU-R foram de 84 meses (IC 95% 73,763–94,237), 60 meses (IC 95% 48,817–71,183) e 36 meses (IC 95% 1,271–70,729), respectivamente (Tabelas S4 e S5).

Um total de 56 (16%) pacientes foram a óbito durante o período de observação, dos quais 37 (13%) não apresentaram ITU, 13 (27%) apresentaram ITU não recorrente e 6 (22%) apresentaram ITU recorrente. O tempo mediano de sobrevida dos pacientes do grupo ITU-NR foi de 118 meses (IC 95% 90,932–145,068) (Tabela S6).

Perfil Microbiológico e Padrões de Resistência

Um total de 140 eventos de ITU foram registrados em 74 pacientes durante o período de observação, dos quais 133 (95%) foram devido a bactérias Gram-negativas e 7 (5%) a bactérias Gram-positivas (Tabela 4). As bactérias Gram-negativas mais comuns foram Klebsiella pneumoniae (47%) e Escherichia coli (41%), enquanto as bactérias Gram-positivas mais comuns foram as espécies de Enterococcus (Figura S6). A maioria dos organismos eram multirresistentes, sendo responsáveis por 38 (73,07%) e 58 (71,6%) eventos em ITU não recorrentes e recorrentes, respectivamente (Tabela S7).

Tabela 4 Análise em nível de paciente dos padrões de resistência antimicrobiana para organismos gram-negativos causadores de ITU pós-transplante renal recorrentes e não recorrentes

Resistente a antibióticos	ITU Não Recorrente (52)	ITU Recorrente (81)	RR	IC 95%	Valor de P	
Cefalosporina de 3a Geração	43 (87,8)	68 (85)	0,791	0,276–2,264	0,081	
Beta-lactâmico de espectro estendido	9 (22,5)	11 (16,0)	0,709	0,270–1,856	0,486	
Cefalosporina de 4a Geração	40 (81,6)	54 (67,5)	0,467	0,197–1,106	0,664	
Aminoglicosídeos	32 (64)	43 (53,7)	0,654	0,316–1,351	0,253	
Fluoroquinolones	45 (90)	73 (91,2)	1,159	0,347–3,871	0,812	
Nitrofurantoína	25 (54,3)	59 (76,6)	2,753	1,257–6,032	0,010	
Carbapenem	26 (53,0)	56 (70,0)	2,064	0,988–4,314	0,049	
Cotrimoxazol	39 (81,2)	63 (78,7)	0,855	0,347–2,108	0,736	

Discussão

Embora não existam critérios únicos para distinguir ITU precoces de tardias, as ITU que ocorrem dentro de um ano após o transplante foram denominadas ITU precoces em diversos estudos1–7. O momento dos episódios de ITU pós-transplante é fundamental, uma vez que estudos indicam que a ITU precoce é um fator de risco para o desenvolvimento de sepse e rejeição do aloenxerto4–7. De forma semelhante, a ITU recorrente tardia aumenta a probabilidade de disfunção do aloenxerto e perda do enxerto8. Entretanto, esses efeitos não foram consistentes em todas as pesquisas4,8,10. Dados recentes sugerem que até mesmo um único episódio de ITU pode comprometer o desempenho do aloenxerto em longo prazo em receptores de transplante renal4,12.

Os processos de dano ao aloenxerto por patógenos que têm como alvo o trato urinário estão ligados à resposta inflamatória associada à ITU contra a invasão bacteriana, que é causada pela desregulação imunológica e pela ativação local e sistêmica de citocinas como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-87. Além disso, acredita-se que a liberação de citocinas desempenhe um papel na etiologia da rejeição do aloenxerto ao acelerar a exposição dos tecidos do aloenxerto aos HLAs, resultando na ativação de leucócitos e células endoteliais vasculares7. Em determinadas situações, o desenvolvimento de pielonefrite aguda pode potencialmente levar à insuficiência crônica do aloenxerto devido à injúria renal direta12.

A infecção por organismos uropatogênicos Gram-negativos virulentos com estruturas especializadas, como fímbrias P (pili associado à pielonefrite), está fortemente ligada à disfunção aguda do aloenxerto7. Ataques repetidos esgotam a capacidade regenerativa do tecido do enxerto e promovem fibrose irreversível7. Como resultado, em receptores de transplante com ITU recorrente tardia, o dano ao aloenxerto pode resultar na formação de inúmeras anormalidades cicatriciais localizadas que podem ser observadas por tomografia computadorizada por emissão de fóton único com ácido di-mercaptossuccínico marcado com Tecnécio Tc 99m (99mTc-DMSA SPECT)7.

