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Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

39166545
00207
10.36660/abc.20240382
Minieditorial
Inflamação e Fibrilação Atrial: Uma Associação Exclusiva ou Cúmplice do Continuum Cardiovascular de Fatores de Risco Adicionais?
https://orcid.org/0000-0001-5818-5958
Darrieux Francisco 1
1 Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Instituto do Coração Unidade de Arritmias Cardíacas São Paulo SP Brasil Unidade de Arritmias Cardíacas – Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil
Correspondência: Francisco Darrieux • Unidade de Arritmias Clínicas – Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: francisco.darrieux@incor.usp.br
01 8 2024
6 2024
121 6 e2024038229 5 2024
26 6 2024
26 6 2024
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
Palavras-chave

Fibrilação Atrial
Inflamação
Mecanismos
==== Body
pmcO papel da inflamação sistêmica na promoção de doenças cardiovasculares tem atraído a atenção de diversos pesquisadores.1 A inflamação pode ser protetora, pois também faz parte da resposta à infecção e à lesão, desempenhando um papel nos processos de defesa e cura.2 No entanto, a resposta inflamatória pode persistir além da ameaça original, levando à inflamação crônica, remodelação tecidual adversa e doença.1,2

A relação inflamação na ocorrência de FA tem sido um problema recorrente há mais de 20 anos.3,4 Há evidências crescentes que sugerem uma ligação direta entre a inflamação sistêmica ou local e o desenvolvimento de FA. Condições inflamatórias cardíacas locais, incluindo pericardite e miocardite, também aumentam a incidência de FA,5 bem como casos graves de doença por coronavírus.6 Alguns estudos demonstraram ligação entre biomarcadores inflamatórios e FA, mas uma das limitações desses estudos é que geralmente utilizam um único biomarcador, resultando em achados heterogêneos.6,7

O estudo de Naser et al.8 tenta explorar a associação entre alguns parâmetros relacionados à carga da inflamação e a carga da FA, gerando reflexões e hipóteses de trabalho. O papel dos marcadores de inflamação e a sua associação com o perfil dos pacientes com FA é muito enriquecedor, dependendo da carga e da temporalidade da FA. O estudo utilizou o índice de imunoinflamação sistêmica, abreviado como SII ( SII=neutrófilos×plaquetas/linfócitos ), sendo um dos marcadores que demonstraram predizer o estado inflamatório sob diversas condições em estudos anteriores. Foi uma análise transversal de 453 pacientes com FA (138 FA paroxística e 315 FA permanente). O papel preditivo do SII e de outros marcadores inflamatórios na probabilidade do padrão de FA foi avaliado por análises de regressão logística. Idade, pressão arterial diastólica, frequência cardíaca, diabetes mellitus (DM), neutrófilos, relação plaquetas-linfócitos (RPL), relação neutrófilos-linfócitos (RNL), SII, proteína C reativa (PCR), largura de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW), hemoglobina A1-C (HBA1C) e diâmetro do átrio esquerdo (DAE) foram significativamente maiores no grupo com FA permanente. Após análise de regressão logística, idade (p=0,038), DM (p=0,024), RDW (p=0,023), PCR (p=0,010), SII (p=0,001) e DAE (p<0,001) contribuíram significativamente para a previsão da probabilidade de FA permanente. Concluíram que o SII estava independentemente associado à carga de FA.

Parcialmente em linha com os achados de Naser et al.,8 uma publicação recente derivada da coorte UK Biobank avaliou de forma abrangente a associação entre vários indicadores de inflamação sistêmica e FA, arritmia ventricular (AV) e bradiarritmia.9 Um total de 478.524 indivíduos elegíveis foram incluídos e 24.484 eventos incidentes de FA ocorreram em 5,88 milhões de pessoas-ano de acompanhamento (taxa de incidência: 4,16 eventos por 1.000 pessoas-ano, IC de 95%: 4,11–4,21). Após ajuste para todas as possíveis variáveis de confusão, os níveis de PCR foram significativamente associados ao risco de FA. Eles também descobriram que a FC para FA incidente aumentou significativamente com um aumento na contagem de neutrófilos, contagem de monócitos e RNL. Também foi observada uma relação em forma de U entre SII e risco de FA, mesmo após ajuste completo das covariáveis. Todas essas tendências e associações com arritmias, incluindo FA, foram validadas em diferentes populações através de análises de subgrupos e análises de sensibilidade.9

