
==== Front
Arq Bras Cardiol
Arq Bras Cardiol
abc
Arquivos Brasileiros de Cardiologia
0066-782X
1678-4170
Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

38716971
00208
10.36660/abc.20240129
Minieditorial
O Sistema Adenosina como Alvo na Busca de uma Nova Classe de Anti-Hipertensivos
https://orcid.org/0000-0001-9787-4393
Franco Roberto Jorge da Silva 1
1 Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Campus de Botucatu Faculdade de Medicina Botucatu SP Brasil Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Campus de Botucatu Faculdade de Medicina, Botucatu, SP – Brasil
Correspondência: Roberto Jorge da Silva Franco • Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Câmpus de Botucatu Faculdade de Medicina – Av. Professor Montenegro, s/n. CEP 18618-687, Botucatu, SP – Brasil E-mail: roberto.js.franco@unesp.br
19 4 2024
2024
121 2 e2024012927 2 2024
20 3 2024
20 3 2024
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
Palavras-chave

Doenças Cardiovasculares/complicações
Mortalidade
Anti-Hipertensivos
Hipertensão
Adenosina
==== Body
pmcAs complicações cardiovasculares (CV) são um dos principais fatores de mortalidade precoce no atual cenário mundial e tornaram-se grande desafio na busca do controle de sua ascensão tanto nos países em desenvolvimento quanto nos desenvolvidos. Tornou-se assim de imensa importância procurar diferentes possibilidades terapêuticas e tratamentos para o crescente fardo das doenças CVs. Os receptores de adenosina (AR) podem ser uma ferramenta inovadora de escolha na compreensão do mecanismo de sinalização que pode levar às complicações CVs.

A mediação da adenosina envolve a ativação de uma família de quatro AR acoplados à proteína G: A1, A2A, A2B e A3. O A3AR é o único subtipo de adenosina a ser super-expresso em células inflamatórias e cancerígenas, tornando-se assim um alvo potencial para terapia. A3AR apresentou uma natureza dupla sob diferentes condições fisiopatológicas e pode ser protetor/prejudicial em condições isquêmicas, pró/anti-inflamatório e pró/antitumoral dependendo nos sistemas investigados. Até recentemente, o maior e o desafio mais intrigante foi entender se, e em quais casos, agonistas A3 seletivos ou antagonistas seriam a melhor escolha.1

O nucleosídeo purina adenosina foi identificado como um importante regulador local da função tecidual, particularmente quando o fornecimento de energia celular não consegue atender o aumento das concentrações de adenosina sob condições metabólicas desfavoráveis. A hipóxia tecidual, por exemplo, leva a uma maior quebra de ATP e a um aumento da demanda de geração de adenosina. Esses receptores diferem em 1) sua afinidade pela adenosina, 2) o tipo de proteínas G a ser recrutado e, finalmente, 3) as vias de sinalização a jusante ativadas nas células-alvo. A1 e A3ARs inibem a regulação da atividade da adenil ciclase (AC), enquanto a ativação dos subtipos A2A e A2BAR estimula AC, ao que leva a aumentos nos níveis de AMP cíclico.1

Os ARs estão amplamente distribuídos por todo o corpo e o fato de estarem presentes basicamente em todas as células principalmente nos vasos, pulmões, rins, coração e partes do cérebro que torna um alvo interessante para intervenção farmacológica em muitas condições fisiopatológicas ligadas ao aumento níveis de adenosina. Há evidências que os A3ARs melhoram a capacidade antioxidante celular, assim contribuindo para a vasoproteção e redução da cardiopatia morte de miócitos e apoiando fortemente uma resposta cardioprotetora dependente de A3AR.1

Nesse número dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia2 foram avaliados novos compostos N-acilidrazona que atuam sobre o sistema adenosina, compostos contendo selênio. Em particular, foi selecionado o LASSBio-2062 com ação agonista, vasodilatador potente através da ativação AR A3 e dos canais K.

O LASSBio-2062 (30 μmol/kg) reduziu a pressão arterial média em ratos SHR de 124,6 ± 8,6 para 72,0 ± 12,3 mmHg (p < 0,05). A ativação do receptor de adenosina subtipo A3 e dos canais de potássio parece estar envolvida no efeito anti-hipertensivo do LASSBio-2062. Em conclusão o novo agonista do receptor de adenosina e ativador dos canais de potássio é um potencial agente terapêutico para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.

