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Arquivos Brasileiros de Cardiologia
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Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC

38536996
00309
10.36660/abc.20220469
Artigo Original
Resultados Perinatais e Seguimento em Longo Prazo de Tumores Cardíacos Fetais: Estudo de Coorte Histórica de 30 Anos
https://orcid.org/0000-0002-4557-0694
Camargo Fabricio Marcondes Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1
Brizot Maria de Lourdes Concepção e desenho da pesquisa Análise e interpretação dos dados Análise estatística Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1
Francisco Rossana Pulcineli Vieira Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1
de Carvalho Werther Brunow Obtenção de dados 2
Ikari Nana Miura Obtenção de dados 3
Peres Stella Verzinhasse Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 1
Lopes Marco Antônio Borges Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Redação do manuscrito 1
Lopes Lilian Maria Concepção e desenho da pesquisa Obtenção de dados Análise e interpretação dos dados Análise estatística Redação do manuscrito Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante 4
1 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil
2 Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas São Paulo SP Brasil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brasil
3 Universidade de São Paulo Faculdade de medicina São Paulo SP Brasil Universidade de São Paulo – Faculdade de medicina, São Paulo, SP – Brasil
4 Cardiologia e Ecocardiografia Fetal Pediátrica e Materna São Paulo SP Brasil ECOKID – Cardiologia e Ecocardiografia Fetal Pediátrica e Materna, São Paulo, SP – Brasil
Correspondência: Fabricio Marcondes Camargo • Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – R. Dr. Ovídio Pires de Campos, 225. CEP 05403-010, Cerqueira César, São Paulo, SP – Brasil. E-mail: fabricio.camargo@hc.fm.usp.br
Potencial conflito de interesse

Não há conflito com o presente artigo

13 3 2024
2024
121 1 e2022046914 7 2023
28 5 2023
04 10 2023
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License
Resumo

Fundamento:

Seguimento de coorte retrospectiva de 30 anos que se aproxima da história natural dos tumores cardíacos diagnosticados no feto uma vez que nenhum caso foi submetido à interrupção da gestação.

Objetivo:

Avaliar a morbidade e mortalidade perinatal e em longo prazo em fetos com diagnóstico de tumor cardíaco. Como objetivo secundário avaliar os fatores que influenciaram os resultados perinatais e pós-natais.

Método:

Estudo de coorte retrospectiva envolvendo 74 gestantes com diagnóstico ecocardiográfico fetal de tumor cardíaco acompanhadas em dois serviços de referência no período de maio de 1991 a novembro de 2021. Foi realizada análise descritiva dos dados por meio de frequências absolutas (n) e relativas (%), mediana e intervalos interquartis. Para avaliar a associação entre as características ecocardiográficas e as manifestações clínicas com os resultados perinatais e pós-natais, foi aplicado o teste exato de Fisher. O cálculo da sobrevida global foi realizado pelo método de Kaplan-Meier e a comparação de curvas pelo teste de log-rank. O tempo de seguimento, calculado em meses, foi definido a partir da data de alta do hospital à data do status atual (vivo/censura ou óbito). O nível de significância considerado foi de 5% (p<0,05).

Resultados:

o rabdomioma é o tipo mais frequente (85%) de tumor cardíaco; apresenta alta morbidade (79,3%) e mortalidade geral de 17,4%; a presença de hidropisia fetal preditiva de óbito.

Conclusão:

A presença de hidropisia fetal teve impacto na mortalidade, sendo fator importante para aconselhamento e estabelecimento de prognóstico. A maioria dos óbitos ocorrem antes da alta hospitalar.

Palavras-chave:

Neoplasias Cardíacas
Ecocardiografia
Diagnóstico Pré-Natal
Rabdomioma
==== Body
pmc

Introdução

Tumores cardíacos primários são raramente observados no útero ou no pós-natal. A incidência é de 0,009% em rastreamentos ultrassonográficos de baixo e alto risco, e aumenta para 0,2% em centros de referência em cardiologia pediátrica.1

Mais de 90% dos tumores cardíacos primários são benignos e podem se originar do pericárdio ou do miocárdio.2 Dos cinco tipos histológicos de tumores cardíacos congênitos, os rabdomiomas são responsáveis por 60 a 86% dos tumores, seguidos por teratomas e fibromas, enquanto hemangiomas e hamartomas são extremamente raros.3

A presença de tumores cardíacos no feto pode levar a acometimentos hemodinâmicos significativos que influenciam na morbidade e na mortalidade fetal e pós-natal, como hidropisia, arritmia e obstrução aos fluxos de via de entrada e de saída ventricular.4-7 Além disso, a prevalência de esclerose tuberosa associada ao rabdomioma cardíaco fetal, é alta, estimada entre 50 e 80%.4,8-13 Portanto, o achado de tumor cardíaco é importante indicador na investigação de esclerose tuberosa, doença genética que além do acometimento cardíaco apresenta manifestações clínicas neurológicas, renais, oftalmológicas e dermatológicas.14,15 A morbidade mais significativa, principalmente quando associada à esclerose tuberosa, relaciona-se com as alterações no sistema nervoso central, incluindo crises convulsivas, atraso no desenvolvimento e transtornos do espectro autista.14

Na última década, houve um aumento notável no diagnóstico fetal de tumores cardíacos primários. Parte desse aumento pode ser atribuído aos avanços nas técnicas de imagem que conseguem diagnosticar e classificar com alta acurácia os vários tipos histológicos de tumor.10,13,15,16

Poucos são os estudos que avaliam os resultados perinatais e em longo prazo dos fetos com tumores cardíacos.4,8-12 O presente estudo tem como objetivo contribuir a preencher esta lacuna, relatando dados referentes à morbidade e mortalidade, bem como os fatores que influenciaram nesses desfechos. Além disso, a grande contribuição desta série é se aproximar da história natural da doença uma vez que nenhum caso de interrupção da gestação foi encontrado.