O estudo de Naser et al.8 possui bons dados para serem interpretados, porém, por ser um desenho de análise transversal, pode ter gerado hipóteses tendenciosas na interpretação da causalidade. Falta um grupo controle sem FA e com as mesmas comorbidades. Contudo, esta questão (falta de um grupo de controle) foi levantada no parágrafo das limitações.

Outra questão a ser levantada: os marcadores de inflamação são realmente preditores ou seus achados estão associados ao processo cardiovascular contínuo da FA? Esta questão deve ser levantada com cautela e são necessários estudos prospectivos para determinar se o SII pode ser útil na identificação de pacientes com alto risco de progressão da FA.

As razões pelas quais a FA foi considerada permanente também são desafiadoras. Alguns pacientes com FA podem ser submetidos a procedimentos de ablação (um ou mais) e os dados demográficos do estudo mostraram que esta intervenção ocorreu em apenas 12,8% dos casos.8 A DAE também foi um preditor independente de FA permanente. Sabe-se também que, como a FA pode progredir para formas persistentes/permanentes (independentemente da ablação por cateter da FA ou de falhas na terapia médica), a probabilidade de aumento do AE é esperada. Por outro lado, pacientes submetidos à ablação por cateter de FA com sucesso podem apresentar remodelamento do AE.10 Vários estudos de metanálise demonstraram reduções significativas na DAE e nos volumes no acompanhamento pós-ablação, especialmente naqueles sem recorrências de FA.11,12 Esses pacientes poderiam ter apresentado marcadores inflamatórios mais elevados antes, que foram reduzidos após a intervenção e manutenção do ritmo sinusal? Estes dados podem ser interpretados com cautela, uma vez que a DAE pode não ser um preditor independente de formas de FA permanente, uma vez que parte destas questões pode ser explicada pelas estratégias de tratamento que foram adotadas durante a jornada do paciente com FA.

Além disso, outras fronteiras de conhecimento e perfis de dados exploratórios tentam descobrir outras vias de sinalização inflamatória, além da visão clássica de que a inflamação resulta da produção de citocinas por uma variedade de glóbulos brancos infiltrantes em resposta a lesões teciduais e/ou respostas de células imunes. Começaram a surgir algumas evidências de que outros tipos de células, incluindo os cardiomiócitos, podem ter efeitos inflamatórios potencialmente importantes.13 Os cardiomiócitos atriais possuem componentes da maquinaria de sinalização inflamatória do inflamassoma NLRP3, que é ativado em modelos animais e pacientes com FA. Os estudos desses modelos animais sugerem que a ativação do inflamassoma NLRP3 em cardiomiócitos atriais pode ser uma condição para a ocorrência de FA.13

Uma questão que naturalmente vem à mente é: qual a aplicabilidade clínica dos sinais inflamatórios e a geração de novos medicamentos com terapias-alvo específicas para essas vias de sinalização pró-inflamatórias e geradoras de FA? Curiosamente, parte do arsenal terapêutico que visa reduzir a atividade inflamatória não tem efeito na redução do risco de FA, como inibidores de COX, aspirina e glicocorticoides, podendo até aumentar outros riscos, dependendo do medicamento, como sangramento, elevação do nível sanguíneo níveis pressóricos ou protrombose.13 O estudo COP-AF23214 infelizmente demonstrou que em pacientes submetidos a cirurgia torácica não cardíaca de grande porte, a administração de colchicina não reduziu significativamente a incidência de FA clinicamente importante, mas aumentou o risco de diarreia não infecciosa, principalmente benigna. Portanto, a intervenção "anti-inflamatória" na prevenção da FA incidental ainda se torna um desafio, uma vez que os seus mecanismos ainda não estão totalmente estabelecidos. Além disso, a maioria dos pacientes com FA apresenta fatores de risco adicionais relacionados ao aumento da atividade inflamatória, como obesidade, apneia do sono, insuficiência cardíaca e diabetes mellitus.