Entre as diversas funções biológicas promovidas pelo selênio, tem sido descrita a ação antioxidante.3 A ativação dos AR A3 influencia a atividade dos canais de K+, especialmente dos canais de potássio sensíveis a ATP, podendo induzir sua abertura,4 o que resulta em hiperpolarização e consequente bloqueio dos canais de Ca2+. A redução do influxo de cálcio leva à menor concentração intracelular de cálcio e resulta em vasodilatação.5

A ocorrência de bradicardia após administração intravenosa de LASSBio-2062 pode ser benéfica devido à ausência das características de taquicardia reflexa de muitos medicamentos vasodilatadores que, além disso, causam retenção de volume necessitando associação de betabloqueador e diurético.

Este estudo sugere que o sistema adenosina pode ser uma nova classe de anti-hipertensivos no arsenal de medicamentos no tratamento da hipertensão arterial. Um dos predicados para o benefício dos anti-hipertensivos não pode ser atribuído somente à redução da pressão arterial. Devem ter também efeitos pleiotrópicos de proteção endotelial e de órgãos alvo presente no LASSBio-20622 pelas suas características antioxidantes, anti-inflamatórias e atenuação da aterosclerose.

A maioria da ação dos anti-hipertensivos estão associado a bloqueio ou antagonismo dos sistemas hipertensores. Tentativas de vasodilatação foram feitas com agonistas da angiotensina 1-76 possivelmente alamandina compostos que se contrapõem ao vasoconstritor angiotensina II. Ação agonista do receptor de adenosina para promover vasodilatação e reduzir a pressão arterial em humanos hipertensos é um desafio do LASSBio-2062 para consolidar-se como nova classe de anti-hipertensivos.

Short Editorial
The Adenosine System as a Target in the Search for a New Class of Antihypertensives
https://orcid.org/0000-0001-9787-4393
Franco Roberto Jorge da Silva 1
1 Botucatu SP Brazil Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Campus de Botucatu Faculdade de Medicina, Botucatu, SP – Brazil
Mailing Address: Roberto Jorge da Silva Franco • Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Câmpus de Botucatu Faculdade de Medicina – Av. Professor Montenegro, s/n. Postal Code 18618-687, Botucatu, SP – Brasil E-mail: roberto.js.franco@unesp.br
Keywords

Cardiovascular Diseases/complications
Mortality
Antihypertensive Agents
Hypertension
Adenosine
Cardiovascular (CV) complications are one of the main factors of early mortality in the current global scenario and have become a major challenge in the search to control their rise in both developing and developed countries. It has therefore become immensely important to look for different therapeutic possibilities and treatments for the growing burden of CV diseases. Adenosine receptors (AR) may be an innovative tool of choice in understanding the signaling mechanism that can lead to CV complications.

Adenosine mediation involves the activation of a family of four G protein-coupled AR: A1, A2A, A2B, and A3. A3AR is the only adenosine subtype to be overexpressed in inflammatory and cancer cells, thus making it a potential target for therapy. A3AR showed a dual nature under different pathophysiological conditions and could be protective/harmful in ischemic conditions, pro/anti-inflammatory, and pro/antitumor depending on the systems investigated. Until recently, the biggest and most intriguing challenge was understanding whether, and in which cases, selective A3 agonists or antagonists would be the best choice.1

The purine nucleoside adenosine has been identified as an important local regulator of tissue function, particularly when cellular energy supply cannot meet increased adenosine concentrations under unfavorable metabolic conditions. Tissue hypoxia, for example, leads to greater ATP breakdown and increased demand for adenosine generation. These receptors differ in 1) their affinity for adenosine, 2) the type of G proteins to be recruited, and finally 3) the downstream signaling pathways activated in the target cells. A1 and A3ARs inhibit the regulation of adenyl cyclase (AC) activity, while activation of the A2A and A2BAR subtypes stimulates AC, which leads to increases in cyclic AMP levels.1

ARs are widely distributed throughout the body and the fact that they are present in basically all cells mainly in the vessels, lungs, kidneys, heart, and parts of the brain makes them an interesting target for pharmacological intervention in many pathophysiological conditions linked to increased adenosine levels. There is evidence that A3ARs improve cellular antioxidant capacity, thus contributing to vasoprotection and reduction of cardiac myocyte death and strongly supporting an A3AR1-dependent cardioprotective response.1

In that number of the Arquivos Brasileiros de Cardiologia2 new N-acylhydrazone compounds that act on the adenosine system, compounds containing selenium, were evaluated. In particular, LASSBio-2062 was selected with agonist action, a potent vasodilator through the activation of A3 AR and K channels.