Métodos

Estudo de coorte retrospectivo entre maio de 1991 e novembro de 2021, envolvendo dados de fetos com diagnóstico ecocardiográfico de tumor cardíaco examinados em dois centros de referência em Ecocardiografia Fetal (Unidade de Ecocardiografia e Cardiologia Fetal do Departamento de Obstetrícia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, HCFMUSP, e Clínica e Instituto de Ensino e pesquisa da Ecokid). Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Hospitalar (CAAE: 93022218.9.0000.0068).

Durante o período de 30 anos de estudo, foram avaliadas 30 915 gestantes no Setor de Ecocardiografia Fetal do HCFMUSP e 46 671 gestantes na Clínica Ecokid, com 74 fetos acometidos por tumores cardíacos.

Os critérios de inclusão compreenderam casos fetos que tiveram confirmação pós-natal ecocardiográfica (no caso dos nascidos vivos) ou anatomopatológica (no caso dos óbitos fetais). Nos dois serviços os exames ecocardiográficos foram realizados com o mesmo protocolo de seguimento, uma vez que os profissionais responsáveis pelas avaliações pertenciam aos dois locais. Todos os exames ecocardiográficos foram realizados e revisados por apenas dois profissionais com formação em Ecocardiografia Fetal e formação médica em cardiologia pediátrica (F.M.C e L.M.L.).

Os tumores foram classificados de acordo com o aspecto ecocardiográfico em termos de ecogenicidade (homogêneo ou cístico), limites de bordas (delimitadas ou irregulares), assim como número (solitário ou múltiplo), localização e dimensão (maior ou menor que 20mm). Foi considerado o diagnóstico de rabdomioma quando existiam massas de aspecto homogêneo e dimensões variáveis, múltiplas em sua maioria, mas podendo estar solitárias, sem fluxos em seu interior. Por outro lado, foram consideradas como fibroma as massas solitárias hiperecogênicas com calcificação e degeneração cística em seu interior. Os teratomas mostraram ecogenicidade mais complexa, com cistos e partes sólidas mescladas com calcificações e o único caso de hemangioma mostrou, como descrito na literatura, ser vascularizado e localizado em átrio direito. A Figura 1 mostra os exemplos dos tipos de tumores cardíacos fetais diagnosticados por ecocardiografia fetal.

Figura 1 Exemplos dos tipos de tumores cardíacos fetais diagnosticados por ecocardiografia fetal. VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo; AD: átrio direito; AE: átrio esquerdo; AO: aorta.

Também foi avaliada a repercussão hemodinâmica do tumor principalmente quanto à presença de hidropisia, obstrução aos fluxos de entrada e de saída do coração e arritmia. A hidropisia fetal foi definida pela presença de derrames em duas ou mais cavidades na ausência de aloimunização.17 Para quantificar a insuficiência cardíaca fetal evolutivamente, foi utilizado o escore cardiovascular de James Huhta,18 onde foram avaliadas a presença de hidropisia, o índice cardiotorácico, a função cardíaca, o padrão de Doppler arterial e venoso.

Os aparelhos de ultrassom utilizados para os exames ao longo do tempo foram Toshiba 270, HDI 3000 (Advanced Technology Laboratories, Bothell, WA, USA) e aparelhos da marca GE (Voluson 730 Expert, GE Voluson E8, S6 expert e E10). Foram utilizados transdutores setoriais e convexos de 5,0MHz e 3,5MHz. O coração fetal foi examinado por meio de métodos padronizados de imagem bidimensional, Modo M, Doppler espectral (onda pulsada) e fluxo Doppler colorido. O ritmo cardíaco foi determinado por meio da análise da sístole mecânica da parede atrial e ventricular pelo Doppler pulsado.

Após o diagnóstico de tumor fetal, as gestantes cujos fetos não apresentavam acometimento hemodinâmico foram acompanhadas mensalmente. Naquelas em que havia algum acometimento hemodinâmico, como hidropisia e/ou arritmia, o acompanhamento foi semanal ou quinzenal, conforme a gravidade de cada caso. Além disso, as gestantes também foram acompanhadas no pré-natal de alto risco na instituição. O parto era programado para ser realizado com 39 semanas e o tipo de parto seguia a indicação obstétrica.

A confirmação diagnóstica dos tipos de tumores foi realizada no período neonatal por meio de avaliação ecocardiográfica e ressonância nuclear magnética além de análise anatomopatológica nos casos que foram submetidos à cirurgia ou que evoluíram para óbito. Foi utilizada a nomenclatura preconizada no último consenso de classificação de tumores do pericárdio e do coração da Organização Mundial da Saúde, em 2015.18,19 Os pacientes com diagnóstico confirmado no pós-natal tiveram seguimento ambulatorial com cardiologista pediátrico e os que tiveram diagnóstico de esclerose tuberosa também foram acompanhados por neurologistas pediátricos.

Morbidade foi definida como necessidade de tratamento do paciente em unidade de terapia intensiva, tratamento medicamentoso pós-natal com antiarrítmico, anticonvulsivante ou inibidores da mTOR (everolimus ou sirolimus), necessidade de cirurgia pós-natal, acometimento neurológico, e diagnóstico de esclerose tuberosa. Foi considerado acometimento neurológico a presença de uma das seguintes condições: esclerose tuberosa, crises convulsivas e atraso no neurodesenvolvimento. Os diagnósticos de esclerose tuberosa, crise convulsiva e atraso no neurodesenvolvimento foram obtidos do prontuário e na entrevista, pela ficha de acompanhamento.

Análise estatística

Foi realizada análise descritiva dos dados por meio de frequências absolutas (n) e relativas (%). O denominador indica o número de casos em que foram obtidas informações àquela variável.

Para análise inferencial dos dados foram incluídos apenas os fetos com rabdomioma. A distribuição das variáveis quantitativas foi analisada pelo teste de Komolgorov-Smirnov para verificar a normalidade e, como os dados não apresentaram distribuição normal, os dados foram descritos em valores medianos e intervalos interquartis. O teste pela Binomial foi aplicado para identificar a diferença entre as proporções dos sexos. Na comparação entre as variáveis independentes em relação aos resultados de óbito e esclerose tuberosa, foi aplicado o teste exato de Fisher. O cálculo da sobrevida global (SG) foi realizado pelo método de Kaplan-Meier e a comparação de curvas pelo teste de log-rank. O tempo de seguimento calculado em meses foi definido a partir da data de alta do hospital à data do status atual (vivo/censura ou óbito).