Portanto, a fisiopatologia das arritmias é complexa e a inflamação provavelmente desempenha um papel tanto no início quanto na duração dos episódios. Contudo, o papel da farmacoterapia voltada para a inflamação e prevenção de arritmias permanece obscuro, provavelmente porque a FA é quase sempre uma doença multifatorial e porque o alvo estudado na prevenção desta carga inflamatória também pode estar presente nas comorbidades da FA.

10.36660/abc.20240382i
Short Editorial
Inflammation and Atrial Fibrillation: An Exclusive Association or an Accomplice to the Cardiovascular Continuum of Additional Risk Factors?
https://orcid.org/0000-0001-5818-5958
Darrieux Francisco 1
1 São Paulo SP Brazil Unidade de Unidade de Arritmias Cardíacas – Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil
Mailing Address: Francisco Darrieux • Unidade de Arritmias Clínicas – Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Postal Code 05403-000, São Paulo, SP – Brazil E-mail: francisco.darrieux@incor.usp.br
Keywords

Atrial Fibrillation
Inflammation
Mechanism
The role of systemic inflammation in promoting cardiovascular diseases has attracted the attention of several researchers.1 Inflammation can be protective as also being part of the response to infection and injury, playing a role in the defense and healing processes.2 However, the inflammatory response can persist beyond the original threat leading to chronic inflammation, adverse tissue remodeling, and disease.1,2

The inflammation relationship in the occurrence of AF has been a recurring issue for more than 20 years.3,4 There is increasing evidence suggesting a direct link between systemic or local inflammation and the development of AF. Local cardiac inflammatory conditions, including pericarditis and myocarditis, also increase the incidence of AF,5 as well as severe coronavirus disease cases.6 Some studies have demonstrated a link between inflammatory biomarkers and AF, but one of the limitations of these studies is that generally use a single biomarker, resulting in heterogenous findings.6,7

The study by Naser et al.8 attempts to explore the association between some parameters related to the burden of inflammation with the burden of AF, generating reflections and working hypotheses. The role of inflammation markers and their association with the profile of patients with AF is very enriching, depending on the burden and temporality of the AF. The study used the systemic immunoinflammation index, abbreviated as SII ( SII=neutrophils×platelets/lymphocytes ), being one of the markers that have been shown to predict inflammatory status under various conditions in previous studies [18–20]. It was a cross-sectional analysis of 453 patients with AF (138 paroxysmal AF and 315 permanent AF). The prediction role of SII and other inflammatory markers in the likelihood of AF pattern was evaluated by logistic regression analyses. Age, diastolic blood pressure, heart rate, diabetes mellitus (DM), neutrophil, platelet-lymphocyte ratio (PLR), neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), SII, C- reactive protein (CRP), red blood cell distribution width (RDW), hemoglobin A1-C (HBA1C) and left atrial diameter (LAD) were significantly higher in permanent AF group. After logistic regression analysis, age (p=0.038), DM (p=0.024), RDW (p=0.023), CRP (p=0.010), SII (p=0.001), and LAD (p<0.001) significantly contributed to the prediction of the likelihood of permanent AF. They concluded that SII was independently associated with the AF burden.