LASSBio-2062 (30 μmol/kg) reduced mean arterial pressure in SHR rats from 124.6 ± 8.6 to 72.0 ± 12.3 mmHg (p < 0.05). Activation of the subtype A3 adenosine receptor and potassium channels appears to be involved in the antihypertensive effect of LASSBio-2062. In conclusion, the new adenosine receptor agonist and potassium channel activator is a potential therapeutic agent for the treatment of systemic arterial hypertension.

Among the various biological functions promoted by selenium, antioxidant action has been described.3 The activation of adenosine A3 receptors influences the activity of K+ channels, especially ATP-sensitive potassium channels, which can induce their opening,4 which results in hyperpolarization and consequent blockade of Ca2+ channels. Reduced calcium influx leads to lower intracellular calcium concentration and results in vasodilation.5

The occurrence of bradycardia after intravenous administration of LASSBio-2062 may be beneficial due to the absence of the reflex tachycardia characteristics of many vasodilator medications which, in addition, cause volume retention requiring the association of beta-blockers and diuretics.

This study suggests that the adenosine system may be a new class of antihypertensive drugs in the arsenal of medications for the treatment of high blood pressure. One of the predicates for the benefit of antihypertensives cannot be attributed solely to the reduction in blood pressure. They must also have pleiotropic effects of endothelial and target organ protection present in LASSBio-20622 due to their antioxidant, anti-inflammatory, and atherosclerosis attenuation characteristics.

Most of the action of antihypertensives is associated with blockage or antagonism of hypertensive systems. Vasodilation attempts were made with angiotensin 1-76agonists and possibly alamandine, compounds that oppose the vasoconstrictor angiotensin II. Adenosine receptor agonist action to promote vasodilation and reduce blood pressure in hypertensive humans is a challenge for LASSBio-2062 to consolidate itself as a new class of antihypertensives.

Minieditorial referente ao artigo: Efeito Anti-Hipertensivo de Novos Agonistas do Receptor de Adenosina em Ratos Espontaneamente Hipertensos

Short Editorial related to the article: Role of Aortic Stiffness in Predicting Response to Phosphodiesterase-5 Inhibitors in the Treatment of Erectile Dysfunction
==== Refs
Referências

1 Borea PA Varani K Vincenzi F Baraldi PG Tabrizi MA Merighi S The A3 adenosine receptor: history and perspectives Pharmacol Rev 2015 67 1 74 102 10.1124/pr.113.008540 25387804
2 Rocha BS Silva JS Pedreira JGB Montagnoli TL Barreiro EJ Zapata-Sudo G Efeito Anti-Hipertensivo de Novos Agonistas do Receptor de Adenosina em Ratos Espontaneamente Hipertensos Arq Bras Cardiol 2024 121 2 e20230405 10.36660/abc.20230405 38597541
3 Meotti FC Nogueira CW Ações Biológicas de Compostos de Selênio e Telúrio: Efeitos Tóxicos sobre o Sistema Nervoso Central Cienc Nat 2003 25 25 163 188 10.5902/2179460X27244
4 Brayden JE Functional Roles of KATP Channels in Vascular Smooth Muscle Clin Exp Pharmacol Physiol 2002 29 4 312 316 10.1046/j.1440-1681.2002.03650.x 11985542
5 Silva AM Silva DP Santos RA Sinisterra RD Therapeutic uses for angiotensin Expert Opin Ther Pat 2016 26 6 669 678 10.1080/13543776.2016/1179283 27121991
6 Machado-Silva A Passo-Silva D Santos RA Sinisterra RD Therapeutic uses for angiotensin 1-7 Expert Opin Therapeutic Patients 2016 26 6 669 678 10.1080/13543776.2016/117928