O presente estudo é único por considerar todos os pacientes que foram submetidos a transplante renal durante o período do estudo, sem exclusão de nenhum. O objetivo deste estudo foi avaliar e determinar a associação entre ITU após transplante renal e desfechos do enxerto e do paciente. Em conformidade com outros estudos4,8, a maioria dos casos de eventos de ITU (tanto ITU-R quanto ITU-NR) ocorreram dentro de um ano após o transplante. Isso pode ser devido à maior dose líquida de imunossupressão imediatamente após o transplante.

De acordo com os achados do presente estudo, os receptores mais velhos, os receptores de doadores vivos marginais e os receptores de transplante que desenvolveram FTE ou DMPT apresentaram maior probabilidade de desenvolver ITU. Isso pode ser explicado por um equilíbrio imunológico alterado, níveis persistentemente elevados de glicose no sangue e função de barreira da mucosa prejudicada durante essas condições especiais.

Um novo achado do presente estudo foi que a ITU-NR esteve associada a um maior risco de falência do enxerto e desfechos inferiores tanto para o paciente quanto para o enxerto. Isso contradiz a maioria dos estudos anteriores4,8 que mostraram que as ITU-R estão geralmente associadas a piores desfechos do paciente e do enxerto. Embora o atual estudo tenha demonstrado um aumento na mortalidade entre os pacientes com ITU-R, esse aumento não foi estatisticamente significativo quando comparado com pacientes sem ITU. Uma possível explicação para a menor sobrevida do enxerto entre ITU-NR em comparação com ITU-R pode ser o fato de pacientes com ITU-R terem recebido tratamento empírico com carbapenêmicos, profilaxia antibiótica prolongada e monitoramento e acompanhamento rigorosos. Isso pode ser devido à abordagem intensiva da análise da causa raiz de ITU recorrentes e estratégias de tratamento precoce. Alguns pacientes apresentaram refluxo para o rim nativo e foram submetidos a procedimentos cirúrgicos (1 paciente foi submetido a nefrectomia do rim nativo e 3 receptores de transplante tiveram um agente de volume de dextranômero/ácido hialurônico injetado na junção vesicoureteral). No entanto, a discrepância pode ser atribuída ao tempo de acompanhamento mais curto nesses casos, uma vez que a maioria dos pacientes com ITU-R havia sido submetida a transplante recentemente (nos últimos 5 anos). Isso fica evidente quando uma análise de sobrevida é realizada com um acompanhamento de apenas 5 anos.

A Índia é um país grande e diversificado, com uma ampla gama de doenças infecciosas devido à densidade populacional, ao saneamento inadequado, à desigualdade econômica, ao acesso à saúde e aos diferentes níveis de cobertura vacinal. Devido ao aumento associado de morbidade e mortalidade, a resistência antimicrobiana se tornou um grave problema de saúde. Semelhante a estudos anteriores, os organismos Gram-negativos foram responsáveis pela maioria das ITU, com Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli representando aproximadamente 47% e 41%, respectivamente. Os patógenos causadores de ITU-R foram análogos aos envolvidos em ITU-NR, sem diferenças estatisticamente significativas observadas entre os dois grupos para qualquer organismo.

Quando analisadas em nível de paciente e evento de ITU, tanto as ITU-NR quanto as ITU-R tinham maior probabilidade de serem causadas por organismos multirresistentes. A resistência aos carbapenêmicos ou à nitrofurantoína está associada ao desenvolvimento de ITU recorrentes, levando a desafios no tratamento. Isso provavelmente se deve à prática ineficaz do manejo de antibióticos. Tal situação está levando a um aumento de patógenos multirresistentes, especialmente resistência à nitrofurantoína e ao carbapenem, uma vez que esses antibióticos são atualmente utilizados com regularidade no tratamento de ITU complicadas.

Os desfechos divergentes observados no presente estudo podem ser explicados pelas técnicas de tratamento precoce e pela abordagem de análise da causa raiz utilizadas na avaliação das ITU-R. A desvantagem significativa do estudo atual é que a maioria dos pacientes com ITU-R foram submetidos a transplantes recentes; portanto, não foi possível estudar seu desfecho em longo prazo (>5 anos). No entanto, planeja-se acompanhar todos esses pacientes recentemente transplantados em longo prazo e investigar os desfechos do transplante.