O nível de significância considerado foi de 5% (p<0,05). Os dados foram analisados no programa SPSS versão 20 para Windows.

Resultados

As indicações das avaliações ecocardiográficas na ocasião do diagnóstico de rabdomioma fetal foram: suspeita de tumor (n=42, 68,8%), arritmia fetal (n=9, 14,7%), suspeita de cardiopatia congênita (n=7, 11,5%), exame de rotina (n=3,5%).

Dos 74 casos descritos, houve confirmação histológica em 12 casos (16,2%), 7 deles após o óbito e dois deles após cirurgia. Entretanto, a ausência de estudo histológico não invalida a confirmação diagnóstica, uma vez que os estudos demonstram que o diagnóstico é realizado em sua grande maioria pelos exames de imagem, clínico e genética.20 Além disso, a realização de um procedimento invasivo para diagnóstico não é isento de riscos.

Foram encontrados 11 casos agrupados como formas raras: seis (8,1%) fibromas, quatro (6,4%) teratomas e um (1,3%) hemangioma. Os rabdomiomas foram o mais frequente, somando um total de 63 fetos (85,1%).

Fibroma

Seis casos de fibroma foram confirmados, dois destes evoluíram para óbito. Em ambos os casos, o tumor era grande, localizado na parede posterior do ventrículo esquerdo. O primeiro faleceu com um ano de vida aguardando transplante cardíaco e o segundo evoluiu para óbito com três dias de vida (Figura 1.a), antes da alta hospitalar. Os outros quatro casos estão vivos, não realizaram cirurgia e continuam em seguimento clínico.

Teratoma

Dos quatro casos de teratoma, três evoluíram para óbito, dois fetais e um neonatal. Todos apresentavam derrame pericárdico importante e hidropisia fetal, sendo um deles submetido à punção do derrame, que provocou expansão da massa tumoral e óbito dois dias após o procedimento, com 25 semanas de gestação. Um paciente encontra-se vivo e assintomático após exérese do tumor (Figura 1.b).

Hemangioma

O único caso de hemangioma foi diagnosticado com 24 semanas de gestação, nasceu com 38 semanas em hospital referência em cirurgia cardíaca infantil. Era um tumor vascular localizado no átrio direito (Figura 1.c), nutrido por uma fístula proveniente da artéria coronária esquerda (Figura 2). O paciente está bem, em seguimento contínuo com cardiologista pediátrico, sem medicações.

Figura 2 Hemangioma no átrio direito nutrido por uma fistula proveniente da artéria coronária esquerda. AD: átrio direito; AE: átrio esquerdo.

Rabdomioma

Os rabdomiomas foram o tipo diagnosticado mais frequente, somando um total de 63 fetos (85,1%). A mediana da idade gestacional na ocasião do diagnóstico do rabdomioma foi de 32 (13 – 39) semanas. A mediana da idade materna na época do diagnóstico foi de 29 (15 – 39) anos. História familiar de esclerose tuberosa esteve presente em 18% (11/63) dos casos com diagnóstico de rabdomioma.

A maioria dos tumores (92,3%) esteve localizado nos ventrículos, eram múltiplos (77%) e, aproximadamente um 45% apresentavam um diâmetro maior que 20mm (Figura 1.d). Cinquenta e oito (92%) foram nascidos vivos com mediana da idade gestacional no parto de 38 (37-39) semanas e o tipo de parto mais frequente foi a cesárea, em 81,8% (45/55) dos casos. As frequências de recém-nascidos do sexo masculino e do feminino foram similares, 52,5% (31/59) e 47,5% (28/59) respectivamente (p = 0,79). O escore de Apgar menor ou igual a sete foi observado em 7,7% (4/52) dos nascidos vivos.

Cinquenta pacientes (83,3%) evoluíram com algum tipo de morbidade. A mediana do tempo de internação foi de 10 (5-19) dias (5-19), a maioria (95,7) foi admitido em UTI neonatal. Desse total, 16,1% necessitaram de cirurgia e 88,7% receberam alta.

Em relação ao uso de medicação, 51,9% (27/52) dos pacientes necessitaram de tratamento após o nascimento, quatro deles necessitaram de drogas antiarrítmicas, 20 necessitaram de drogas com ação no sistema nervoso central, como anticonvulsivantes e antipsicóticos e três deles receberam inibidores da mTOR, como sirolimus e everolimus (Figura 3). O acometimento neurológico estava registrado no prontuário de 77,8% (35/45) dos pacientes, seja pela presença, muitas vezes concomitante, do atraso do neurodesenvolvimento e de crises convulsivas. Informações sobre o tempo de seguimento foram obtidas em 53 casos com mediana de tempo de seguimento de 70 (12-174,3) meses. A Tabela 1 apresenta a distribuição das características clínicas e ultrassonográficas dos pacientes com diagnóstico ecocardiográfico fetal de rabdomioma.

Figura 3 Paciente submetido ao tratamento com inibidor de mTOR antes e depois do nascimento. VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo; AD: átrio direito; AE: átrio esquerdo.

Tabela 1 Distribuição das características clínicas e ultrassonográficas dos pacientes com diagnóstico ecocardiográfico fetal de rabdomioma

Características	N, %	
Sexo	
	Feminino	28/59 (47,5)	
	Masculino	31/59 (52,5)	
Histórico familiar	11/63 (17,5)	
	Hidropisia	9/63 (14,3)	
	Arritmia	13/49 (26,5)	
Número de tumores	
	Único	14/61 (23,0)	
	Múltiplos	47/61 (77,0)	
Esclerose tuberosa	32/44 (72,7)	
Localização	
	Atrial	4/63 (6,3)	
	Ventricular	58/63 (92,1)	
	Atrial e ventricular	1/63 (1,6)	
Diâmetro > 20mm	24/54 (44,4)	
Desfecho	
	Vivo	52/63 (82,5)	
	Óbito*	11/63 (17,5)	
O denominador indica o número de casos em que foram obtidas informações referentes à variável.