Partially in line with the findings of Naser et al.,8 a recent publication derived from the UK Biobank cohort comprehensively assessed the association between several indicators of systemic inflammation and AF, ventricular arrhythmia (VA), and bradyarrhythmia.9 A total of 478,524 eligible individuals were included and 24,484 incident AF events occurred in 5.88 million person-years of follow-up (incidence rate: 4.16 events per 1,000 person-years, 95% CI: 4.11–4.21). After adjusting for all possible confounding variables, CRP levels were significantly associated with the risk of AF. They also found that the HR for incident AF increased significantly with an increase in neutrophil count, monocyte count, and NLR. A U-shaped relationship between SII and AF risk was also observed, even after full covariate adjustment. All these trends and associations with arrhythmias, including AF, were validated in different populations through subgroup analyses and sensitivity analyses.9

The study by Naser et al.8 has good data to be interpreted, however, as a cross-sectional analysis design, it may have generated biased hypotheses in the interpretation of causality. A control group without AF and with the same comorbidities is missing. However, this issue (lack of a control group) was raised in the limitations paragraph.

Another question to be raised: are inflammation markers really predictors or are their findings associated with the continuum cardiovascular process of AF? This question must be raised with caution and prospective studies are needed to determine whether SII may be useful in identifying patients at high risk for AF progression.

The reasons why AF was considered permanent are also challenging. Some patients with AF can be submitted to ablation procedures (one or more) and the demographic data of the study showed that this intervention occurred in only 12,8% of the cases.8 LAD was also an independent predictor of permanent AF. It is also known that as AF can progress to persistent/permanent forms (regardless of AF catheter ablation or failures in medical therapy), the likelihood of LA enlargement is expected. On the other hand, patients who undergo successful AF catheter ablation may experience LA remodeling.10 Several meta-analysis studies have demonstrated significant reductions in LAD and volumes in post-ablation follow-up, especially in those without AF recurrences.11,12 Could these patients have presented higher inflammation markers before, which were reduced after the intervention and maintenance of sinus rhythm? These data might be interpreted with caution, as LAD may not be an independent predictor of permanent AF forms, as part of these issues may be explained by the treatment strategies that were adopted during the AF patient's journey.

Furthermore, other frontiers of knowledge and exploratory data profiling attempt to discover other inflammatory signaling pathways, beyond the classic view that inflammation results from the production of cytokines by a variety of infiltrating white blood cells in response to tissue injury and/or immune cell responses. Some evidence has begun to emerge that other cell types, including cardiomyocytes, may have potentially important inflammatory effects.13 Atrial cardiomyocytes have inflammatory signaling machinery components of the NLRP3 inflammasome, which is activated in animal models and patients with AF. These animal models’ studies suggest that activation of the NLRP3 inflammasome in atrial cardiomyocytes may be a condition for the occurrence of AF.13

A question that naturally comes to mind is: what is the clinical applicability of inflammatory signals and the generation of new medications with specific target therapies for these pro-inflammatory and AF-generating signaling pathways? Intriguingly, part of the therapeutic arsenal aimed at reducing inflammatory activity has no effect on reducing the risk of AF, such as COX inhibitors, aspirin, and glucocorticoids, and may even increase other risks, depending on the drug, such as bleeding, elevated blood pressure levels or prothrombosis.13 The COP-AF232 study14 has unfortunately demonstrated that in patients undergoing major non-cardiac thoracic surgery, administration of colchicine did not significantly reduce the incidence of clinically important AF but increased the risk of non-infectious diarrhea, mostly benign. Therefore, "anti-inflammatory" intervention in the prevention of incidental AF still becomes challenging since its mechanisms are not yet fully established. Furthermore, most patients with AF have additional risk factors that are related to increased inflammatory activity, such as obesity, sleep apnea, heart failure, and diabetes mellitus.

Therefore, the pathophysiology of arrhythmias is complex, and inflammation likely plays a role in both the onset and duration of episodes. However, the role of pharmacotherapy aimed at inflammation and prevention of arrhythmias remains unclear, probably because AF is almost always a multifactorial disease and also because the target studied in preventing this inflammatory burden may also be present in the comorbidities of AF.

Minieditorial referente ao artigo: Carga Inflamatória e Carga de Fibrilação Atrial: Uma Relação Bidirecional

Short Editorial related to the article: Inflammation Burden and Atrial Fibrillation Burden: a Bidirectional Relationship
==== Refs
Referências

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