A inclusão de todos os receptores de transplante renal ao longo do período da pesquisa e o extenso período de acompanhamento foram os pontos fortes deste estudo. Uma análise para os fatores de risco independentes para disfunção do enxerto relacionada à ITU foi realizada após ajuste para variáveis de confusão, por meio de uma análise multivariada de regressão proporcional de Cox. Para quantificar o risco independente de fatores de confusão, foram obtidos riscos proporcionais e razões de risco. A bacteriúria assintomática ocorrida nos primeiros 2 meses após o transplante foi confirmada por cultura repetida e tratada se o mesmo organismo fosse isolado14.

No entanto, este estudo apresentou diversas limitações. Não avaliamos a prevalência global de bacteriúria assintomática e sua relação com o surgimento de ITU após o transplante renal. Como este foi um estudo de centro único, não é possível extrapolar os achados para toda a população-alvo. No presente estudo, pacientes do sexo feminino foram sub-representadas como receptoras de transplante e as doadoras foram fortemente sobrerepresentadas. Isso pode ser devido ao fato de que, na Índia, os doadores são predominantemente mães ou cônjuges15. Portanto, os resultados não podem ser generalizados para outros centros de transplante com uma distribuição equilibrada de receptores e doadores por sexo. Este estudo não explorou a relação entre os diferentes tipos e durações da terapia e seu impacto nos desfechos. O grupo ITU-R do presente estudo foi submetido ao transplante mais recentemente e não teve um período de acompanhamento longo. Essa é uma das limitações do estudo que poderia ser abordada por um acompanhamento mais prolongado desses receptores de transplante.

Em resumo, constatamos que o grupo ITU-NR apresentou desempenho do enxerto, sobrevida do enxerto e desfechos do paciente consistentemente piores do que o grupo sem ITU. O momento mais provável para ITU após o transplante renal é dentro de um ano após o transplante, e a causa mais comum são as bactérias Gram-negativas multirresistentes. Além disso, constatou-se que determinados fatores estavam independentemente associados à falência do enxerto, incluindo receptores do sexo masculino, diabetes mellitus pós-transplante, glomerulopatia do enxerto, recidiva de doença subjacente/doença glomerular de novo, doadores vivos marginais, doadores falecidos, função tardia do enxerto, mais de 3 incompatibilidades HLA, nefropatia por vírus BK, episódios de rejeição, ausência de indução e basiliximabe como agente de indução.

Conclusões

Em comparação com a ausência de ITU, as ITU-R foram associadas a piores desfechos do enxerto e do paciente após um acompanhamento de 5 anos, enquanto as ITU-NR foram associadas a piores desfechos do enxerto e do paciente em longo prazo. Dada a escassez de tratamentos disponíveis, é crucial combater a multirresistência a antimicrobianos, especialmente a resistência a carbapenêmicos. Para pessoas que receberam um transplante renal, até mesmo uma única ITU pode resultar em piores desfechos de longo prazo para o enxerto e para o paciente.

Material Suplementar

O seguinte material online está disponível para o presente artigo:

Figure S1 – Sankey chart showing the gender of kidney transplant recipients and donors.

Figure S2 – Box and whisker plot with data points representing the age of kidney transplant recipients and donors.

Figure S3 – Sankey chart showing the native kidney disease of kidney transplant recipients.

Figure S4 – Sankey chart showing the total number of UTI episodes in each patient.

Figure S5 – Vertical raincloud plot showing the duration of the first episode of UTI post-kidney transplant in non-recurrent and recurrent UTI groups.

Figure S6 – Sankey chart showing the antimicrobial profile of Gram-negative organisms causing post-renal transplant UTI.

Table S1 – Mean and median survival time of graft survival at a 5 years follow-up.

Table S2 – Mean and median survival time of death-censored graft survival at a 5 years follow-up.

Table S3 – Mean and median survival time of patient survival at a 5 years follow-up.

Table S4 – Mean and median survival time of overall graft survival.

Table S5 – Mean and median survival time of overall death-censored graft survival.

Table S6 – Mean and median survival time of overall patient survival.

Table S7 – Patient analysis of Gram-negative organisms with antibiotic resistance causing non-recurrent and recurrent post-kidney transplant UTIs (on case-by-case basis).

Conflito de Interesse

Os autores declararam não haver conflito de interesses.
==== Refs
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