* Incluídos óbitos fetais, óbitos neonatais precoces e óbitos tardios.

Na Tabela 2, está a descrição dos casos de rabdomioma que evoluíram para óbito. Dos três casos de óbito fetal, em dois casos ocorreu associação de massas tumorais gigantes, arritmia e hidropisia. Destes dois fetos com alteração de ritmo, um apresentou taquicardia supraventricular e o outro feto com 15 semanas apresentou bloqueio atrioventricular tipo 2:1. Apenas um caso apresentou massa tumoral gigante, sem arritmia ou hidropisia.

Tabela 2 Descrição dos casos de rabdomioma que evoluíram para óbito

Casos	IG-Dx	Tumor ≥ 20mm	Arritmia	Hidropisia	Tipo de óbito	
1	35	N	S	N	ONNP	
2	25	S	S	S	OF	
3	39	S	N	N	ONNP	
4	33	S	S	N	OT	
5	33	N	N	S	ONNP	
6	32	S	N	N	ONNP	
7	13	N*	S	S	OF	
8	34	N	N	N	OT	
9	28	S	N	S	OF	
10	34	S	N	S	OT	
11	36	N	N	S	ONNP	
N: não; S: sim; IG-DX: idade gestacional no diagnóstico de tumor; ONNP: óbito neonatal precoce; OF: óbito fetal; OT: óbito tardio; tumor gigante em feto com idade gestacional precoce.

Dos cinco óbitos neonatais precoces, dois deles foram submetidos à exérese do tumor e evoluíram com arritmia no pós-operatório. Os outros três pacientes apresentaram morte súbita antes da alta hospitalar.

Dos três óbitos tardios, em um paciente identificou-se como causa de óbito aos 13 dias de vida o acometimento hemodinâmico grave em rabdomioma gigante que impossibilitou a extração cirúrgica; o segundo óbito aos seis meses de vida foi por morte súbita em casa, com hipótese diagnostica de arritmia; e o terceiro óbito ocorreu aos 16 anos de idade devido às consequências debilitantes graves da esclerose tuberosa por acometimento neurológico, internações recorrentes e evolução para sepse.

A Figura Central apresenta a curva de Kaplan-Meier da probabilidade de sobrevida global (SG) acumulada dos pacientes com diagnóstico ecocardiográfico fetal de rabdomioma agrupados em três diferentes décadas. Observa-se uma melhora da sobrevida da década de 1990 para as demais décadas de 2000. A taxa de SG no primeiro período (1991 – 2000) foi de 54,5%, para o segundo período a taxa de SG foi de 91,7%, enquanto no último período a taxa de SG foi de 100% (p=0,002).

A associação das características clínicas e ecocardiográficas de fetos com os desfechos está demonstrada na tabela 3. A hidropisia esteve presente em 14,3% dos casos e esteve associada ao óbito (p < 0,001).

Tabela 3 Associação entre as características clínicas e ecocardiográficas de fetos com diagnóstico de rabdomiomas e os desfechos

	Desfecho	p	
Vivo	Óbito	
Histórico familiar		1,00	
	Não	43 (82,7)	9 (81,8)	
	Sim	9 (17,3)	2 (18,2)	
Hidropisia		<0,001	
	Não	49 (94,2)	5 (45,5)	
	Sim	3 (5,8)	6 (54,5)	
Arritmia		0,36	
	Não	34 (79,1)	2 (33,3)	
	Sim	9 (20,9)	4 (66,7)	
Número de tumores		0,67	
	Único	13 (25,0)	1 (11,1)	
	Múltiplos	39 (75,0)	8 (88,9)	
Tamanho de tumor		0,51	
	< 20mm	25 (58,1)	5 (45,5)	
	> 20mm	18 (41,9)	6 (54,5)	
Esclerose tuberosa		1,00	
	Não	12 (27,9)	0	
	Sim	31 (72,1)	1 (100)	
* Teste Exato de Fisher.

Discussão

Embora os tumores cardíacos sejam raros, o número de casos detectados vem aumentando significativamente durante as últimas décadas, não só devido à melhora do nível de rastreamento pelo ultrassom, mas também pelas melhorias técnicas dos equipamentos de imagem.10,13,15,16

O ecocardiograma fetal com diagnóstico de tumor cardíaco fetal foi realizado após uma triagem inicial e suspeita clínica de tumor. A incidência de tumores cardíacos fetais é de 0,009% em rastreamentos ultrassonográficos de baixo e alto risco e aumenta para 0,2% em centros de referencia em cardiologia pediátrica.1 Em nosso estudo, 8 em cada 10000 gestantes avaliadas tiveram diagnóstico fetal de rabdomioma.

Os principais achados do presente estudo envolvendo casuística de rabdomiomas cardíacos fetais foram: o rabdomioma é o tipo mais frequente (85%) de tumor cardíaco; apresenta alta morbidade (79,3%) e mortalidade geral relevante (17,4%), sendo a presença de hidropisia fetal preditiva de óbito.

Apesar de os rabdomiomas serem considerados histologicamente benignos, sua morbidade reside no fato de serem associados à esclerose tuberosa, doença profundamente debilitante, responsável por causar convulsões em 80% dos pacientes (incluindo espasmos infantis em aproximadamente 1/3) e atraso no desenvolvimento (incluindo transtorno do espectro autista) em mais de 60% dos casos.14 Embora em nossa série, a associação entre rabdomioma cardíaco e esclerose tuberosa tenha sido de 72,7%, semelhante aos resultados previamente descritos, 8-14 reconhecemos que este número poderia ser maior se tivéssemos tido acesso aos métodos de diagnóstico genético pela análise de DNA para os genes TSC1 e TSC2.21-24 Por limitações técnicas e econômicas, apenas quatro casos de nossa série foram confirmados geneticamente.

O uso de inibidores de mTOR nos casos de rabdomiomas com acometimento hemodinâmico já é uma realidade,25-34 com excelentes resultados não somente na redução das dimensões do tumor, como também no controle de sintomas neurológicos debilitantes da esclerose tuberosa. Em 2006 surgiu o primeiro relato de uso de inibidores de mTOR em pacientes com esclerose tuberosa.31 Em nossa população estudada, apenas três casos utilizaram o inibidor de mTOR, com regressão significativa das lesões após duas semanas de terapia.

A taxa de mortalidade geral foi de 17,4%. A presença de hidropisia fetal foi a única variável preditiva de óbito. Interessante foi a observação da melhora da taxa de sobrevida pós-natal nas últimas décadas, que subiu de 64,3% entre 1991 e 2000 para 91,7% entre 2001 e 2010 e para 87,5% entre 2011 e 2021. Parte desse aumento pode ser atribuído aos avanços no manejo e tratamento dos tumores cardíacos no período perinatal e a longo prazo.

Apesar de alguns estudos associarem a arritmia e o tamanho das massas tumorais como fatores de mau prognóstico,4,8 observamos que, isoladamente, esses fatores não contribuíram para a piora do prognóstico, mas sim quando evoluíram para um quadro de insuficiência cardíaca fetal grave, em sua maior expressão representada pela hidropisia fetal.

Em um dos casos de óbito, o diagnóstico de rabdomioma foi realizado com 13 semanas de gestação. Este feto apresentava bloqueio atrioventricular 2:1 e histórico familiar de um parente de primeiro grau portador de esclerose tuberosa oligossintomática (irmã). Este histórico confirmou a presença de uma doença genética familiar grave que embora com expressividade variável, apresentou alto grau de penetrância, impactando no planejamento de futuras gestações.

As limitações do nosso estudo incluem o número relativamente pequeno de casos para a análise mais elaborada em alguns aspectos, como a associação das características ecocardiográficas do tumor com os resultados e a análise de sobrevida. Alem disso, o teste genético em pacientes com esclerose tuberosa e a confirmação anatomopatológica dos tumores foram realizados em um número pequeno de pacientes. Entretanto, esses fatores não limitaram as conclusões obtidas.

Conclusão

A presença de hidropisia fetal teve impacto na mortalidade, sendo fator importante para aconselhamento e estabelecimento de prognóstico. O número relevante de pacientes com seguimento tardio, assim como a ausência de interrupção nesta série quando se compara com a maioria das publicações que apresentam esse viés, faz com que este estudo se aproxime da história natural da doença, fato não descrito anteriormente na literatura médica.

Original Article
Perinatal Results and Long-Term Follow-Up of Fetal Cardiac Tumors: A 30-Year Historical Cohort Study
https://orcid.org/0000-0002-4557-0694
Camargo Fabricio Marcondes Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1
Brizot Maria de Lourdes Conception and design of the research Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1
Francisco Rossana Pulcineli Vieira Conception and design of the research Acquisition of data Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1
Carvalho Werther Brunow de Acquisition of data 2
Ikari Nana Miura Acquisition of data 3
Peres Stella Verzinhasse Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1
Lopes Marco Antônio Borges Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 1
Lopes Lilian Maria Conception and design of the research Acquisition of data Analysis and interpretation of the data Statistical analysis Writing of the manuscript Critical revision of the manuscript for important intellectual content 4
1 São Paulo SP Brazil Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil
2 São Paulo SP Brazil Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP – Brazil
3 São Paulo SP Brazil Universidade de São Paulo – Faculdade de medicina, São Paulo, SP – Brazil
4 São Paulo SP Brazil ECOKID – Cardiologia e Ecocardiografia Fetal Pediátrica e Materna, São Paulo, SP – Brazil
Mailing Address: Fabricio Marcondes Camargo • Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – R. Dr. Ovídio Pires de Campos, 225. Postal Code 05403-010, Cerqueira César, São Paulo, SP – Brazil. E-mail: fabricio.camargo@hc.fm.usp.br
Abstract

Background:

This was a 30-year retrospective cohort study that approximates closely to the natural history of cardiac tumors diagnosed in the fetus, since there was no case of pregnancy interruption

Objective:

To assess morbidity and mortality in the perinatal period and at long term in fetuses diagnosed with cardiac tumor. Our secondary objective was to assess the evaluating factors of perinatal and postnatal results.

Methods:

This was a retrospective cohort study with 74 pregnant women with an echocardiographic diagnosis of fetal cardiac tumor at two referral centers between May 1991 and November 2021. A descriptive analysis was performed, and data were expressed as absolute (n) and relative (%) frequencies, median and interquartile range. Fisher's exact test was used to evaluate the association of echocardiographic characteristics and clinical manifestations with perinatal and postnatal results. Global survival was calculated using the Kaplan-Meier method and the curves were compared by the log-rank test. The time of follow-up, calculated in months, corresponded to the time elapsed from hospital discharge to current status (survived/ censoring or death). The level of significance was set at 5% (p<0.05).

Results:

Rhabdomyoma is the most common type of cardiac tumor (85%), with a high morbidity (79.3%) and overall mortality of 17.4%. The presence of fetal hydrops was a predictor of death.

Conclusion:

The presence of fetal hydrops had an impact on mortality, and hence is an important factor in counselling and determining the prognosis. Most deaths occurred before hospital discharge.

Keywords:

Heart Neoplasms
Echocardiography
Prenatal Diagnosis
Rhabdomyoma
Introduction

Primary cardiac tumors are rarely found in utero or in the postnatal period. The incidence of these tumors is 0.009% in low and high-risk ultrasound and increases to 0.2% in referral centers for pediatric cardiology.1

More than 90% of primary cardiac tumors are benign and originate in the pericardium or in the myocardium.2 Of the five histological types of congenital cardiac tumors, rhabdomyomas account for 60%-86% of tumors, followed by teratomas and fibromas, whereas hemangiomas and hamartomas are extremely rare.3

The presence of cardiac tumors in the fetus may cause important hemodynamic changes that affect both fetal and postnatal morbidity and mortality, including hydrops, arrythmia and ventricular inflow and outflow obstruction.4-7 Besides, the prevalence of tuberous sclerosis associated with fetal cardiac rhabdomyomas is high, estimated to be between 50 and 80%.4,8-13 Therefore, the detection of cardiac tumor is an important marker in the investigation of tuberous sclerosis, which is a genetic disease with neurological, renal, ophthalmological and dermatological manifestations in addition to cardiac ones.14,15 Significant morbidity, especially when associated with tuberous sclerosis, is related to changes in the central nervous system, including convulsions, developmental delay, and autism spectrum disorder.14

In the last decade, fetal diagnosis of primary cardiac tumors has tremendously increased. This is partially due to advances in imaging techniques that enable accurate diagnosis and histological classification of different tumors.10,13,15,16

Few studies have evaluated long-term and perinatal outcomes of fetuses with cardiac tumors.4,8-12 The present study aims to help to fill this gap, by presenting data of morbidity and mortality, and influencing factors of these outcomes. Besides, the major contribution of this series is to describe a scenario that approximates closely to the natural course of disease, since there was no case of pregnancy interruption.

Methods

This was a retrospective cohort study conducted between May 1991 and November 2021, involving fetuses with an echocardiographic diagnosis of cardiac tumors at two referral centers for fetal echocardiography (Division of Echocardiography and Fetal Cardiology of the Department of Obstetrics of the General Hospital of the University of Sao Paulo Medical School, HCFMUSP and the Ecokid education and research institute). This study was approved by the ethics committee of the hospital (CAAE: 93022218.9.0000.0068).

During the 30-year study period, 30,915 pregnant women were evaluated at the Division of Echocardiography of the HCFMUSP, and 46,671 at Ecokid, with 74 fetuses with cardiac tumors.

Inclusion criteria included fetuses with confirmed postnatal echocardiographic (in live births) or anatomopathological diagnosis (fetal deaths). At the two institutions, echocardiograms were performed by the same examiners who worked at both centers following the same follow-up protocol. All echocardiograms were performed and revised by two pediatric cardiologists, experienced in fetal echocardiography (F.M.C and L.M.L.).

Tumors were classified according to echocardiographic features in terms of echogenicity (homogenous or cystic), tumor borders (well-defined or irregular), number (solitary or multiple), location and size (larger or smaller than 20mm). Rhabdomyomas were defined as homogeneous masses of variable size, multiple (mostly) or solitary, with no flow within them. Fibroma was defined as hyperechogenic solitary masses, with calcification and cystic degeneration. Teratomas showed complex echogenicity with cystic and solid components associated with calcifications, and the only case of hemangioma showed, as described in the literature, to be vascularized and localized in the right atrium. Figure 1 shows examples of the types of fetal cardiac tumors diagnosed by fetal echocardiography.

Figure 1 Examples of the types of fetal cardiac tumors diagnosed by fetal echocardiography. RV: right ventricle; LV: left ventricle; RA: right atrium; LA: left atrium; AO: aorta.

In addition, hemodynamic repercussion of the tumor was assessed, particularly for the presence of hydrops, ventricular inflow and outflow obstruction, and arrythmia. Fetal hydrops was defined as the presence of abnormal fetal fluid collections in two or more cavities in the absence of alloimmunization.17 To quantify the progression of fetal heart failure, we used the score proposed by James Huhta,18 which included hydrops, cardiothoracic ratio, cardiac function and arterial and venous waveforms.

The ultrasound devices used in the study were Toshiba 270, HDI 3000 (Advanced Technology Laboratories, Bothell, WA, USA) and GE ultrasound systems (Voluson 730 Expert, GE Voluson E8, S6 expert and E10). Both sector and convex (5.0 and 3.5MHz) probes were used. The fetal heart was examined by two-dimensional, M-mode, (pulsed-wave) spectral Doppler, and Doppler color flow imaging. Cardiac rhythm was determined by analysis of mechanical systole of the atrial and ventricular walls by pulsed Doppler.

After the diagnosis of fetal tumor, pregnant women without hemodynamic compromise were followed-up monthly, and those who had hemodynamic compromise, such as hydrops and arrythmia, were followed-up weekly or fortnightly, according to case severity. They also received high-risk prenatal care. Delivery was planned to occur at 39 weeks’ gestation and the type of delivery depended on obstetric indication.

Diagnostic confirmation of the tumors was carried out in the neonatal period by echocardiography and magnetic resonance imaging, in addition to anatomopathological analysis of patients who underwent surgery or died. Tumors were classified following the 2015 WHO classification of tumors of the heart and pericardium.18,19

Patients with a confirmed diagnosis in the postnatal period received outpatient care with a pediatric cardiologist and patients who had a diagnosis of tuberous sclerosis were also followed by pediatric neurologists.

Morbidity was defined as need for intensive care unit (ICU) admission, postnatal treatment with antiarrhythmic drugs, anticonvulsants or mTOR inhibitors (everolimus and sirolimus), need for postnatal surgery, neurological impairment, and diagnosis of tuberous sclerosis. As neurological impairment, the presence of the following conditions was considered: tuberous sclerosis, convulsion, neurodevelopmental disorders. Data on the diagnosis of tuberous sclerosis was obtained patients’ medical records and the follow-up form used in the interview.

Statistical analysis

A descriptive analysis of the data was performed using absolute (n) and relative (%) frequencies. The denominator indicates the number of cases related to the variable of interest.

In the inferential analysis of data, only fetuses with rhabdomyoma were included. Distribution of quantitative variables was analyzed by the Komolgorov-Smirnov test for normality. As data did not show a normal distribution, data were described as median and interquartile range. The binomial test was used to identify differences in sex distribution. Independent variables related to death and tuberous sclerosis were compared using the Fisher's exact test. Global survival (GS) was calculated by the Kaplan Meier and the curves were compared using the log-rank test. The time of follow-up, calculated in months, corresponded to the time elapsed from hospital discharge to current status (survived/ censoring or death).

The significance level was set at 5% (p<0.05). Data were analyzed using the SPSS software for Windows, version 20.

Results

Indications for echocardiogram at the time fetal rhabdomyoma was diagnosed were suspicion of tumor (n=42, 68.8%), fetal arrhythmia (n=9, 14.7%), suspicion of congenial heart disease (n=7, 11.5%), routine examination (n=3, 5%).

Of the 74 cases described, 12 (16.2%) underwent biopsy, which confirmed the histological diagnosis, seven after death and two after surgery. However, the absence of a histological study does not invalidate the diagnosis, since studies have shown that diagnosis is mostly made by imaging, clinical and genetic tests.20 Besides, the use of an invasive diagnosis procedure is not risk-free.

Eleven cases of rare tumors were found: six (8.1%) fibromas, four (6.4%) teratomas and one (1.3%) hemangioma. Rhabdomyomas were the most common type, with a total of 63 fetuses (85.1%).

Fibroma

There were six confirmed cases of fibroma, two of them progressed to death. In both cases, the tumor was large and located on the posterior wall of the left ventricle. The first case died at the age of one year while waiting for a heart transplant, and the second died three days after birth (Figure 1a), before hospital discharge. The other four cases survived, did not undergo surgery and are still in clinical follow-up.

Teratoma

Of the four cases of teratoma, three died (two fetuses and one neonatal case). All cases showed important pericardial effusion and fetal hydrops; one underwent puncture that led to expansion of tumor mass and death two days following the procedure, at 25 weeks of gestation. One patient is alive and asymptomatic after tumor excision (Figure 1b).

Hemangioma

The only case of hemangioma, diagnosed at 24 weeks of gestation, was born at 38 weeks’ gestation in a referral hospital for pediatric cardiac surgery. It was a vascular tumor, located in the right atrium (Figure 1c), fed by a fistula in the right coronary artery (Figure 2). The patient is well, followed by a pediatric cardiologist, without medications.

Figure 2 Right atrial hemangioma fed by a fistula in the right coronary artery. RA: right atrium; LA: left atrium.

Rhabdomyoma

Rhabdomyomas were the most common type of tumor, diagnosed in 63 fetuses (85.1%). Median gestational age at the diagnosis of rhabdomyomas was 32 (13-39) weeks. Median mother age at the diagnosis was 29 (15-39) years. Family history of tuberous sclerosis was present in 18% (11/63) of patients diagnosed with rhabdomyoma.

Most tumors (92.3%) were located in the ventricles, most were multiple (77%) and approximately 45% had a diameter greater than 20mm (Figure 1.d). Fifty-eight were born alive, with a median gestational age of 38 (37-39) weeks, and the most common type of delivery was cesarean (81.8%; 45/55). The frequency of male and female newborns was not different, 52.5% (31/59) and 47.5% (28/59) respectively (p = 0.79). An Apgar score less than or equal to seven was observed in 7.7% (4/52) of live-born infants.

Fifty patients (83.3%) experienced some type of morbidity. Median hospital stay was 10 (5-19) days, and most patients were admitted to neonatal ICU. Of these patients (n=50), 16.1% required surgery and 88.7% were discharged.

Regarding the use of medications, 51.9% (27/52) required treatment after birth. Four needed antiarrhythmic drugs, 20 required drugs with an action on the central nervous system (e.g., anticonvulsants and antipsychotics) and three received mTOR inhibitors such as everolimus and sirolimus (Figure 3). Neurological impairment was recorded in the medical chart of 77.8% (35/45) of patients, as neurodevelopmental disorders and convulsions, often concomitant. Information regarding the follow-up period was obtained from 53 cases with a median follow-up time of 70 (12-174,3) months. Table 1 shows the distribution of clinical and ultrasonographic characteristics of patients with fetal echocardiographic diagnosis of rhabdomyoma.

Figure 3 Patient undergoing treatment with mTOR inhibitor before and after birth. RV: right ventricle; LV: left ventricle; RA: right atrium; LA: left atrium.

Table 1 Distribution of clinical and ultrasonographic characteristics of patients with fetal echocardiographic diagnosis of rhabdomyoma

Characteristics	N, %	
Sex	
	Female	28/59 (47.5)	
	Male	31/59 (52.5)	
Family history	11/63 (17.5)	
	Hydrops	9/63 (14.3)	
	Arrythmia	13/49 (26.5)	
Number of tumors	
	Solitary	14/61 (23.0)	
	Multiple	47/61 (77.0)	
Tuberous sclerosis	32/44 (72.7)	
Localization	
	Atrial	4/63 (6.3)	
	Ventricular	58/63 (92.1)	
	Atrial and ventricular	1/63 (1.6)	
Diameter > 20mm	24/54 (44.4)	
Outcome	
	Survived	52/63 (82.5)	
	Died*	11/63 (17.5)	
The denominator indicates the number of cases related to the variable of interest;

* fetal deaths, early neonatal deaths and late deaths.

Table 2 describes the progression of patients with rhabdomyoma who progressed to death. In two of the three cases of fetal death, an association of giant tumor, arrythmia and hydrops was observed. Of these fetuses that presented altered cardiac rhythm, one had supraventricular tachycardia and the other fetus, at 15 weeks of age, presented 2:1 atrioventricular block. Only one patient had giant tumor, with no arrythmia or hydrops.

Table 2 Description of the cases of rhabdomyoma that progressed to death

Cases	Gestational age at diagnosis	Tumor ≥ 20mm	Arrythmia	Hydrops	Type of death	
1	35	N	Y	N	END	
2	25	Y	Y	S	FD	
3	39	Y	N	N	END	
4	33	Y	Y	N	LD	
5	33	N	N	S	END	
6	32	Y	N	N	END	
7	13	N*	Y	S	FD	
8	34	N	N	N	OT	
9	28	Y	N	S	FD	
10	34	Y	N	S	LD	
11	36	N	N	S	END	
N: no; Y: yes; END: early neonatal death; FD: fetal death; LD: late death;

* giant tumor at early gestational age.

Two of the five early neonatal deaths underwent tumor excision and developed arrhythmia after surgery. The other three patients had sudden death before being discharged.

Three cases of late deaths were identified; one patient died at 13 days of age due to severe hemodynamic impairment and giant rhabdomyoma which made surgical excision difficult; the second patient died at six months of age due to sudden death, with diagnostic hypothesis of arrhythmia; the third patient died at the age of 16 years due to severe debilitating consequences of tuberous sclerosis, recurrent hospitalizations and development of sepsis.

Figure 4 (Central Illustration) presents Kaplan Meier curves of accumulated global survival (GS) probability of patients with echocardiographic diagnosis of rhabdomyoma grouped into three decades. There was an improvement in survival from 1990 to decades of 2000. In the first period (1991-2000), GS rate was 54.5%, in the second period 91.7%, and in the third period 100% (p=0.002).

Association of clinical and echocardiographic characteristics of the fetuses with the outcomes is described in Table 3. Hydrops was present in 14.3% of the cases and associated with death (p=0.001).

Table 3 Association of clinical and echocardiographic characteristics of the fetuses diagnosed with rhabdomyomas and outcomes

	Outcome	p	
Survival	Death	
Family history		1.00	
	No	43 (82.7)	9 (81.8)	
	Yes	9 (17.3)	2 (18.2)	
Hydrops		<0.001	
	No	49 (94.2)	5 (45.5)	
	Yes	3 (5.8)	6 (54.5)	
Arrhythmia		0.36	
	No	34 (79.1)	2 (33.3)	
	Yes	9 (20.9)	4 (66.7)	
Number of tumors		0.67	
	Solitary	13 (25.0)	1 (11.1)	
	Multiple	39 (75.0)	8 (88.9)	
Tumor size		0.51	
	< 20mm	25 (58.1)	5 (45.5)	
	> 20mm	18 (41.9)	6 (54.5)	
Tuberous sclerosis		1.00	
	No	12 (27.9)	0	
	Yes	31 (72.1)	1 (100)	
* Fisher's exact test.

Discussion

Fetal echocardiogram with diagnosis of fetal heart tumor was performed after initial screening and clinical suspicion of tumor. The incidence of fetal heart tumors is 0.009% in low- and high-risk ultrasound screenings and increases to 0.2% in pediatric cardiology reference centers.1 In our study, 8 out of every 10,000 pregnant women evaluated had a fetal diagnosis of rhabdomyoma.

Although cardiac tumors are rare, the number of diagnosed cases has significantly increased over the last decades, not only due to improvements in the performance of ultrasound screening, but also to technical advances in imaging devices.10,13,15,16

The main findings of the present study, involving cases of fetal cardiac rhabdomyomas were: rhabdomyoma is the most common (85%) type of cardiac tumor, with a high morbidity (79.3%) and relevant overall mortality (17.4%), with the presence of fetal hydrops as a predictor of death.

Although rhabdomyomas are histologically benign, their morbidity is due to the association with tuberous sclerosis, a severely debilitating condition, responsible for causing convulsion in 80% of patients (including autism spectrum disorder) in more than 60% of cases.14 Although we found an association between cardiac rhabdomyoma and tuberous sclerosis of 72.7% in our series, which is similar to previously reported results,8-14 we understand that this number could be higher, if we could have performed DNA analysis for the TSC1 and TSC2 genes in the diagnosis.21-24 Due to technical and economical limitations, only four cases in our series were genetically confirmed.

The use of mTOR inhibitors in rhabdomyoma with hemodynamic compromise is already a reality,25-34 with excellent results not only in reducing tumor size, but also in the control of debilitating neurological symptoms of tuberous sclerosis. In 2006, the first report of the use of mTOR inhibitors in patients with tuberous sclerosis appeared.31 In our studied population, mTOR inhibitors were used in only three cases, with significant regression of the lesions after two weeks of therapy.

The overall mortality rate was 17.4%. The presence of hydrops fetalis was the only variable predictive of death. Interestingly, postnatal survival rates have increased in the last decades, from 64.3% between 1991 and 2000 to 91.7% between 2001 and 2010, and to 87.5% between 2011 and 2021. Part of such increase may be attributed to advances in the management and treatment of cardiac tumors in the perinatal period and in long term.

Although some studies have correlated arrhythmia and the size of tumor masses with poor prognosis,4,8 we found that these factors alone did not contribute to a worse prognosis, but rather, it happened when they progressed to severe fetal heart failure, mostly manifested by fetal hydrops.

In one of the cases of death, the diagnosis of rhabdomyoma was made at 13 weeks of gestation. This fetus had 2:1 atrioventricular block and a family history of a first-degree relative with oligosymptomatic tuberous sclerosis (sister). This confirmed the presence of a severe familial genetic disease, which despite variable expressivity, has a high level of penetrance, affecting the planning of pregnancy.

Limitations of our study include the relatively small number of cases that limited the possibility of some more detailed analyses, such as the association of echocardiographic characteristics of the tumor with the results, and a survival analysis. Besides, genetic tests in patients with tuberous sclerosis and anatomopathological confirmation of the tumors were carried out in a small number of patients; however, these factors did not affect our conclusions.

Conclusion

The presence of fetal hydrops had an impact on mortality, and hence is an important factor in counselling and determining the prognosis. With the relevant number of patients in long-term follow-up and the lack of interruption of the series as compared with most of publications with this bias, the present study approximates closely to the natural history of the disease, which had not been previously described in the medical literature.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de mestrado de Fabricio Marcondes Camargo pela Universidade de São Paulo.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Editor responsável pela revisão: Vitor Guerra

Potential conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of funding

There were no external funding sources for this study.

Study association

This article is part of the thesis of master submitted by Fabricio Marcondes Camargo, from Universidade de São Paulo.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

Editor responsible for the review: Vitor Guerra
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